L'évolution naturelle de la maladie de Crohn (MC) est faite de poussées entrecoupées de rémissions. Cependant, son évolution imprévisible avec des intervalles libres entre deux poussées de longueur très variable fait se poser la question de l'intérêt d'un traitement de prévention des rechutes appelé traitement d'entretien chez tous les malades. Avant de choisir un traitement d'entretien de la maladie, il faut en évaluer le bénéfice escompté et les effets secondaires potentiels. 

Evaluer le risque de rechute

Dans l'ensemble des études du Groupe d'étude thérapeutique des affections inflammatoires digestives (GETAID), sur la prévention des rechutes de la maladie de Crohn avec un suivi moyen de vingt-trois mois, la probabilité de maintien spontané en rémission est de 60% à douze mois et de 53% à dix-huit mois ; le délai médian de rechute étant de vingt et un mois.¹ Ultérieurement, le pourcentage global de malades sans poussée évolutive continue à diminuer avec le temps puisqu'il est de 22% à cinq ans et de 12% à dix ans. Une étude récente menée sur des patients ayant une maladie de Crohn depuis plus de vingt ans suggère que l'évolutivité de la maladie ne s'éteint pas avec le temps. Sur cent quarante et un malades suivis plus de vingt ans, sur les douze derniers mois de suivi, 50% étaient en rémission depuis plus d'un an sous traitement médical, 25% étaient en rémission depuis plus d'un an sans traitement et 25% avaient eu une poussée dans les douze mois.² Cette proportion de malades déplorant une poussée dans l'année semble stable à long terme dans la plupart des cohortes de malades étudiés.^2-4Cependant, l'extrapolation de ces données au plan individuel est délicate.

L'histoire de la maladie permet de dégager un profil évolutif

Définir un profil évolutif comme mettre en évidence des facteurs prédictifs de récidive à court ou moyen terme est un enjeu majeur pour la prise en charge des malades atteints de MC en rémission. Cela pourrait en effet conduire à proposer aux malades à risque élevé une surveillance plus étroite et un traitement préventif plus agressif. Inversement, les malades ayant un profil pronostique favorable ne justifieraient d'aucun traitement d'entretien.⁵ Malgré de nombreux travaux, aucun facteur prédictif d'évolution n'a pu être nettement dégagé. Cependant, le risque de rechute semble plus important chez les sujets jeunes et en cas de début des symptômes ou de diagnostic à un âge plus jeune mais également en cas d'atteinte colique ou de poussée récente.^1,6 Certains malades ont également des formes plus agressives de la maladie, avec des rechutes précoces et sévères ; le profil évolutif des trois premières années pourrait permettre de prédire l'évolution ultérieure.³

Par contre, il est actuellement bien établi que le tabac a un rôle délétère sur l'évolution de la maladie

Le tabagisme actif augmente non seulement le risque de recours à la chirurgie,⁷ mais aussi le risque postopératoire notamment chez la femme.⁸ A l'arrêt du tabac, les malades anciens fumeurs retrouvent des risques de récidive médicale et chirurgicale équivalents à ceux des non-fumeurs.⁹

Bien que le mécanisme d'action du tabac ne soit pas connu, les données sont suffisantes pour recommander son arrêt chez les patients atteints de maladie de Crohn.

La récidive après exérèse chirurgicale de toutes les lésions est un cas particulier

Les critères de définition de la récidive postopératoire sont variables ; la récidive chirurgicale est définie par la nécessité d'une réintervention chirurgicale, la récidive clinique est définie par la réapparition des symptômes et la récidive anatomique par la récidive des lésions endoscopiques. Une récidive postopératoire endoscopique survient dans 70 à 90% des cas à un an.¹⁰ Une récidive postopératoire symptomatique survient dans 30 à 40% à cinq ans et dans 50 à 75% des cas à dix ans.¹¹ La récidive postopératoire chirurgicale est moins fréquente, environ 30% des cas à cinq ans, 40% à dix ans et 50% après vingt ans.¹¹ 

Résultats des principales études thérapeutiques dans la maladie de Crohn en traitement d'entretien 

