Introduction

Dans les pays développés, l'incidence de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire compliquant une cirrhose liée au virus de l'hépatite C va augmenter considérablement au cours des vingt prochaines années. L'hépatite C représente plus que jamais un problème de santé majeur auquel est confronté quotidiennement le praticien. Si la bithérapie interféron standard-ribavirine est actuellement le traitement de référence de l'hépatite C, le taux de réponse prolongée n'est que de 40% en moyenne chez les patients naïfs. De nombreuses molécules sont à l'étude. L'interféron pégylé, prochainement disponible, représente incontestablement un progrès. Les premiers travaux montrent clairement que cette molécule est nettement plus efficace que l'interféron standard. Les nouveaux schémas thérapeutiques en seront prochainement modifiés.

Les nouveaux élus 2000 : les interférons pégylés

L'interféron pégylé est une forme modifiée de l'interféron standard par conjugaison avec une branche de polyéthylène glycol. La pégylation confère à la molécule une série de propriétés très utiles au plan clinique : absorption prolongée, faible antigénicité, réduction de la clairance rénale induisant une augmentation marquée de la demi-vie de dix fois, passant de 4 à 40 heures et ainsi une augmentation de la durée d'activité. Ces caractéristiques se manifestent par des taux plasmatiques d'interféron plus constants et prolongés permettant ainsi la réalisation d'une seule injection hebdomadaire. Une conséquence clinique importante est une meilleure tolérance pendant le traitement avec nette amélioration du confort du malade.^1,2

Deux interférons seront prochainement disponibles dans le cadre d'études expérimentales. Il s'agit de l'interféron pégylé de 12kDa pour l'interféron alpha-2b et de l'interféron pégylé de 40kDa pour l'interféron alpha-2a.

Résultats cliniques des interférons pégylés

1. Monothérapie à l'interféron pégylé chez les patients «naïfs» (jamais traités)

Les premières études à disposition sont difficilement comparables en raison de la variabilité des populations étudiées et des différents interférons pégylés utilisés.

Interféron pégylé alpha-2a

Dans une première étude internationale multicentrique randomisée contrôlée,³ 264 malades ont reçu de l'interféron standard alpha-2a à raison de 6 MU x 3/semaine pendant 12 semaines puis à la dose de 3 MU x 3/semaine pendant 36 semaines et 267 malades ont reçu de l'interféron pégylé alpha-2a à la dose de 180 µg par semaine pendant 48 semaines. Le pourcentage de réponse virologique prolongée (ARN négatif six mois après l'arrêt du traitement) a été de 19% pour l'interféron standard et de 39% avec l'interféron pégylé. Le type et la fréquence des effets secondaires ont été superposables dans les deux groupes. Il est donc intéressant de constater que l'interféron pégylé alpha-2a est non seulement nettement supérieur à l'interféron standard mais qu'il obtient un taux de réponse prolongée superposable à la bithérapie interféron standard/ribavirine chez des patients dont 63% sont porteurs du génotype 1.

Dans une seconde grande étude internationale multicentrique menée par Pockros P.J. et coll.,⁴ 566 patients ont reçu 3 à 6 MU x 3/semaine pendant douze semaines suivis de 3 MU x 3/semaines d'interféron alpha-2a pendant 36 semaines et 564 autres de l'interféron pégylé alpha-2a à raison de 180 mg pendant 48 semaines. Les résultats de ce travail sont rapportés dans la figure 1. Dans cette étude, les résultats de l'interféron pégylé sont également très encourageants chez les patients cirrhotiques et ceux porteurs du génotype 1 qui ne répondent que très mal à l'association IFN standard-ribavirine. Les résultats obtenus chez les patients atteints d'une hépatite C, avec fibrose avancée ou cirrhose, ont été récemment confirmés par une autre étude importante.⁵

 D'autres résultats préliminaires permettent également de constater une meilleure réponse thérapeutique avec l'interféron pégylé par rapport à l'interféron standard⁶ et ce aussi chez certains sous-groupes de patients «difficiles» à traiter comme les Afro-américains et les porteurs du génotype 4. Par ailleurs, même si le prix de l'interféron pégylé sera vraisemblablement plus élevé que l'interféron standard, le rapport coût/ efficacité d'un traitement avec l'interféron pégylé sera meilleur qu'avec l'interféron standard.⁷

Interféron pégylé alpha-2b

Dans l'étude testant l'efficacité de l'interféron pégylé alpha-2b, Trepo et coll.⁸ ont étudié 1219 patients traités avec trois différentes doses d'interféron pégylé comparativement à un traitement standard d'interféron 3 MU x 3 par semaine pendant 48 semaines. Les trois autres groupes ont reçu de l'interféron pégylé alpha-2b à la dose de 0,5, de 1 et de 1,5 mg/
kg/semaine pendant 48 semaines. Les taux de réponse virologique prolongée ont été de 12% pour l'interféron standard, de 18% pour le PEG dosé à 0,5 mg, de 25% pour 1 mg et enfin de 23% pour 1,5 mg. Il n'existait pas de différence significative entre les trois doses d'interféron pégylé et les effets secondaires ont été similaires.

