La maladie d'Alzheimer (MA) est l'un des rares problèmes de santé des très âgés qui capte avec une forte intensité l'attention du grand public. Avec le prochain millénaire, un nombre croissant de personnes échappera aux causes médicales aiguës de décès. Ces personnes auront donc de plus en plus de chances d'atteindre un âge élevé, qui correspond à l'âge de haute prévalence de la MA. Cette maladie apparaît donc de plus en plus comme un risque majeur pour les «heureux» survivants.

Le seul fait que le coût total estimé de la MA soit supérieur aux coûts réunis des maladies cardiovasculaires et cancéreuses pousse à rechercher des solutions radicales pour faire face à ce problème majeur de santé publique.

La quantité de connaissances accumulées pendant cette dernière décennie sur la pathogénie de la MA est étonnamment importante. Les progrès de la connaissance scientifique permettent actuellement d'envisager de nouvelles approches thérapeutiques potentielles, dont la vaccination.

L'hypothèse de «la cascade amyloïde»

Le cerveau des malades atteints de la MA se caractérise par une perte neuronale prédominant dans le néocortex et l'hippocampe. Elle s'accompagne d'une accumulation de lésions neurofibrillaires et de plaques séniles. Une des hypothèses pathogéniques de la MA est liée à l'accumulation de dépôts d'amyloïde provenant de l'agrégation de séquences d'acides aminés (A-bêta 40-42) produites par le clivage de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP). La concentration (charge en amyloïde) de ces peptides dans le cerveau entraînerait un déclin cognitif.¹

Les interventions souhaitables sur le plan thérapeutique devraient permettre de diminuer les dommages cérébraux liés à cette «cascade amyloïde» à l'origine des symptômes et des signes cliniques de la maladie. Parmi les possibilités thérapeutiques proposées, deux paraissaient possibles, soit diminuer la production, soit bloquer l'agrégation de l'A-bêta amyloïde. Cependant, jusqu'à présent et malgré tous les efforts effectués depuis dix ans, d'énormes difficultés techniques n'ont pas permis de tester valablement ces approches thérapeutiques.

De récentes recherches génétiques ont permis l'identification de trois protéines clés, intervenant à des stades enzymatiques critiques du métabolisme de l'APP (fig. 1). Il s'agit des sécrétases alpha, bêta et gamma, qui libèrent à partir de l'APP des séquences A-bêta peptidiques de taille et de solubilité différentes.

 Quelques rares malades, porteurs d'une forme précoce et familiale de MA présentent une mutation dite, soit présiniline 1 (PS1 gène- chromosome 14), soit présiniline 2 (PS2 gène- chromosome 1).² Ces présinilines sont directement en lien avec l'activité de clivage de la sécrétase gamma, qui libère des fragments d'A-bêta amyloïde, appelés A-bêta 40 et A-bêta 42 (la production de A-bêta 42 est supérieure à celle de A-bêta 40).³ Ces séquences d'acides aminés ont tendance à s'agréger et à être toxiques pour les neurones. Le plus long peptide (A-bêta 42) a une plus grande tendance à s'agréger et à être toxique pour les neurones.

Importance de la souris transgénique pour étudier les nouveaux traitements de la maladie d'Alzheimer

Pour tester l'hypothèse pathogénique basée sur l'A-bêta amyloïde et pour découvrir une thérapeutique valable de la MA, de nombreux laboratoires ont essayé de fabriquer des souris transgéniques qui surexprimeraient l'APP et ses variantes (dont la FAD-APP). Il existe actuellement de nombreuses lignées de souris exprimant une multitude de phénotypes différents. Certaines lésions neuropathologiques sont similaires à celles observées dans le cerveau de malades atteints de MA.

Un «mini-gène» humain, qui encode la FAD-APP V 717, a été muté dans une race de souris non consanguines (aussi appelée «GAME mouse») dans le but de reproduire les troubles de la maladie d'Alzheimer chez le rongeur.⁴ Ce mutant transgénique (PDAPP) qui surexprime la production d'APP humaine (dans laquelle la phénylalanine remplace la valine en position 717), développe certaines lésions neuropathologiques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. L'important est de noter que ces lésions (dépôts amyloïdes, plaques neuritiques) apparaissent graduellement chez l'animal (au bout de six mois de vie) et spécifiquement dans des régions particulières (hippocampe, corps calleux, cortex). Avec le vieillissement plus important de l'animal (de 9 à 11 mois), la densité des dépôts augmente, puis apparaissent des dystrophies neuronales, la diminution du nombre des neurones et des synapses, donc des lésions expérimentales qui sont proches de celles observées chez l'humain atteint de la maladie d'Alzheimer. De plus, ces animaux âgés présentent des troubles du comportement et des troubles cognitifs.⁵

