Pendant des années les sulfamides hypoglycémiants et les biguanides ont été les seuls antidiabétiques oraux. Depuis trois ans, les choses bougent avec l'introduction d'abord des potentialisateurs de l'action de l'insuline que sont les glitazones : troglitazone (Rezuline®), rosiglitazone (Avandia®), pioglitazone (Actos®) et plus récemment des stimulateurs de la production d'insuline les glinides : natéglinide (Starlix®), répaglinide (Novonorm®). Ces substances sont nouvelles, originales et efficaces, mais l'efficacité métabolique n'est pas forcément synonyme d'efficacité «curative». Aucune étude nous prouve qu'elles vont prévenir ou retarder les complications du diabète à long terme. En l'absence de cet élément crucial comment le médecin pourra-t-il décider d'utiliser ces nouvelles molécules ? Cet article apporte des informations importantes pour nous guider dans ce choix difficile.Dans le domaine de l'insuline, la famille des analogues s'agrandit avec l'arrivée d'un frère jumeau pour la lispro (Humalog®) à savoir l'aspart (Novorapid®) et surtout avec l'annonce de la mise sur le marché du premier analogue à longue durée d'action, la glargine (Lantus®).
Pendant des années les sulfamides hypoglycémiants et les biguanides ont été les seuls antidiabétiques oraux à disposition. Il y a dix ans les inhibiteurs de l'alpha glycosidase sont venus s'ajouter à la liste. Depuis trois ans, avec l'introduction des glitazones d'abord et plus récemment des glinides, les choses semblent bouger. L'industrie pharmaceutique met à notre disposition des substances nouvelles originales et efficaces sur la glycémie. L'efficacité métabolique n'est pas forcément synonyme d'efficacité «curative» (améliorer les complications du diabète). En l'absence de cet élément crucial comment le médecin pourra-t-il décider de l'utilisation de ces nouvelles molécules ? Cet article apporte des informations importantes pour nous guider dans ce choix difficile.
Dans le domaine de l'insuline la famille des analogues s'agrandit avec l'arrivée d'un frère jumeau pour la lispro (Humalog®), à savoir l'aspart (Novorapid®) et surtout avec l'annonce de la mise sur le marché du premier analogue à longue durée d'action, la glargine (Lantus®) qui sera peut-être suivie par d'autres analogues de ce type dont le développement est déjà à une phase avancée.
Dans la famille des glitazones ont été introduits aux Etats-Unis et dans certains pays européens le pioglitazone (Actos®) et le rosiglitazone (Avandia®) qui succèdent au «défunt» troglitazone (Rezulin®), le premier et malheureux membre de cette famille. En phase de développement, nous trouvons un autre stimulateur des PPAR-gamma (pour Peroxysome proliferator activated receptor gamma, en français récepteur activé proliférateur du peroxysome gamma) et alpha, une nouvelle molécule qui a le même point d'impact que les glitazones sans en avoir la structure. Une nouvelle famille d'antidiabétiques oraux est également venue compléter notre arsenal thérapeutique. Ce sont les glinides avec deux représentants : le natéglinide (Starlix®) et le répaglinide (Novonorm®).
L'étude UKPDS,1 qui est et restera pendant longtemps l'étude de référence pour le traitement du diabète de type 2, a apporté la preuve qu'un contrôle métabolique plus strict retarde ou prévient les complications liées à cette forme de diabète et que la metformine : Glucophage® (biguanide), le glibenclamide : Euglucon®, Daonil® (sulfamides hypoglycémiants) et l'insuline n'ont pas d'effets délétères même après des années d'utilisation (dix ans en moyenne). L'étude UKPDS a aussi démontré que chez le diabétiques de type 2 la sécrétion d'insuline par la cellule bêta du pancréas diminue avec les années et, ceci, d'une façon inexorable. Or, aucun des traitements énumérés plus haut n'a été en mesure d'enrayer cette évolution. Ces conclusions, qui confirment et expliquent un phénomène souvent observé dans la pratique diabétologique, sont une justification pour la recherche de nouveaux hypoglycémiants capables de maintenir le pouvoir sécrétoire de la cellule bêta du pancréas. C'est dans cette perspective que s'inscrivent les deux nouvelles classes d'antidiabétiques oraux que sont les glitazones et les glinides. Seul l'avenir nous dira si les glinides ou les glitazones peuvent réussir là où les anciens antidiabétiques oraux ont échoué.