2. Bithérapie à l'interféron pégylé et ribavirine chez les patients «naïfs»

Si l'interféron pégylé semble deux fois plus efficace que l'interféron standard, on peut espérer avec l'association interféron pégylé/ribavirine jusqu'à 60% de taux de réponse soutenue en moyenne. Les résultats préliminaires des études en cours montrent un taux de réponse virologique prolongée élevé qui est supérieur à celui enregistré avec la bithérapie conventionnelle ou avec l'interféron pégylé en monothérapie.^9,10,11

Le travail prospectif randomisé de Glue et coll.¹² a comparé 72 patients recevant pendant six mois de l'interféron pégylé alpha-2b (PEG-Intron) à raison de 0,35, 0,7 ou 1,4 mg/kg par semaine, seuls ou en association avec de la ribavirine 600, 800, 1000 ou 1200 mg/j. Le pourcentage de réponse soutenue a été ici dose-dépendant du PEG-Intron avec un taux d'éradication de 60% pour la bithérapie PEG-Intron/ribavirine versus 42% pour le traitement au PEG-Intron seul.¹²

Les résultats d'un second travail prospectif randomisé ont fait l'objet d'une communication orale au congrès de Dallas de l'AASLD en octobre dernier. Cette étude menée par Manns et coll. comprenait trois bras : 514 patients ont reçu de la ribavirine 1000 à 1200 mg/j avec du PEG-interféron alpha-2b (PEG-Intron) à raison de 1,5 mg/kg pendant 4 semaines puis à 0,5 mg/kg pendant 44 semaines. Un second groupe de patients (N = 511) a reçu de la ribavirine et PEG-Intron dosé à 1,5 mg/kg pendant 48 semaines. Enfin, un troisième groupe de patients a reçu un traitement standard d'interféron alpha-2b 3 MU x 3/semaine avec de la ribavirine 1000-1200 mg/j. Soixante-huit pour cent des patients étaient porteurs du génotype 1 dans les trois bras, 10% étaient des cirrhotiques et plus de 65% des cas avaient une virémie élevée (> 2 mégacopies/ml). Seuls les résultats principaux sur la réponse prolongée à la dose de 1,5 mg/kg sont illustrés à la figure 2. Il faut souligner que l'effet du PEG-Intron à des doses 10,6 mg/kg et PEG-Intron 1,5 mg/kg), une réponse soutenue de la maladie chez 88% des patients infectés par le génotype 2 ou 3 (augmentation de 10% environ par rapport à la combinaison standard). L'amélioration la plus significative est observée avec les patients infectés par le génotype 1, pour lesquels le taux de réponse soutenue passe de 34% à 48%. Les résultats avec l'interféron pégylé alpha-2a sont donc attendus avec grand intérêt. Les prochaines études devraient porter sur l'effet de l'interféron pégylé chez les RR (malades répondeurs-rechuteurs) et les NR (malades non répondeurs) à l'association standard interféron-ribavirine.

Autres études en 2000

Les malades naïfs (jamais traités)

La dose idéale de ribavirine pourrait être plus faible que les 1200 mg habituels, avec moins d'effets secondaires mais il s'agit de résultats préliminaires.¹³

Les résultats de l'association interféron alpha-2b/amantadine restent très contradictoires et consolident le tandem interféron-ribavirine comme le leader de la bithérapie actuelle.

De nombreux travaux rapportent les effets d'une dose d'induction de charge et d'un traitement de douze mois avec de fortes doses d'interféron chez le patient naïf. Ces données sont très difficiles à interpréter en raison des différences de durée (1 à 12 mois) et de dose de la période d'induction (3 à 24 MU/j). Globalement, la dose initiale influence positivement la réponse à long terme mais seulement si le patient est traité pendant 48 semaines avec les mêmes doses que lors de l'induction. Ce faible gain est difficilement justifiable en regard des effets secondaires et des coûts entraînés par les fortes doses d'interféron.¹⁴

Les malades répondeurs-rechuteurs à l'interféron seul

Chez les patients répondeurs-rechuteurs, la présence du génotype 1 avec forte charge virale impose un traitement de douze mois. En l'absence d'une forte virémie, même avec le génotype 1, le traitement peut s'effectuer seulement pendant six mois.¹⁵

Les malades non répondeurs à l'interféron seul

La bithérapie interféron-ribavirine chez les NR est peu convaincante (15% environ de succès).¹⁶ Il en est de même pour la bithérapie interféron-amantadine.¹⁷

De nombreuses études sont consacrées à l'analyse du rôle d'une dose d'induction couplée à une forte dose d'entretien chez les NR. Nos conclusions sont les mêmes que pour les malades naïfs et nous ne recommandons pas cette attitude.

 L'effet de la triple thérapie interféron-ribavirine-amantadine a été analysé d'une façon préliminaire¹⁸ et les résultats de cette étude attendent d'être confirmés.