Les dérivés du 5-ASA

Une méta-analyse récente portant sur quinze essais contrôlés randomisés, regroupant 2097 malades a montré que le traitement par mésalazine était associé à une diminution significative du taux de rechute symptomatique (diminution du risque de ­ 6,3% avec un intervalle de confiance à 95% de ­ 10, 4 % à ­ 2,5 %).¹² En analyse multivariée, la probabilité de rechute symptomatique sous dérivés salicylés était significativement diminuée en cas d'atteinte iléale, d'évolution prolongée de la maladie et de rémission induite chirurgicalement. Il faut cependant signaler que dans les essais retenus pour l'analyse, les doses (1 à 4 g par jour) et les durées (quatre à quarante-huit mois) de mésalazine étaient très variables. Il est apparu que le risque de récidive de la maladie n'était significativement diminué sous mésalazine par rapport au placebo qu'après rémission induite chirurgicalement (diminution globale du risque de ­ 13,1% avec un intervalle de confiance à 95% de ­ 21,8 à ­ 4,5%), mais non après rémission induite médicalement (diminution globale du risque de ­ 4,7% avec un intervalle de confiance à 95% de ­ 9,6 à ­ 2,8%, p = 0,065).¹²
Dans une récente étude européenne versus placebo, la prise quotidienne de 4 g de mésalazine pendant dix-huit mois après la résection des segments atteints ne diminuait pas le risque de récidive postopératoire (24,5% vs 31,4%, p = 0,10). L'analyse en sous-groupe ne montrait un bénéfice qu'en cas d'atteinte limitée au grêle (21,8% vs 39,7%, p = 0,02).¹³

Les dérivés salicylés sont généralement bien tolérés. Il faut cependant noter des cas de pancréatite, de péricardite, de myocardite ou de néphropathie (glomérulonéphrite et syndrome néphrotique). Les atteintes rénales secondaires au 5-ASA pourraient être irréversibles, surtout lors de prise prolongée. Il semble donc raisonnable de doser initialement et de surveiller la créatininémie et de rechercher une protéinurie tous les six mois chez les malades recevant la mésalazine au long cours.

Compte tenu de leurs nombreux effets secondaires au long cours, les corticoïdes ne représentent généralement pas un traitement d'entretien de la maladie de Crohn

Pour la plupart des malades, la poursuite d'une faible dose de corticoïdes (5 mg/j) au long court après mise en rémission par un traitement d'attaque (1 mg/kg/j) suivi d'une phase de décroissance progressive ne prévient pas la rechute. Cependant, certains malades sont corticodépendants et rechutent régulièrement au-dessous d'une certaine dose de corticoïdes. La corticodépendance est une indication privilégiée des immuno-dépresseurs (ID) et une corticothérapie au long cours ne peut être envisagée qu'en cas de dose faible de corticodépendance (¾ 10 mg/j) et/ou d'intolérance aux ID.

Des corticoïdes de synthèse exerçant une action topique intestinale et ayant une forte ex-traction hépatique limitant ainsi les effets systémiques secondaires des corticoïdes ont été développés. Le budésonide (Entocort^®) est libéré dans l'iléon et le côlon droit. Sa biodisponibilité systémique est de l'ordre de 10%. Un tel produit ne devrait donc être efficace que sur les atteintes intestinales iléo-coliques et non pas sur les manifestations extra-digestives de la maladie. Plusieurs essais thérapeutiques dans la prévention de la récidive ont montré que le budésonide (Entocort^®) retardait le délai de survenue de la récidive à la dose de 6 mg par jour mais ne modifiait pas le taux de rechute à un an. Une récente méta-analyse¹⁴ne montrait pas d'efficacité du budésonide en traitement d'entretien à la dose de 6 mg/jour.

L'azathioprine (AZA) et son métabolite actif, la 6-mercaptopurine (6-MP) constituent le médicament de référence dans le traitement d'entretien de la maladie de Crohn

