Une trithérapie comprenant un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) associé à deux antibiotiques (amoxicilline et clarithromycine), étant donnés durant sept jours en deux doses journalières, constitue le traitement d'éradication de premier choix d'une infection à H. pylori. Un traitement d'éradication d'H. pylori est indiqué chez les patients sous traitement d'aspirine à long terme tandis qu'un traitement d'éradication chez les patients avec AINS à long terme reste controversé. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 entraînent moins d'effets indésirables gastro-intestinaux que les AINS non sélectifs. Le nouvel antiagrégant plaquettaire, clopidogrel, a moins d'effets indésirables gastro-intestinaux que l'aspirine. Le traitement combiné d'injection d'adrénaline avec application de gold probe pour des ulcères hémorragiques s'est montré plus efficace que l'adrénaline seule. L'application d'un hémoclip est une alternative prometteuse surtout en cas d'échec d'un traitement combiné d'adrénaline et gold probe.
1.1. Indications au traitement de l'infection
Nous catégorisons les indications pour le traitement de l'infection à H. pylori en absolues, relatives et controversées (tableau 1). La cure de l'infection à H. pylori est la base du traitement chez tous les patients qui présentent un ulcère gastrique ou duodénal.1 L'éradication d'H. pylori fait partie de la prise en charge thérapeutique des affections malignes associées à H. pylori (par exemple lymphome MALT-low grade)2,3 ou après une résection gastrique partielle pour un cancer gastrique.4,5
Nous proposons d'éradiquer l'infection à H. pylori chez des patients sous traitement à long terme par des IPP pour diminuer le risque d'aggravation d'une gastrite du corps gastrique.6 Pour les patients ayant une maladie de reflux et nécessitant un traitement d'IPP à long terme l'indication à une éradication d'H. pylori reste controversée. Cependant, nous ne pouvons pas recommander la cure d'H. pylori comme prévention du cancer gastrique, car une augmentation du risque de gastrite atrophique ou cancer n'a pas été confirmée chez des sujets sous IPP à long terme infectés par H. pylori.6,7
Nous ne conseillons pas de traiter l'infection chez des sujets asymptomatiques, ainsi que chez l'ensemble des patients souffrant d'une dyspepsie non ulcéreuse.8 Finalement, la cure de l'infection à H. pylori ne devrait pas être effectuée pour l'ensemble des pathologies dont le bénéfice de la guérison de l'infection n'a pas été clairement démontré, comme par exemple en présence d'une gastrite atrophique ou d'une métaplasie intestinale.9
Une trithérapie associant un IPP à deux antibiotiques (clarithromycine et amoxicilline) reste recommandée comme traitement de choix d'une infection à H. pylori.
Une méta-analyse a récemment comparé les résultats des 18 études (sur un ensemble de 1509 patients), utilisant soit une trithérapie comprenant un IPP, de la clarithromycine et de l'amoxicilline, soit une thérapie associant à un IPP, de la clarithromycine et du métronidazole comme traitement initial anti-H. pylori.23 Il en résulte que ces deux thérapies sont aussi efficaces (taux de guérison 80%).23 Cependant, une résistance multiple au métronidazole et à la clarithromycine peut être induite avec ce traitement, influençant de manière importante l'efficacité des trithérapies comprenant ces antibiotiques, raison pour laquelle nous ne recommandons plus l'association d'un IPP, de métronidazole et de clarithromycine comme traitement d'éradication en première intention.
Le choix du traitement initial doit tenir compte de l'incidence de souches résistantes dans une population. En Suisse, on observe un taux de résistance de 25% pour le métronidazole et de 7,5% pour la clarithromycine.24 A noter que le pays d'origine du patient joue un rôle important concernant le taux de la résistance au métronidazole, par exemple 36% en Angleterre,25 42% au Brésil.26 Une trithérapie comprenant un IPP, de l'amoxicilline et de la clarithromycine est donc préférable à un traitement comprenant du métronidazole.
