Introduction

Peu de substances pharmacologiques ont fait l'objet pendant les quarante dernières années d'autant de publications prestigieuses, aussi bien en sciences fondamentales qu'en recherche clinique. Les évidences de l'efficacité, en terme de diminution de la morbidité et de la mortalité, de cette classe de médicaments dans des indications aussi courantes que l'hypertension artérielle, la prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde et, plus récemment, l'insuffisance cardiaque, se sont largement accumulées. Les nouvelles techniques de l'analyse coût-efficacité ont par ailleurs révélé que pour ces trois indications les bêta-bloqueurs possédaient un rapport-coût efficacité très favorable par comparaison à d'autres pratiques médicales généralement admises. Malgré tout cela, les bêta-bloqueurs restent les «mal aimés» de la prescription médicale, en grande partie en raison d'une mauvaise réputation issue de préjugés, ou d'hypothèses physiopathologiques qui, bien qu'elles se soient révélées non fondées, perdurent. Regardons les faits d'un peu plus près.

Les bêta-bloqueurs en prévention secondaire de l'infarctus aigu du myocarde

Les premières études montrant l'impact des bêta-bloqueurs sur la mortalité postinfarctus aigu du myocarde datent des années 1960. Les preuves évidentes de leur efficacité en terme de diminution de la morbidité et de la mortalité dans cette situation et d'une importante concordance des nombreuses études cliniques leur étant consacrées dans cette indication, furent établies par une méta-analyse parue en 1985 :¹ l'utilisation des bêta-bloqueurs en postinfarctus diminue la mortalité totale de 25%, les risques de mort subite de 30% et les récidives d'infarctus de 25% pendant l'année qui suit un infarctus du myocarde. Les études parues depuis ont montré que le traitement pouvait débuter pendant la phase aiguë et qu'il devait être poursuivi pendant une année au moins. La poursuite du traitement pour tous les patients au-delà d'une année est sujette à controverse ; elle paraît cependant particulièrement avantageuse, notamment d'un point de vue médico-économique, pour les patients à risque moyen ou élevé.²

Les nouvelles stratégies de revascularisation ont-elles modifié ces données ? Chez les patients ayant bénéficié d'une thrombolyse intraveineuse, la prescription au long terme de bêta-bloqueurs diminue significativement leur mortalité ultérieure, indépendamment du traitement de reperfusion initial.³ En outre, une étude récente vient de montrer que ce bénéfice existait également chez les patients revascularisés, par angioplastie ou pontage aorto-coronarien, lors de leur hospitalisation initiale pour infarctus aigu du myocarde.⁴

Parmi les préjugés négatifs concernant les bêta-bloqueurs figurent celui du danger qu'ils représentent chez les diabétiques insulino-dépendants, dont ils masqueraient les symptômes d'hypoglycémies, celui du risque de décompensation respiratoire chez les patients souffrant d'une maladie pulmonaire obstructive chronique, ou encore celui d'entraîner une décompensation cardiaque chez les insuffisants cardiaques. Par ailleurs, leur utilisation chez les patients âgés serait également dangereuse du fait de risques de bradycardie, d'hypotension et de chute.

Le peu d'évidences sur lesquelles ces craintes reposent est clairement apparu, en premier, dans l'indication concernant la prévention secondaire postinfarctus du myocarde. Les investigateurs du Co-operative Cardiovascular Project⁵ ont analysé, chez plus de 200 000 patients admis aux Etats-Unis en 1994-1995 pour infarctus aigu du myocarde, l'impact de la prescription de bêta-bloqueurs pendant deux ans. Première information intéressante : seuls 34% des patients reçurent des bêta-bloqueurs, pourcentage encore plus bas chez les patients âgés, les patients avec fraction d'éjection basse, les patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique, insuffisance rénale ou diabète de type I. Les préjugés se sont donc vérifiés ! A deux ans, une diminution de 40% de la mortalité fut observée chez les patients recevant des bêta-bloqueurs ; une réduction de la même amplitude fut observée chez les patients souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique, alors que les patients âgés de 80 ans ou plus bénéficièrent d'une réduction de la mortalité de 32%, les diabétiques de type I de 36% et les patients avec insuffisance ventriculaire gauche et fraction l'éjection inférieure à 20% de 32% également. A noter, de plus, que ce sont précisément les patients pour lesquels les réticences de prescrire des bêta-bloqueurs sont les plus élevées qui en bénéficièrent le plus en terme de nombre absolu de morts évitées, du fait de leur mortalité élevée en postinfarctus.