L'effet de l'AZA dans le maintien en rémission de la MC quiescente a été évalué dans une méta-analyse.¹⁵ Six essais contrôlés randomisés analysés donnaient des résultats positifs avec un odd ratio global estimé à 2,3. La posologie efficace est de 2 à 2,5 mg/kg/jour pour l'AZA et de 1,5 mg/kg/jour pour la 6-MP. L'effet bénéfique n'apparaît généralement qu'après trois à six mois de traitement. L'inefficacité ne peut être affirmée qu'après neuf, voire douze mois de traitement à dose adéquate. La durée optimale de traitement n'est pas encore définie, mais l'intérêt de prolonger un traitement efficace au-delà de quatre ans n'est pas démontré.¹⁶ Dix à 15% des malades développent des effets secondaires sous traitement. Les effets secondaires sont surtout de type immuno-allergique (pancréatite, hépatite, fièvre, éruption, douleurs abdominales, diarrhée parfois profuse) dans le premier mois de traitement et contraignent généralement à l'arrêt définitif. Les pancytopénies précoces et sévères surviennent généralement en cas de déficit constitutionnel en TPMT (Thiopurine Methyl Transferase) qui métabolise la 6-MP en métabolites méthylés inactifs. A n'importe quel moment peuvent survenir des leucopénies et/ou des thrombopénies dans 5 à 10% des cas contraignant à réduire la posologie, voire à interrompre le traitement. Des hépatopathies à type d'hépatite ou de péliose sont rares et tardives. Ces effets secondaires imposent une surveillance régulière de l'hémogramme et des enzymes hépatiques pendant toute la durée du traitement. L'innocuité à long terme est en règle très bonne. Cependant des infections, en particulier virales ont été notées. D'exceptionnels cas de lymphomes ont été rapportés. Le risque relatif de cancer colique n'est pas accru par rapport à celui des maladies inflammatoires chroniques intestinales en général. Le problème de la conception et de la grossesse sous traitement est traité dans un autre chapitre de la revue.

L'azathioprine, ou la 6-mercaptopurine sont de loin le meilleur traitement d'entretien à ce jour de la MC mais ils ne doivent être prescrits que dans des indications précises. 

Le méthotrexate a également été proposé dans le traitement d'entretien de la maladie de Crohn

Un récent essai thérapeutique¹⁷ a montré l'efficacité du méthotrexate sur la prévention des récidives à la dose de 15 mg par semaine chez les patients entrés en rémission sous méthotrexate. A quarante semaines, 65% des patients étaient en rémission dans le groupe méthotrexate vs 39% dans le groupe placebo (p = 0,04).

Le traitement par méthotrexate impose cependant une surveillance régulière toutes les six à huit semaines de la numération et du bilan hépatique. La toxicité hépatique pour des doses cumulées supérieures à 2,5 g semble bien moindre que celle présumée antérieurement.

Cependant, la prise de méthotrexate impose une contraception rigoureuse en raison des dangers de malformation fœtale, le médicament devant être interrompu au minimum trois mois avant la conception, aussi bien chez l'homme que chez la femme.

Autres traitements

I Les anticorps anti-TNFa (Infliximab^®) permettent d'obtenir la rémission chez environ 60% des sujets ayant une MC chronique active. Une seule étude a montré leur efficacité en traitement d'entretien pour la prévention de la rechute ; le coût d'un tel traitement et les incertitudes quant à son efficacité et son innocuité à long terme ne permettent pas encore de le recommander si ce n'est dans des formes particulièrement sévères.

I Les acides gras insaturés de type Omega N3 contenus dans l'huile de poisson exercent un effet anti-inflammatoire et leurs résultats tout à fait intéressants mériteraient confirmation.

I Des antibiotiques ou des probiotiques ont été testés dans le traitement de la MC, généralement dans des études pilotes. Une méta-analyse récente des traitements anti-mycobactéries suggérait leur efficacité dans le maintien en rémission¹⁸ mais elle n'incluait qu'un tout petit nombre d'essais.

I Le Métronidazole^® actif sur les bactéries anaérobies a permis de diminuer le taux de récidive endoscopique sus-anastomotique à trois mois quand il était administré immédiatement après une résection intestinale.¹⁹ Cependant, sa toxicité neurologique rend dangereuse son administration prolongée qui n'a pas réduit, par rapport au placebo, le taux de récidive clinique à un an, deux ans et trois ans. Il est surtout utilisé dans le traitement des formes ano-périnéales de la maladie.¹⁹

L'intérêt de certains traitements symptomatiques ou adjuvants ne doit pas être négligé

Il faut connaître l'efficacité de la colestyramine (Questran^® 1 à 3 sachets par jour) sur la diarrhée en cas de résection iléale et la nécessité, dans ce cas, d'une supplémentation parentérale indéfinie en vitamine B12.

En cas de dénutrition, les suppléments nutritionnels oraux peuvent s'avérer efficaces.

Il est par ailleurs raisonnable d'éviter le recours aux anti-inflammatoires non stéroïdiens qui pourraient augmenter le risque de poussée de la maladie.²⁰ 

Indications thérapeutiques

Le choix des modalités d'un traitement d'entretien de la maladie de Crohn résulte généralement d'un compromis entre efficacité et tolérance des agents disponibles.