Plusieurs nouvelles thérapies d'éradication d'H. pylori ont été testées, notamment avec différents macrolides, de la lévofloxacine,27 une nouvelle fluoroquinolone, et du faropenem. En raison d'effets secondaires plus importants ou d'une efficacité moindre, ces traitements ne peuvent pas être recommandés. Nous ne recommandons pas non plus la thérapie comprenant du bismuth (bismuth salicylate, bismuth subcitrate et ranitidine bismuth citrate) comme traitement de première intention d'une infection à H. pylori, malgré une efficacité similaire à celle des trithérapies associant un IPP et deux antibiotiques, car le bismuth entraîne plus d'effets indésirables (nausées, vomissements, diarrhées). De plus, la possible toxicité du bismuth (élévation de la concentration de bismuth dans le sang) ne peut pas être écartée lors de tel traitement.28-30
Les cinq différents IPP disponibles sur le marché (rabéprazole, ésoméprazole, oméprazole, pantoprazole et lansoprazole) semblent être aussi efficaces dans un traitement d'éradication comprenant deux antibiotiques. Deux études récentes n'ont démontré aucune différence du taux d'éradication entre les trois différents IPP en combinaison avec l'amoxicilline et la clarithromycine (RAC, OAC, LAC).31,32 Une trithérapie associant un nouvel IPP, l'ésoméprazole, avec l'amoxicilline et la clarithromycine a montré une efficacité comparable à l'oméprazole, associé aux mêmes antibiotiques (86% vs 88%).33
En ce qui concerne la durée du traitement initial, les résultats de nombreuses études européennes suggèrent que sept jours de trithérapie sont suffisants. Les thérapies de plus longue durée (10-14 jours) et comprenant des doses plus élevées ne sont pas associées à de meilleurs résultats (tableau 2).34
En conclusion, nous recommandons l'association d'un IPP (oméprazole 2 x 20 mg/j ou rabéprazole 2 x 20 mg ou lansoprazole 2 x 30 mg ou pantoprazole 2 x 40 mg), d'amoxicilline 2 x 1 g/j et de clarithromycine 2 x 500 mg/j pendant sept jours comme traitement de choix pour éradiquer une infection à H. pylori.
1.2.1. Retraitement d'une infection à Helicobacter pylori
Une étude sur un effectif de 2606 patients a utilisé une trithérapie (ranitidine bismuth citrate, amoxicilline, clarithromycine) après l'échec d'un traitement d'éradication (IPP, tinidazole, clarithromycine).35 Les patients toujours infectés après le deuxième cours ont reçu une quadrithérapie (lansoprazole, bismuth, métronidazole et tétracycline). En utilisant cet algorithme, le taux total de guérison de l'infection à H. pylori était de 99%.35
Une méta-analyse a montré un taux de guérison relativement bon (environ 80%) d'une quadrithérapie (IPP, bismuth, métronidazole et tétracycline), utilisée après l'échec d'une trithérapie associant de l'oméprazole, de l'amoxicilline et de la clarithromycine.36
Finalement, un traitement comprenant de la rifabutine (Mycobutine®, 1 x 300 mg), en combinaison avec de l'amoxicilline et du pantoprazole, a montré une efficacité de 87% pour un effectif de 45 patients ayant une infection à H. pylori après deux ou trois tentatives d'éradication par une trithérapie.37 Cependant, en raison de possibles résistances croisées de la rifabutine avec les autres antibiotiques, nous ne recommandons d'utiliser la rifabutine que comme traitement de troisième intention.
Généralement, le choix d'un retraitement devrait être basé sur le traitement initial. Par exemple, si le traitement initial se compose d'un IPP, d'amoxicilline et de clarithromycine, le deuxième traitement devrait se composer d'un IPP, de métronidazole et de clarithromycine.38
Chez des patients ayant une infection à H. pylori, nous proposons pour des raisons pratiques le schéma représenté dans la figure 1.
1.3. Conséquences néfastes d'une éradication d'Helicobacter pylori
Une réinfection après guérison ainsi qu'une récidive après suppression transitoire d'une infection à H. pylori sont rares et varient entre 0,3% (en Hollande)39 et 2% (en Inde)40 par année.