Lorsque ces animaux sont immunisés avec un A-bêta 42 peptide à un stade très précoce, les lésions décrites ci-dessus ne se produisent pas. Le traitement tardif de ces animaux réduit de façon marquée le développement des dépôts, des plaques neuritiques et des dystrophies neuronales.⁴ L'immunisation avec A-bêta 42 provoque la diminution des plaques amyloïdes.⁶

Les premières études de la vaccination anti-amyloïde chez l'homme

Ces résultats expérimentaux ont immédiatement fait espérer que cette vaccination basée sur des peptides A-bêta pourrait être efficace non seulement pour prévenir la survenue de la maladie d'Alzheimer chez des patients à risque (forme familiale de MA, personnes atteintes de mild cognitive impairment, porteurs homozygotes de l'ApoE4...), mais aussi pour traiter les patients avec des manifestations cliniques de la maladie d'Alzheimer.

Les premiers résultats des essais humains de cette vaccination ont été présentés au congrès de Springfield/Stockholm sur «Les progrès des traitements de la maladie d'Alzheimer» au printemps 2000^a. L'étude phase I (administration chez 200 volontaires d'une dose de vaccin tous les deux mois, pendant un an) atteste la production d'anticorps contre l'A-bêta protéine. Leur identification sanguine a été possible. Il n'y a pas de réaction autoimmune et aucun effet secondaire n'a été observé. Ces résultats ont conduit à la planification d'une phase II de l'étude qui devrait débuter dès 2001, aux Etats-Unis et dans certains pays européens.

Les résultats des études de Schenck,⁴ en particulier l'amélioration symptomatique des souris transgéniques, ont étonné la communauté scientifique et nombreux sont les travaux qui ont tenté de les confirmer ou de les infirmer.

I Deux équipes de chercheurs indépendants ont rapporté en juillet 2000, au congrès mondial sur la maladie d'Alzheimer de Washington, que la vaccination A-bêta protéique avait un impact sur la préservation de la mémoire et la capacité d'apprentissage chez les souris transgéniques produisant spontanément des plaques amyloïdes. Les troubles apparents de la mémoire étaient plus fréquents⁵ chez les souris transgéniques non vaccinées. Par contre, celles qui avaient bénéficié du vaccin avaient des performances cognitives similaires à celles de souris normales.^7,8

I Six communications orales en provenance de quatre groupes de chercheurs différents ont été présentées en octobre 2000, au congrès de la Société américaine des neurosciences :

­ Trois groupes de recherche confirment que les anticorps anti-amyloïdes produits par une seule injection/vaccination facilitaient la disparition des plaques amyloïdes en trois jours chez les souris transgéniques et que ce nettoyage amyloïde était effectué à travers les cellules microgliales.

­ Un groupe travaillant sur un autre type de souris transgénique, exprimant une double mutation (APP et présiniline), n'a pas retrouvé de réduction significative des dépôts amyloïdes malgré trois vaccinations successives.

L'activité «anti-amyloïde» est-elle uniquement obtenue par la vaccination ?

La vaccination n'est pas la seule façon de réduire les dépôts amyloïdes. Les autres alternatives correspondent à une inhibition spécifique d'un ou deux enzymes bêta ou gamma sécrétases, qui sont responsables du clivage transmembranaire de l'APP (fig. 1). Cette action bloquerait la production A-bêta protéines et améliorerait les symptômes de la maladie d'Alzheimer. Ces inhibiteurs spécifiques de la bêta et de la gamma sécrétases sont maintenant développés par plusieurs compagnies pharmaceutiques, qui commenceront sous peu les essais chez l'humain.

Une autre approche, développée par C. Soto,^9,b est basée sur l'intervention d'un peptide synthétique, dont la structure biochimique est très proche de celle de l'amyloïde. Ce peptide synthétique empêcherait l'agrégation de l'amyloïde et donc réduirait les dépôts. Des essais cliniques humains débuteront dès 2001.