La baisse de la capacité sécrétoire endocrine du pancréas ne commence pas au moment du diagnostic du diabète, mais précède celui-ci de plusieurs années. Si les glitazones ou les glinides sont capables de préserver la production insulinique, il serait intéressant de les proposer également comme traitement préventif du diabète de type 2. C'est dans cet ordre d'idée que le troglitazone avait été inclus dans une étude sur la prévention du diabète de type 2 chez des patients intolérants au glucose (étude DPP2). Vu les problèmes de toxicité hépatique rencontrés par le troglitazone, ce bras de l'étude a dû être interrompu.
Si l'on veut prévenir le diabète ou, une fois qu'il s'est manifesté, arrêter son évolution faut-il s'occuper de la cellule bêta directement ou, au contraire, préserver cette dernière en la soulageant de la surcharge de travail que constitue la résistance à l'insuline ? Les connaissances actuelles ne permettent pas de trancher. Pour les stimulateurs de l'insuline que sont les sulfamides ou tout au moins le glibenclamide utilisé dans l'étude UKPDS, on peut dire qu'ils ne sont pas en mesure de prévenir le déclin de la cellule bêta ; en ce qui concerne les nouveaux stimulateurs de la sécrétion insulinique (natéglinide (Starlix®), répaglinide (Novonorm®)) des études in vitro montrent que l'une et l'autre de ces substances sont capables de stimuler la synthèse d'insuline à l'intérieur de la cellule bêta («regranulation»). L'importance clinique de ces résultats in vitro ne sera connue que lorsque les études appropriées seront publiées.
En ce qui concerne les molécules qui agissent sur la résistance à l'insuline que ce soit la metformine (Glucophage®) ou les glitazones, la question reste ouverte. Les glitazones comme les glinides sont en mesure de «regranuler» la cellule bêta. En ce qui concerne la metformine, en s'appuyant sur les résultats de l'étude UKPDS, on est en droit de dire qu'il n'y a aucun effet protecteur sur la cellule productrice d'insuline une fois le diabète installé. Pour les glitazones, en l'absence de résultats, on ne peut qu'émettre des hypothèses. Pour la metformine les résultats de l'étude DPP2 devraient nous dire si elle freine la conversion des sujets intolérants au glucose (IGT) en diabétiques. Ces résultats sont attendus pour 2002.
Le natéglinide (Starlix®)3 et le répaglinide (Novonorm®)4 n'ont pas une structure chimique semblable, mais leur mode d'action est très proche puisque tous les deux stimulent la sécrétion d'insuline par la cellule bêta avec un début
d'effet rapide et de courte durée.
Il y a un renouveau d'intérêt pour la glycémie post-prandiale et ceci pour plusieurs raisons. La période post-prandiale constitue une partie importante de la journée. Chez le sujet âgé surtout, l'altération de la glycémie post-prandiale précède souvent celle de la glycémie à jeun. Une augmentation pathologique de la glycémie post-prandiale comme chez les
22 476 sujets non diabétiques suivis dans l'étude Decode5 est un meilleur paramètre que la glycémie à jeun pour prédire la mortalité cardiovasculaire et la mortalité générale. Enfin, seule la glycémie post-prandiale ou le test de tolérance au glucose permet parfois de poser le diagnostic de diabète.
Ces différentes constatations nous font penser qu'il est probablement important non seulement d'avoir une bonne glycémie à jeun et une Hba1c acceptable, mais que la correction de la glycémie post-prandiale est aussi un moyen
d'éviter en particulier les complications cardiovasculaires du diabète.