Le risque de développer une maladie de reflux gastro-sophagien suite à l'éradication de la bactérie reste controversé. Certaines études suggèrent que l'éradication d'H. pylori peut favoriser l'apparition d'sophagite de reflux chez 7%-24% des patients.41-43 Cependant, d'autres études n'ont relevé aucune augmentation de l'incidence d'sophagite de reflux ou des symptômes de reflux gastro-sophagien (pyrosis) suite à l'éradication d'H. pylori.44, 45
2.1. Inhibiteurs sélectifs de la COX-
2.1.1. Généralités
Les AINS sont parmi les médicaments les plus utilisés et sont responsables d'une morbidité et d'une mortalité substantielle liées à la survenue de complications associées aux ulcères gastro-duodénaux, telles que perforation ou saignement. Le mécanisme principal responsable de la toxicité des AINS provient de l'inhibition de la synthèse de prostaglandines au niveau de la muqueuse digestive. La découverte récente de deux iso-enzymes de la cyclooxygénase (COX) responsable de la synthèse des prostaglandines a permis le développement de médicaments épargnant la muqueuse gastro-duodénale. La COX-2 est une enzyme inductible jouant un rôle dans l'inflammation et dans la douleur, alors que la COX-1 est une enzyme importante dans la synthèse de prostaglandines gastro-protectrices au niveau de l'estomac et du duodénum.46 Les AINS non sélectifs inhibent à la fois la COX-1 et la COX-2, entraînant ainsi un effet bénéfique sur l'inflammation et la douleur, mais potentiellement néfaste au niveau de certains sites, tels que le tube digestif. Le développement d'inhibiteurs hautement sélectifs de la COX-2 a permis d'agir sur la douleur et l'inflammation, sans entraîner des effets néfastes liés à l'inhibition de la COX-2. Deux inhibiteurs hautement sélectifs de la COX-2, le célécoxibe (Celebrex®) et le rofécoxibe (Vioxx®)47 ont été approuvés récemment par l'OICM.
2.1.2. Sécurité des inhibiteurs de la COX-2
Deux études importantes publiées récemment ont permis d'observer une diminution significative du taux de complications gastro-duodénales, telles qu'hémorragie ou perforation, chez des patients sous inhibiteurs sélectifs de la COX-2 par rapport aux AINS «classiques».
Dans l'étude CLASS,48 8059 patients ayant une ostéoarthrite ont été randomisés en double aveugle dans trois groupes et traités pendant six mois : le premier groupe a reçu du célécoxibe 2 x 400 mg/j (n = 3987), le deuxième groupe de l'ibuprofène 3 x 800 mg/j (n = 1985) et le troisième groupe du diclofénac 2 x 75 mg/j (n = 1996). La prise concomitante d'aspirine comme prévention cardiaque était permise (
Dans une autre étude, Langman et coll.49 ont rassemblé les résultats de huit études randomisées de conception similaire comparant le rofécoxibe, des AINS non sélectifs et un placebo chez des patients ayant une ostéoarthrite. Ils ont ainsi pu atteindre un collectif de 5435 patients, collectif suffisant pour mettre en évidence de petites différences de taux d'ulcères compliqués au niveau gastro-duodénal (ulcère asymptomatique, hémorragie ulcéreuse et perforation). Après douze mois de traitement, ils ont observé un taux d'ulcères compliqués de 1,33 pour 100 patients-année sous traitement de rofécoxibe et de 2,60 pour 100 patients-année avec les AINS non sélectifs.
2.1.3. Efficacité des inhibiteurs de la COX-2
Plusieurs études récentes ont confirmé que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont aussi efficaces, mais en tout cas pas plus efficaces que les AINS non sélectifs dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et de l'ostéoarthrite.
Dans une étude randomisée en double aveugle de douze semaines effectuée chez 1149 patients ayant une arthrite rhumatoïde, Simon et coll.50 ont observé que le célécoxibe 100, 200 et 400 mg 2 fois par jour était aussi efficace, mais pas plus, que le naproxène 500 mg 2 fois par jour. Les deux médicaments étaient plus efficaces qu'un placebo. Des symptômes digestifs sont apparus en cours de traitement chez 19% des patients sous placebo, chez 26% des patients traités par du célécoxibe et chez 31% des patients prenant du naproxène. Dans une étude de conception identique, Bensen et coll.51 ont observé moins d'effets indésirables digestifs sous célécoxibe 50 à 400 mg 2 fois par jour, qu'avec du naproxène 500 mg 2 fois par jour.