La décision du recours à un traitement d'entretien et le choix de ce traitement doivent prendre en compte :

I la sévérité évolutive de la maladie ; sa localisation et son étendue qui détermineraient, si un recours chirurgical s'avérait nécessaire, le type de résection à effectuer et les éventuelles conséquences fonctionnelles de cette résection ;

I les antécédents de résection chirurgicale ;

I l'efficacité et la toxicité potentielle des médicaments à disposition.

Les cas de figure à considérer sont donc assez nombreux et doivent être schématisés.

I Les formes chroniques actives ou corticodépendantes sont une indication indiscutable aux immuno-dépresseurs. L'azathioprine doit être utilisé en premier à la dose de 2 mg/kg/j. La survenue d'un effet indésirable de type immuno-allergique doit faire essayer, sauf en cas de pancréatite, son remplacement par la 6-MP à la dose de 1,5 mg/kg/j. L'intérêt d'une dose de charge n'a pas été montré. En cas d'échec de l'AZA, le méthotrexate à la dose hebdomadaire de 25 mg par voie i.m. doit être tenté. En cas de succès, la dose est classiquement abaissée à 15 mg par semaine par voie i.m.

La corticothérapie en traitement d'entretien n'est licite que dans le cas de corticodépendance à un seuil inférieur ou égal à 10 mg/j équivalent de prednisone. Même à ces doses, il importe de prévenir, dépister et traiter l'ostéopénie qui est fréquente.

I Chez les patients non opérés ayant une MC de sévérité évolutive modeste, l'abstention thérapeutique est licite compte tenu de l'absence probable de bénéfice des dérivés salicylés, seuls médicaments envisageables dans ce cas, ou d'un bénéfice très faible pour une contrainte et un coût non négligeables.

I Malades ayant subi une résection chirurgicale

­ Les patients ayant eu une résection iléale, iléocæcale/colique droite avec «blanchissement» chirurgical peuvent bénéficier d'un traitement d'entretien par mesalazine (3-4 g/j) introduit dans les dix jours postopératoires.

­ Chez les patients ayant eu plusieurs résections iléales, surtout si elles ont été rapprochées, ou une résection iléale d'emblée étendue, le traitement par Imurel,^® au mieux introduit deux à trois mois avant la chirurgie semblerait préférable bien que des essais contrôlés randomisés versus mésalazine soient nécessaires pour pouvoir l'affirmer.

­ L'AZA serait également indiqué après résection colique dans les formes coliques pures d'évolution généralement plus sévère que celle des autres formes anatomiques de la maladie, surtout si des lésions rectales et/ou ano-périnéales existent ou ont existé avant l'intervention. En effet, la rechute clinique et la récidive des lésions rectales ± ano-périnéales sévères comporterait à terme un risque de coloprotectomie totale avec iléostomie définitive.

Il faut souligner que le traitement chirurgical fait partie intégrante des possibilités thérapeutiques dans la prise en charge au long cours de la MC. La résection de tous les segments lésés peut entraîner une rémission clinique prolongée. Il ne faut donc pas s'acharner à poursuivre un traitement médical d'entretien (en particulier s'il comporte par nécessité des corticoïdes dont la dose cumulée est importante) peu ou non efficace ou aux effets secondaires marqués, surtout si le sacrifice intestinal à consentir n'est pas majeur.

L'échec des traitements médicaux d'entretien nécessitant en particulier, pour maintenir la rémission, une dose inacceptable de prednisone orale conduit à une indication chirurgicale.

En conclusion, bien que la MC ait une évolution chronique qui ne semble pas s'éteindre avec le temps, tous les malades ne nécessitent pas un traitement préventif des rechutes. Le nombre et la sévérité évolutive de la maladie, sa localisation, la ou les résection(s) chirurgicale(s) et leur étendue sont les facteurs qui permettent de sélectionner les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement d'entretien, et de choisir le type de traitement à administrer. Chez ces patients jeunes, souvent en âge de procréer, le désir de concevoir un enfant dans un court ou moyen terme doit être pris en compte avant l'introduction d'un traitement par immunosuppresseurs. Dans tous les cas, l'arrêt du tabac doit être impératif car il diminue le risque de récidive et le risque de recours à la chirurgie.