Avec la mise à disposition d'insuline plus rapide (analogue de l'insuline (Humalog® et Novorapid®), il est aujourd'hui plus facile de prévenir les hyperglycémies post-prandiales. Dans un intéressant parallélisme entre les deux formes de thérapie (antidiabétiques oraux-insuline) voilà qu'apparaissent des antidiabétiques oraux, les glinides, qui, comme la lispro, agissent sans délais et ont une durée d'action plus courte, évitant une hyperinsulinisation entre les repas, quand l'insuline trop abondante au mauvais moment, fait courir le risque d'une hypoglycémie. Les glinides, avec leur action incisive et courte, s'inscrivent à merveille dans cette stratégie.
Le natéglinide (Starlix®)
Le natéglinide (Starlix®) est un dérivé de la phénylalanine qui stimule la production d'insuline par un mécanisme d'action proche de celui des sulfamides hypoglycémiants, en particulier du glibenclamide Le natéglinide n'est cependant pas un sulfamide hypoglycémiant. Il se distingue de ces derniers par une dépendance plus marquée de son pouvoir stimulant par le glucose ambiant. Bien que le natéglinide puisse, de par lui-même, stimuler la sécrétion d'insuline, son effet est proportionnel au niveau de la glycémie, c'est-à-dire qu'en présence d'une glycémie basse ou normale son effet sera négligeable. Le natéglinide doit être pris avant chaque repas. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux comme la metformine ou les glitazones. Comme il stimule la production d'insuline par des mécanismes proches de ceux utilisés par les sulfamides hypoglycémiants, le natéglinide n'a que peu d'effet s'il est associé à une substance de cette famille. En raison de son effet glucose-dépendant les hypoglycémies sont plus rares qu'avec, par exemple, un sulfamide.
La structure chimique du répaglinide est plus voisine de celle des sulfamides hypoglycémiants qu'à celle du natéglinide. Comme le natéglinide, le répaglinide n'est pas un sulfamide : il stimule rapidement la production d'insuline par la cellule bêta et son effet est également de courte durée. Si l'on compare les deux glinides et leur mode d'action on peut constater que le natéglinide (Starlix®) se lie plus rapidement et pour un temps plus court à son récepteur sur la cellule bêta que le répaglinide (Novonorm®).
Les glinides sont des stimulateurs de la sécrétion d'insuline. Le natéglinide, en particulier, est en mesure de rétablir la première phase de la sécrétion d'insuline souvent absente ou réduite chez le diabétique de type 2. Les glinides s'inscrivent donc comme une alternative à un traitement par un sulfamide soit seuls ou le plus souvent en association avec un antidiabétique oral qui favorise l'action de l'insuline (metformine, rosiglitazone ou pioglitazone).
Les glitazones constituent une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux qui n'ont aucun effet sur la sécrétion d'insuline mais qui favorisent son action au niveau des tissus sensibles à cette hormone à savoir surtout le tissu adipeux, le muscle et le foie. Les glitazones, comme la metformine, agissent sur la sensibilité à l'insuline et se différencient des sulfamides hypoglycémiants ou des glinides qui sont eux des stimulateurs de la sécrétion d'insuline.
Le troglitazone (Rezulin®), a été le premier à être utilisé. Après son homologation par la FDA il a été prescrit largement aux Etats-Unis de 1977 à 2000. Il a été retiré du marché par la maison productrice en raison de plus de soixante cas d'atteintes hépatiques graves, les unes mortelles, d'autres nécessitant une transplantation. L'efficacité du produit n'a pas été mise en cause et son retrait a été uniquement dû a sa toxicité hépatique imprévisible aiguë et souvent irréversible.
Le rosiglitazone commercialisé sous le nom d'Avandia®, actuellement à disposition aux Etats-Unis (depuis 1990) et plus récemment en Europe. Bien qu'appartenant à la même famille que le troglitazone il ne partage pas avec lui la toxicité hépatique. Son effet hypoglycémiant est comparable à celui des deux autres glitazones.
Le pioglitazone également présent sur le marché américain et dans certains pays européens, commercialisé sous le nom d'Actos®, n'a pas démontré à ce jour de toxicité hépatique. Son effet hypoglycémiant est comparable à celui des deux autres glitazones.