Dans une étude randomisée en double aveugle effectuée chez 809 patients souffrant d'une ostéoarthrite, Day et coll.52 ont comparé l'efficacité clinique du rofécoxibe 12,5 et 25 mg une fois par jour à l'ibuprofène 800 mg 3 fois par jour. Ils ont observé une efficacité clinique comparable entre les deux médicaments. Les deux médicaments se sont montrés plus efficaces qu'un placebo. Les différents traitement ont été bien tolérés, sans différence significative entre les trois groupes (p > 0,05).
Peu d'études ont été publiées sur l'efficacité des inhibiteurs de la COX-2 dans le traitement de la douleur aiguë. L'efficacité analgésique du célécoxibe, du rofécoxibe et de l'ibuprofène a été comparée dans une étude effectuée chez 272 patients ayant subi l'extraction de >= 2 molaires.53 Les patients ont reçu de manière randomisée en fonction de l'importance de la douleur (modérée ou sévère) une dose unique d'un placebo (n = 45), de rofécoxibe 50 mg (n = 90), de célécoxibe 200 mg (n = 91) ou d'ibuprofène 400 mg (n = 46). Les auteurs de cette étude ont observé une efficacité plus importante du rofécoxibe par rapport au célécoxibe, tant sur la rapidité d'action que sur l'importance de l'effet analgésique ou que sur la durée d'action du médicament. Toutefois, le dosage de rofécoxibe utilisé dans cette étude est comparativement 2-4 fois plus élevé que le dosage approuvé pour le traitement de l'ostéoarthrite, alors que le célécoxibe est utilisé à la dose recommandée pour le traitement de l'ostéoarthrite.
En conclusion, deux études rassemblant de grands collectifs de patients, l'une avec le célécoxibe et l'autre avec le rofécoxibe, ont permis d'observer une diminution significative du taux d'ulcères compliqués par rapport aux AINS non sélectifs chez des patients traités pour une ostéoarthrite. L'efficacité des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 semble similaire à celle des AINS non sélectifs dans le traitement de l'ostéoarthrite ou de l'arthrite rhumatoïde. Dans le traitement de la douleur aiguë, d'autres études sont encore nécessaires pour confirmer l'efficacité des inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
2.2. Antiagrégants plaquettaires
La ticlopidine (Ticlid®) a été retirée du marchée en Suisse à cause des effets indésirables hématologiques, surtout des neutropénies et des effets indésirables gastro-intestinaux (30-40%).54
Le nouvel antiagrégant plaquettaire oral, le clopidogrel (Plavix®) est de plus en plus utilisé dans le traitement des maladies vasculaires cérébrales et cardiaques. L'étude de Harker et coll.55 a rapporté, sur un grand collectif de 19 185 patients randomisés pour un traitement à raison de 75 mg clopidogrel/j ou aspirine 325 mg/j pendant 1-3 ans, que le clopidogrel était plus efficace que l'aspirine concernant la réduction de risque pour infarctus ischémique cérébral et myocardique. En plus, le clopidogrel avait moins d'effets indésirables gastro-intestinaux. Le taux d'hémorragies gastro-intestinales était significativement diminué pour le clopidogrel avec 1,99% versus 2,66% pour l'aspirine. Le clopidogrel démontrait significativement moins de douleurs abdominales, de dyspepsie, de constipation, d'ulcères gastriques ou duodénaux que l'aspirine. Selon une étude randomisée, en double aveugle de Fork et coll.,56 un traitement de clopidogrel à court terme (8 jours) ne provoque pas de lésions gastro-duodénales endoscopiquement détectables, contrairement à l'aspirine.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, placebo contrôlée avec 30 volontaires sains, on a trouvé qu'un traitement associant le clopidogrel à un AINS (Naproxène®) augmente significativement la perte intestinale de sang.57
En conclusion, nous constatons que le clopidogrel entraîne moins d'effets indésirables gastro-intestinaux que l'aspirine. L'association avec des AINS augmente le risque d'hémorragies gastro-intestinales et doit être envisagée avec prudence. L'interaction de ce nouveau médicament avec H. pylori par contre n'a pas encore été investiguée.