La prescription de bêta-bloqueurs en post-infarctus reste nettement insuffisante. On estime, globalement, qu'un tiers à un demi des patients avec infarctus du myocarde sont traités sur le long terme avec des bêta-bloqueurs ;⁶ à Genève, ce chiffre était de 33% en 1995.⁷ Sont particulièrement à risque d'une prescription insuffisante : les femmes⁸ et les patients âgés.⁹ Chez 5332 patients âgés du New Jersey affiliés à Medicare de 1987 à 1992, la non-utilisation de bêta-bloqueurs après infarctus du myocarde s'est révélée être un facteur prédicteur d'une mortalité augmentée de 40% et de réhospitalisations accrues de 22%, quels que soient les groupes d'âge observés (65 à 74, 75 à 84 et même au-delà de 85 ans).¹⁰ Cette prescription insuffisante de bêta-bloqueurs après infarctus du myocarde ne s'observe pas uniquement chez les internistes ou les généralistes,¹¹ mais également chez les cardiologues.¹²

Le diabète insulino-dépendant, les maladies pulmonaires obstructives chroniques, l'insuffisance cardiaque et l'âge avancé ne doivent plus constituer des contre-ndiications à l'utilisation des bêta-bloqueurs, mais des contextes cliniques lors desquels ils doivent être introduits progressivement et avec prudence. Cet obstacle levé, que reste-t-il ? Les bêta-bloqueurs ont la réputation de créer des dysfonctions sexuelles chez l'homme et d'altérer la qualité de la vie. Les données à ce sujet concernant les premiers bêta-bloqueurs (tels que le propranolol) sont contradictoires. En effet, alors que des études anciennes montraient une augmentation notable du nombre d'impuissance chez les hommes traités par propranolol, une étude récente et méthodologiquement robuste, utilisant des instruments précis de mesure de la qualité de vie, n'a pas montré, globalement ou concernant plus particulièrement la vie sexuelle, une diminution de la qualité de vie sous bêta-bloqueurs par rapport à d'autres médicaments tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes du calcium.^13,14 Les données récentes concernant les nouvelles molécules semblent rassurantes sur ce point.¹⁵

Les préjugés concernant les bêta-bloqueurs dans le postinfarctus du myocarde ne semblent pas insurmontables. En effet, leur prescription peut être doublée grâce à une stratégie d'éducation et de diffusion de guidelines durant la phase hospitalière.¹⁶Le devenir à long terme de ces stratégies hospitalières n'a pas encore été étudié. 

Les bêta-bloqueurs dans l'insuffisance cardiaque

Un article récent dans Médecine et Hygiène¹⁷ vient de faire le point sur les bénéfices des bêta-bloqueurs dans cette indication. Rappelons brièvement, après vingt ans de postulats physiopathologiques à contre-courant des modèles conventionnels et de nombreuses études cliniques de taille réduite, que trois études récentes^15,18,19 ont définitivement montré un bénéfice certain des bêta-bloqueurs, en terme de diminution de la mortalité et de la morbidité, chez les insuffisants cardiaques en classe de la New York Heart Association II, III, voire IV. Deux de ces études, portant sur le bisoprolol¹⁵ et le métroprolol¹⁹ sont particulièrement convaincantes et montrent une diminution de 34% de la mortalité totale, de 38% de la mortalité cardiovasculaire et de 49% du risque de détérioration de l'insuffisance cardiaque conduisant à une hospitalisation. Les résultats préliminaires de l'étude multicentrique COPERNICUS (Packer M. Special communication. ESC Congress Amsterdam NL, August 29, 2000) sont concordants avec les deux études ci-dessus et montrent une diminution de 35% de la mortalité chez les insuffisants cardiaques traités par le carvedilol. Une étude récente vient, par ailleurs, de suggérer que des doses modérées de bêta-bloqueurs apporteraient un bénéfice similaire en terme de survie que les doses maximales préconisées dans deux des études susmentionnées,^15,19 avec une réduction encore plus importante du risque de réadmission pour décompensation cardiaque.²⁰