Il s'agit là d'antidiabétiques oraux, qui sont nouveaux par leur mode d'action. En effet les glitazones ne stimulent pas la sécrétion d'insuline mais potentialisent son effet. Les glitazones nécessitent donc, pour leur action, la présence d'insuline qu'elle soit produite (endogène) ou quelle soit injectée. Les glitazones sont des activateurs d'un récepteur nucléaire le PPAR- gamma, lui-même membre de la super famille des récepteurs nucléaires qui jouent un rôle central dans la régulation des gènes. Les PPAR- gamma se trouvent au niveau des noyaux de presque toutes les cellules du corps, mais sont surtout en abondance au niveau du tissu adipeux. A ce niveau les PPAR-gamma sont des stimulants de la différenciation cellulaire et de la déposition des acides gras libres. Une fois activé, le PPAR y augmente la transcription de certains gènes insulino-sensibles, en particulier ceux qui codent pour le transporteur du glucose (le GLUT 4) ainsi que différents enzymes de la lipogenèse. Le fait de l'abondance de PPAR-gamma au niveau du tissu adipeux nous fait penser que les glitazones agissent à ce niveau et influencent secondairement le métabolisme du glucose.
Toxicité hépatique
La toxicité hépatique ne semble pas être un problème pour le rosiglitazone et le pioglitazone. Le médecin prescripteur doit cependant être vigilant et ne pas prescrire ce médicament en cas de problèmes hépatiques et surveiller la dite biologie chez les patients qui le reçoivent.
Lipides7 (tableau 1)
Chez les sujets traités par rosiglitazone le cholestérol total augmente à cause de l'augmentation du LDL et du HDL-cholestérol. L'index athérogène reste sensiblement le même. Cette augmentation se voit surtout au début du traitement. L'importance clinique de cette observation reste à définir. Pour le pioglitazone on ob-
serve un effet favorable sur les lipides pour le LDL et le HDL-cholestérol.
Prise de poids (tableau 1)
La prise de poids est particulièrement marquée pour le pioglitazone.
Insuffisance cardiaque (tableau 1)
Les glitazones peuvent induire une rétention hydrique et pour cela leur prescription, en présence d'une insuffisance cardiaque, doit être restrictive.
La recherche sur la famille des récepteurs PPAR a amené l'industrie pharmaceutique à développer des molécules qui ne sont plus des glitazones mais qui partagent avec elles leur rôle de stimulateur de ces récepteurs nucléaires. Parmi ces substances il y en a une qui semble dotée d'un intéressant pouvoir hypoglycémiant et qui est désignée par le sigle GI 1262570. Il s'agit là d'un stimulateur non seulement des PPAR- gamma mais aussi des PPAR-alpha qui sont stimulés par les fibrates (hypolipémiants). Cette substance a d'ailleurs un effet favorable également sur les triglycérides, effet comparable d'ailleurs à celui des fibrates. Ces développements sont fascinants mais ils ne doivent pas nous faire oublier la prudence lorsque l'on passe de modèles expérimentaux à l'homme et surtout lorsque l'on touche à des systèmes aussi complexes qui modulent l'expression des gènes.
Plus de 100 000 études sur les antidiabéti-
ques oraux ont été répertoriées dans Medline, mais il y a seulement deux études randomisées contrôlées : l'UGDP (University Group Diabetes Program publiée en 1977) et l'UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study publiée en 1998). L'étude UGDP n'a pas pu démontrer un bénéfice du traitement par sulfamide ou biguanide mais ses résultats ont été contestés pour des problèmes méthodologiques. L'étude UKPDS est donc une étude incontournable et pratiquement unique sur la thérapeutique du diabète de type 2. Or, l'étude UKPDS nous dit clairement que l'utilisation à long terme des sulfamides (le glibenclamide) et de la metformine n'est pas nocive pour le patient.