2.3. AINS et Helicobacter pylori
2.3.1. Aspirine
L'acide acétylsalicylique (aspirine) est l'AINS le plus utilisé. Peu d'études existent sur l'interaction d'une infection à H. pylori et un traitement avec de l'aspirine. Néanmoins, Cryer et coll.13 ont démontré qu'une infection à H. pylori aggrave les lésions de la muqueuse gastrique et semble être un risque pour des ulcères gastriques chez des patients sous aspirine à faible dose. Selon une étude cas-contrôle de Lanas et coll.14 une infection à H. pylori est un facteur de risque associé à une hémorragie sur ulcère duodénal mais pas gastrique chez des patients sous aspirine à faible dose (Adjusted Odds Ratio 10,3 ; 95% CI : 1,3-79 vs 2,5 ; 95% CI : 0,72-8,7). Konturek et coll.58 ont démontré dans une petite étude avec des volontaires sains, que l'éradication d'H. pylori améliore la guérison des lésions gastriques sur aspirine.
En conclusion, nous recommandons un traitement d'éradication de l'infection à H. pylori chez des patients sous un traitement avec de l'aspirine y inclus l'aspirine à faible dose.
2.3.2. AINS
Une infection à H. pylori et les AINS sont considérés comme les facteurs majeurs d'ulcères ou d'érosions gastro-duodénales. Néanmoins, l'interaction entre l'H. pylori, les AINS et les ulcères gastro-duodénaux compliqués ou non compliqués reste controversée.
Aalykke et coll.59 et Hawkey60 ont démontré dans leurs études cas-contrôle prospectives, que les patients sous AINS infectés par H. pylori ont un risque doublé d'hémorragie sur ulcère peptique comparés aux patients sous AINS non infectés. Par contre, Wu et coll.61 ont trouvé plutôt un effet protecteur d'une infection à H. pylori chez des patients sous AINS avec une diminution du risque d'hémorragie sur ulcère peptique. Santolaria et coll.62 ont constaté dans une étude cas-contrôle que l'interaction d'une infection à H. pylori et la prise d'AINS était associée à un risque diminué d'hémorragie sur ulcère gastrique mais pas d'une hémorragie sur ulcère duodénal (Adjusted Odds Ratio : 0,19 vs 5,6). L'étude de Ng et coll.63 a démontré, au moins chez des patients âgés > 65 ans, un risque augmenté d'hémorragie sur ulcère gastrique, si les patients étaient infectés par H. pylori et prenaient des AINS. Pilotto et coll.64 ont rapporté qu'un traitement d'un mois de pantoprazole 40 mg/j était plus efficace dans la prévention des lésions gastro-intestinales dues aux AINS en comparaison avec une trithérapie d'éradication de H. pylori (amoxicilline 2 g/j, clarithromycine 500 mg/j, pantoprazole 40 mg/j) chez des patients âgés > 60 ans.
Les résultats de plusieurs études ont confirmé l'observation que la présence d'une infection à H. pylori avait un effet positif sur la guérison d'ulcères d'AINS.65 Une étude multicentrique, randomisée et double aveugle comparant un traitement avec lanzoprazole versus ranitidine pour des ulcères sur AINS a démontré que le taux de guérison des ulcères gastriques chez des patients sous AINS était similaire s'ils étaient infectés ou non par H. pylori.66 Par contre, il a été observé dans deux études randomisées19,20 qu'une trithérapie d'éradication d'H. pylori chez des patients sans antécédent d'ulcère et sans traitement d'AINS auparavant diminue nettement le risque de développer un ulcère sur AINS.
En conclusion, nous recommandons un traitement d'éradication de l'infection à H. pylori en présence d'un ulcère gastrique ou duodénal sur AINS. Il n'existe pas encore de recommandations claires concernant l'éradication d'H. pylori chez des patients envisageant un traitement d'AINS à long terme. La meilleure attitude dans cette situation semble être un traitement prophylactique par IPP lors de traitement d'AINS à long terme.