La troisième voie thérapeutique, envisagée par Bush¹⁰ au Congrès de la Société américaine des neurosciences (octobre 2000), reprend les connaissances antérieures sur les potentialités du cuivre et du zinc d'obtenir un meilleur clivage de la protéine amyloïde. L'adjonction de zinc dans un tube à essai contenant des agrégats d'amyloïde provoque leur dissolution. Les mêmes constatations sont faites par adjonction de zinc ou de cuivre sur des plaques amyloïdes contenues dans des prélèvements cérébraux post-mortem. Dans le cadre de la recherche d'un composant ayant ce type d'activité, de nombreux médicaments antibiotiques et anti-inflammatoires ont été testés. Bush¹⁰ a identifié un antibiotique, appelé clioquinol, qui s'est révélé extrêmement puissant pour dissoudre, in vitro, les plaques amyloïdes contenues dans les extraits tissulaires. Les essais chez l'animal transgénique ont révélé la capacité de ce produit d'inhiber l'apparition des dépôts amyloïdes. Le clioquinol a été utilisé chez l'homme, mais l'induction de carence aiguë en vitamines B₁₂ n'a pas encore permis de continuer ce type de recherche.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, tel l'ibuprofène, pourraient diminuer l'accumulation de bêta amyloïde chez des souris transgéniques.¹¹

Les potentialités thérapeutiques de cette activité «anti-amyloïde» apparaissant de plus en plus importantes, il a été recherché si les inhibiteurs de la cholinestérase actuellement utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer possédaient aussi cette capacité «anti-amyloïde». Svensson et Giacobini¹² ont récemment montré que cette activité existait tant in vitro (cultures de cellules neuronales) que chez l'animal. Cette activité «anti-amyloïde» des inhibiteurs de la cholinestérase expliquerait les effets au long cours, dits stabilisateurs de la cognition, de cette classe thérapeutique.¹² Cette découverte va probablement engendrer le développement d'une nouvelle génération d'inhibiteurs de la cholinestérase.

Le vaccin anti-amyloïde sera-t-il un vaccin anti-Alzheimer ?

Selon certains auteurs, les dépôts amyloïdes ne suffisent pas à expliquer l'ensemble des troubles liés à la maladie d'Alzheimer et ce serait au contraire la dégénérescence neurofibrillaire qui serait le facteur pathogénique le plus important. En effet, des dépôts majeurs d'amyloïde dans diverses régions du cerveau ont été découverts à l'autopsie, chez des personnes qui de leur vivant étaient totalement intactes sur le plan cognitif. De plus, il apparaît que, d'une part, les dépôts d'amyloïde font partie des mécanismes physiologiques du cerveau et que, d'autre part, ils correspondent à une réponse normale du cerveau en réponse à un traumatisme crânien ou à des processus pathologiques divers. Enfin, il a été possible de montrer une bonne corrélation entre la sévérité clinique de la maladie et une classification neuropathologique basée sur la distribution et la densité de lésions neurofibrillaires.¹³ Ceci est important car les souris transgéniques utilisées comme modèles de la maladie d'Alzheimer et testées par la vaccination, n'expriment pas ces lésions neurofibrillaires.

Le vaccin anti-amyloïde pourrait être crucial pour tester la véracité de l'hypothèse amyloïde de la MA. Si la réduction des dépôts amyloïdes correspond effectivement à une amélioration des symptômes de la maladie d'Alzheimer, il est évident que la théorie de l'amyloïde comme primum movens de la maladie s'en trouvera nettement renforcée. Dans le cas contraire, elle pourrait être fortement mise en doute.

Conclusion

 La vaccination anti-amyloïde pourrait être une approche thérapeutique particulièrement prometteuse de la MA. Toutefois, les données sont encore préliminaires et la prudence reste de rigueur. Il peut apparaître dangereux d'effectuer une vaccination anti-bêta-APP chez des personnes ayant déjà un haut niveau de ces protéines en dehors du cerveau et de la barrière hémato-méningée. Si les premiers tests rassurent par rapport à ces craintes justifiées, des études complémentaires à large échelle apparaissent indispensables. Celles-ci devraient aussi permettre de répondre à des questions essentielles. La réduction de la densité de l'amyloïde cérébrale s'accompagnera-t-elle d'une amélioration des symptômes cognitifs et comportementaux caractéristiques de la maladie d'Alzheimer ? La vaccination pourra-t-elle protéger le cerveau de la mort neuronale ? En attendant ces réponses fondamentales, il importe de continuer à bien évaluer les individus avec des troubles cognitifs afin qu'ils puissent profiter des thérapeutiques médicamenteuses actuellement disponibles.