Les études (encore peu nombreuses à être publiées dans des journaux importants) sur le traitement par les glitazones ou les glinides confirment leur efficacité à court et moyen terme sur la glycémie. En outre, elles nous renseignent sur leur non-toxicité à moyen terme. Aucune étude à ce jour n'a apporté la preuve que, de traiter un diabétique pendant des années avec une glitazone ou un glinide, améliore le pronostic micro- ou macrovasculaire ou influence la longévité du patient. On peut cependant et justement objecter que pour les antidiabétiques traditionnels de telles preuves, en particulier sur la maladie macrovasculaire et sur la longévité, n'existent que partiellement.
Si l'on veut être rigoureux il faut cependant admettre que dans le domaine des antidiabétiques oraux, seule l'étude UKPDS nous dit qu'un traitement de longue durée avec le glibenclamide ou la metformine réduit les complications spécifiques du diabète sans effets délétères sur d'autres systèmes, en particulier sur la maladie cardiovasculaire. Pour la metformine, si elle est utilisée seule, elle a même un effet favorable sur la longévité et la maladie cardiovasculaire. A partir des résultats de l'étude UKPDS peut-on affirmer que l'utilisation de tous les sulfamides hypoglycémiants et tous les biguanides est sans danger et efficace ? Si l'on veut être rigoureux on doit conclure que d'une part le glibenclamide (certainement) et les autres sulfamides (peut-être), restent des médicaments de premier choix. La metformine utilisée seule a des avantages certains. Il est raisonnable d'utiliser les nouvelles molécules, surtout en association, pour améliorer le profil glycémique. Les nouvelles molécules ne doivent pas être considérées comme premier choix tant que les études prouvant leur innocuité ne sont pas au moins mises en route.
Des études randomisées contrôlées comparant le glibenclamide et la metformine aux glitazones et aux glinides sont nécessaires. De telles études prendront-elles beaucoup de temps ? Dans l'hypothèse qu'un médicament proposé en alternative aux deux substances, dont l'efficacité est prouvée, est nettement supérieur à ces dernières, il ne sera pas nécessaire d'attendre très longtemps pour que cette supériorité se manifeste.
Dans l'hypothèse d'un effet secondaire fréquent ou important de la nouvelle substance, là aussi cet effet sera décelé assez rapidement. Par contre, si les deux médicaments testés sont très voisins soit pour leurs effets bénéfiques soit pour leurs effets secondaires, l'étude devra être longue pour prouver une éventuelle différence.
Pour le patient, une telle étude constitue un bénéfice à plusieurs niveaux. Tout d'abord pendant l'étude le patient est surveillé de près et un éventuel effet secondaire décelé avant qu'il ne soit trop tard. Dans l'hypothèse d'un médicament significativement supérieur à la thérapie actuelle, l'ensemble des patients pourra en profiter sans délai. Si l'étude se poursuit pendant des années avec l'approbation du «steering comitee»*, cela signifie pour le patient et pour le médecin que la thérapie classique et la nouvelle ne diffèrent que de peu. Toutes ces informations durant et une fois l'étude terminée seront précieuses pour la prise en charge correcte du patient.
Vue la qualité des substances proposées il est tout à fait imaginable que l'une ou plusieurs d'entre elles deviennent des premiers choix dans le futur. En attendant ces études indispensables le médecin doit, de cas en cas, soupeser le pour et le contre dans l'utilisation de substances dont l'efficacité et la sécurité ne sont pas entièrement prouvées.
Aux Etats-Unis les glitazones et les glinides (pour l'instant seul le répaglinide) ont une indication large soit comme médicaments de premier choix soit en association avec d'autres antidiabétiques oraux (ou l'insuline pour les glitazones). En Europe, par contre le CPMP (commitee of Proprietary Medical Products) de l'Agen-
ce européenne pour l'évaluation de produits médicaux a recommandé l'utilisation du rosiglitazone en association avec un autre antidiabétique oral quand une monothérapie avec cet agent ne permet pas de contrôler le diabète d'une façon adéquate. Pour le pioglitazone la réponse est encore pendante.