3.1. Hémorragies digestives sur ulcère peptique
3.1.1. Facteurs de risque
De nombreux facteurs de risque liés aux hémorragies ulcéreuses ont été identifiés, tels que la prise d'AINS, une infection à H. pylori, un antécédent d'hémorragie ulcéreuse et la consommation d'alcool et de tabac. Dans une large étude cas-contrôle, Lanas et coll.67 ont trouvé que la prise de vasodilatateurs nitrés constitue un facteur protecteur chez les patients sous AINS ou aspirine. Cette découverte pourrait avoir des implications pour le développement de nouveaux médicaments.
3.1.2. Traitement endoscopique
Les hémorragies sur ulcère peptique ont une mortalité d'environ 10%. L'hémostase endoscopique est le traitement de choix pour contrôler le saignement et permet d'améliorer la survie des patients. Une hémostase endoscopique peut être réalisée par différentes techniques : par injection (adrénaline, polidocanol, histoacryl, fibrine, thrombine), par contact thermique (sonde bipolaire, par exemple gold probe) et par mise en place de clips. Une étude de Chung et coll.68 portant sur 270 patients avec hémorragie ulcéreuse active (Forrest IA, saignement en jet ou IB, saignement en nappe) démontre qu'un traitement combiné d'injection d'adrénaline et application de gold probe est statistiquement supérieur au traitement par adrénaline seule. Lin et coll.69 ont également constaté une diminution des récidives et un besoin moindre en transfusions chez des patients (Forrest IA, IB et IIA, vaisseau visible) ayant bénéficié d'un traitement combiné d'adrénaline et gold probe que d'adrénaline seule ou gold probe seule. Jensen et coll.70,71 ont obtenu une meilleure hémostase initiale en appliquant le traitement combiné comparé au traitement par gold probe seule mais, par contre, aucun bénéfice en termes de récidive, de recours à la chirurgie ou de mortalité chez 71 patients avec ulcère Forrest IIA. Plusieurs séries72-74 montrent la sécurité et l'efficacité d'un traitement par hémoclip des hémorragies digestives hautes. Cette technique fournit des résultats similaires ou légèrement meilleurs que les traitements par adrénaline ou éthanol seuls, mais des études comparatives avec la bithérapie adrénaline/gold probe manquent. Pour l'instant, l'hémoclip paraît une option intéressante lorsqu'une hémostase initiale par bithérapie endoscopique a échoué. Chez 15%-20% des patients, on observe une récidive de l'hémorragie après le contrôle endoscopique initial. Dans plus de 80% des cas, la récidive survient dans les trois premiers jours. La mortalité de ces patients est élevée. Lau et coll.75 ont montré qu'un nouveau traitement endoscopique permet d'éviter le recours à la chirurgie, sans augmenter le taux de la mortalité et avec un taux de complications inférieur à la chirurgie. Dans cette étude, les auteurs ont utilisé un traitement combinant l'adrénaline à une thermocoagulation.
En conclusion , nous proposons actuellement un traitement combiné par injection d'adrénaline et application de gold probe des ulcères hémorragiques de stades Forrest IA, IB et IIA. En présence d'un caillot adhérent (IIB), celui devrait être enlevé avec application du traitement combiné au stigmate sous-jacent. Le traitement par hémoclip est une alternative prometteuse et peut être appliqué en cas d'échec de la bithérapie adrénaline/gold probe. En cas de récidive de saignement, nous proposons un nouveau traitement endoscopique qui permet souvent d'éviter le recours à la chirurgie.
3.1.3. Traitement médicamenteux
Une étude chinoise randomisée en double aveugle76 portant sur 240 patients avec ulcère hémorragique (Forrest IA, IB, IIA et IIB) a évalué l'impact d'un traitement par oméprazole i.v. (80 mg i.v. en bolus, puis 8 mg/h pendant 72 h, puis 20 mg/j per os pendant 8 semaines) versus placebo après hémostase endoscopique initiale. Ce travail a montré une diminution (6,7% vs 22,5% p 77 L'éradication d'H. pylori après une hémorragie ulcéreuse permet de diminuer le risque de récidive de saignement.1
En conclusion, l'utilisation systématique d'un IPP i.v. dans la phase aiguë chez tout patient avec ulcère hémorragique Forrest IA, IB ou IIA après l'hémostase endoscopique initiale reste controversée. Une infection à H. pylori doit être recherchée et éradiquée.