L'évidence clinique des bénéfices des bêta-bloqueurs chez les patients avec insuffisance cardiaque est donc éclatante et est physiopathologiquement vérifiée : les effets positifs liés à la réduction à long terme de l'état hyperadrénergique lié à l'insuffisance cardiaque, toxique pour le myocarde, prévaut sur l'effet inotrope négatif des bêta-bloqueurs.²¹ Pourtant, moins de 30% de patients éligibles pour ce traitement le reçoivent actuellement.^{22, 23} Il est vraisemblable que, là également, les préjugés négatifs par rapport aux bêta-bloqueurs mentionnés dans le paragraphe précédent, couplés à la difficulté à comprendre des mécanismes physiopathologiques contraires à l'intuition, se sont conjugués pour produire ces résultats peu reluisants. Il est néanmoins temps de surpasser ces barrières et de débuter un traitement de bêta-bloqueurs chez le nombre important de patients avec insuffisance cardiaque qui ont grand besoin de cette thérapie, afin d'augmenter non seulement leur espérance mais aussi leur qualité de vie, par diminution de leurs symptômes et du nombre de leurs hospitalisations. De fait, des recommandations de pratique clinique simples peuvent être faites : chez tous les patients avec une fraction d'éjection du ventricule gauche de moins de 40%, l'introduction progressive de bêta-bloqueurs doit être tentée. 

Les bêta-bloqueurs dans l'hypertension artérielle

Rappelons brièvement que les bêta-bloqueurs figurent, avec les diurétiques, parmi les premiers médicaments (et les seuls jusqu'à récemment) qui ont montré un impact sur la mortalité et la morbidité liées à l'hypertension artérielle. De plus, le rapport coût/bénéfice des bêta-bloqueurs dans cette indication est particulièrement attractif.²⁴ C'est la raison pour laquelle les recommandations internationales portant sur le traitement de l'hypertension artérielle continuent à proposer les diurétiques et les bêta-bloqueurs comme traitement de première ligne chez les patients ne présentant pas l'indication formelle à d'autres thérapies (telles que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion chez les diabétiques).²⁵ De fait, les bêta-bloqueurs sont de moins en moins prescrits comme traitement de départ dans cette indication, ce qui augmente considérablement le coût global du traitement de l'hypertension artérielle.²⁶La mauvaise réputation des bêta-bloqueurs concernant l'impuissance sexuelle joue probablement un rôle ici également. Ce point précis a été développé plus haut. Rappelons que l'impuissance sexuelle s'est révélée plus fréquente (24,6%, p < 0,001) chez les hypertendus traités, quel que soit le médicament utilisé, que chez les non traités (17,1%), ce qui accroît considérablement les difficultés d'observance thérapeutique.¹³ Mentionnons également l'attrait de nouvelles substances dont les bénéfices en termes cliniques n'ont pourtant, souvent, pas été établis d'une manière aussi certaine. 

Conclusion

Pour les raisons multiples détaillées dans cet article, les bêta-bloqueurs restent les «mal aimés» de la prescription médicale. Cette mauvaise réputation repose en grande partie sur des préjugés non fondés, ou sur des visions physiopathologiques révolues. On ne peut plus à l'heure actuelle accepter l'excuse que cette «sous-utilisation» des bêta-bloqueurs se justifie par une insuffisance de preuves. De même, il n'est plus acceptable que des patients fassent les frais de pratiques médicales inadéquates fondées sur des préjugés erronés. Malheureusement, ce qui se passe avec les bêta-bloqueurs n'est pas véritablement une surprise : il existe un large fossé entre les connaissances issues des publications et les modifications de la pratique clinique. Toutefois, vu le nombre impressionnant de patients requis pour effectuer des essais cliniques à la méthodologie rigoureuse et les coûts de plus en plus énormes de ces essais, n'est-il pas temps de nous poser de très sérieuses questions par rapport à la lenteur avec laquelle nous acceptons les évidences nouvelles. En effet, les patients méritent mieux que le délai actuel de cinq ans séparant la publication des résultats des études cliniques et l'adoption de ces stratégies dans la pratique médicale quotidienne.