Durant cette dernière décennie un nombre important d'analogues de l'insuline ont été développés à la recherche d'insulines plus adaptées aux besoins de la thérapie insulinique moderne. La plupart de ces molécules, pour diverses raisons, n'ont pas trouvé d'utilisation clinique. La lispro (Humalog®) a été le premier analogue développé pour le traitement des diabétiques et il est aujourd'hui largement utilisé dans le monde entier surtout chez les diabétiques de type 1. A partir de cette année un nouvel analogue à action rapide, l'aspart (Novo-
rapid®)10 est à disposition. Cet analogue a été obtenu par substitution de la proline en position 28 sur la chaîne b de l'insuline par l'acide aspartique. Cette modification de structure freine la formation d'hexamères (six molécules d'insuline qui s'associent) caractéristiques de l'insuline. Les molécules d'insuline ainsi modifiées restent libres et sont plus rapidement mobilisables à partir du pool sous-cutané après leur injection. C'est aussi par un tel mécanisme que la lispro agit.
Les études à disposition démontrent qu'en effet l'aspart à un début d'action plus rapide et une durée d'action plus courte que l'insuline humaine. Dans les études cliniques l'aspart (Novorapid®) a été comparée à l'insuline humaine et ces études comme celles précédemment publiées pour la lispro démontrent une meilleure gestion par ces deux analogues de la glycémie post-prandiale avec, pour certaines études, une diminution des hypoglycémies et une amélioration marginale, mais inconstante de l'équilibre glycémique (Hba1c). Il n'existe pas d'études comparatives directes entre la lispro et l'aspart. Compte tenu du fait qu'aujourd'hui la lispro est devenue le «gold standard» des analogues à action rapide, on peut regretter qu'on n'ait pas considéré de tels protocoles.
Une étude comparative de l'effet mitogénique et de la puissance métabolique arrive à la conclusion que ces deux analogues de l'insuline ne diffèrent pas d'une façon significative.
De nombreux analogues à action prolongée sont actuellement en phase de développement. Parmi ceux-ci l'analogue glargine (Lantus®) est déjà à disposition dans certains pays et va être mis sur le marché international en 2001-2002.
L'analogue glargine (Lantus®)11
L'analogue de l'insuline glargine diffère de l'insuline humaine en ce que sur la chaîne a en position 21 l'acide aminé a été remplacé par la glycine et deux molécules d'arginine ont été ajoutées à la chaîne b. Ces modifications ne modifient pas l'interaction de l'insuline avec son récepteur mais par contre déplacent le point isoélectrique vers la neutralité. Ceci fait que lorsque l'analogue glargine est injecté en sous-cutané, il se forme un précipité au lieu d'injection, à partir duquel l'insuline sera libérée progressivement et d'une façon régulière.
Les études cliniques montrent que la glargine conserve son efficacité. En comparaison avec une insuline NPH, la glargine a un léger retard dans le début de son action (un peu moins d'une heure pour la NPH, un peu plus d'une heure pour la glargine). La différence concerne surtout la durée d'action qui est proche des 24 heures pour la glargine contre 14 heures pour l'insuline NPH. Particulièrement intéressant est le profil plat de la glargine qui contraste avec la forme en dôme typique de l'insuline NPH.
Le profil plat de la glargine et sa durée prolongée et régulière sont, sans doute, bienvenus en pratique quotidienne de cet art difficile qu'est l'insulinothérapie. La glargine est l'insuline idéale pouvant être administrée une seule fois par jour en combinaison par exemple avec un des analogues à action rapide ou un antidiabétique oral qui stimule la production d'insuline au moment des repas.
Comme pour les autres analogues, les études cliniques ne montrent pas de changement radical de l'Hba1c, mais une diminution du risque d'hypoglycémie et une stabilisation des profils glycémiques.
L'année 2000 a été riche en nouveautés dans le traitement du diabète. Cette abondance de moyens (nouveaux antidiabétiques oraux, nouvelles insulines) est en contraste avec notre manque de certitude sur la bonne utilisation de ce nouvel arsenal. Le médecin doit, dans cette situation, être encore plus vigilant et prendre pour ses patients des décisions même s'il ne peut pas toujours les justifier par des évidences irréfutables.
