Introduction

 L'hémochromatose, ou accumulation pathologique de fer dans l'organisme, peut être d'origine primitive ou secondaire à une autre pathologie. L'hémochromatose idiopathique ou primitive (prévalence 0,05-0,4%) est liée à des mutations au sein d'une protéine de la matrice extracellulaire, transmises de façon autosomale récessive.¹ L'hémochromatose secondaire est le plus souvent consécutive à une hémolyse, une dysérythropoïèse ou à des transfusions sanguines répétées. La thalassémie majeure est une forme d'anémie héréditaire.² Elle est causée par des mutations de la chaîne b de la globine transmises de manière autosomale récessive et affectant la synthèse de l'hémoglobine. A l'état homozygote, elle résulte en une anémie souvent sévère nécessitant des transfusions sanguines répétées depuis l'enfance. L'hémochromatose secondaire reste une complication fréquente du traitement de la thalassémie majeure, et ce malgré l'introduction des traitements chélateurs du fer.² La surcharge sidérique liée à l'hémochromatose, qu'elle soit primitive ou secondaire, peut induire des dépôts de fer dans de multiples organes dont notamment toutes les glandes endocrines. Ces dépôts induisent l'apparition d'une fibrose réactionnelle qui pourrait être ultimement responsable de l'insuffisance fonctionnelle,³ mais les mécanismes détaillés de cette insuffisance restent largement incompris.

Dans l'hémochromatose transfusionnelle de la thalassémie majeure, des atteintes de tous les axes endocriniens ont été décrites, avec toutefois une prédominance de troubles de la croissance plus ou moins associés à un retard pubertaire, en raison du début précoce des transfusions. Ces défauts sont présents dans 35% à 30% des cas.⁴ Nous avons récemment eu l'occasion d'investiguer trois patients présentant une hémochromatose secondaire à une thalassémie majeure homozygote. L'un de ces patients (cas n^o 1) présente un diabète sucré associé à un rare cas de déficit hypophysaire antérieur presque complet. Les deux autres (deux frères, cas n^o 2 et n^o 3) présentent, en plus de l'hypogonadisme et de l'hyposomatotropinisme fréquemment décrits, des atteintes des glandes thyroïdiennes, ainsi que parathyroïdiennes pour l'un d'eux (cas n^o 3). De telles atteintes n'ont été décrites qu'exceptionnellement dans l'hémochromatose secondaire.⁵Nous proposons ci-dessous une description détaillée de ces cas, qui illustrent de manière presque exhaustive les complications endocrinologiques décrites dans l'hémochromatose. Ces cas sont discutés à la lumière de la littérature récente. 

Présentation des cas 

Cas n^o 1

 On diagnostique une thalassémie majeure homozygote à l'âge de six mois chez ce jeune patient d'origine chinoise. Suite à ce diagnostic, il bénéficiera immédiatement de transfusions sanguines bimensuelles qui seront d'emblée associées à un traitement chélateur du fer (déféroxamine s.c. par pompe). Il sera vacciné pour l'hépatite B en 1989, et le diagnostic d'hépatite C post-transfusionnelle sera posé en 1994. A l'âge de 14 ans (1995) et alors que le taux de ferritine est de 8300 mg/l (intervalle de référence 30-300 mg/l), le patient présentera un retard de croissance motivant les premières investigations endocrinologiques (tableau 1). L'insuffisance somatotrope suspectée cliniquement sera confirmée par un taux d'IGF-1 (insulin-like growth factor 1) et d'IGF-BP3 (insuline-like growth factor binding protein) bas et par une réponse insuffisante de l'hormone de croissance (GH) au test de stimulation par la somatolibérine (growth hormone releasing-hormone, GHRH). Le patient frappe aussi à la même époque par un impubérisme avec un volume testiculaire de 4 ml. Les gonadotrophines sont basses, tout comme l'est la testostérone, et répondent de façon insuffisante à la stimulation par la gonadolibérine (GnRH). Le reste du bilan endocrinologique pratiqué à l'époque est normal (tableau 1).

Un traitement d'ester de testostérone (100 mg toutes les 4 semaines) sera alors instauré. Malgré le déficit somatotrope avéré, le patient ne bénéficiera pas d'une substitution par hormone de croissance. En effet, celle-ci sera alors jugée contre-indiquée, en raison de la découverte concomitante d'un diabète sucré secondaire à l'hémochromatose, nécessitant la mise sous insulinothérapie dès 1996. D'autre part, on signale dès l'adolescence des problèmes d'observance médicamenteuse importants dans un contexte psychosocial difficile. En conséquence, le traitement de testostérone ne sera poursuivi que durant une année environ, induisant une croissance de 7 cm environ sur l'année ainsi qu'une puberté partielle (jusqu'à un stade 2 de Tanner pour la pilosité pubienne). De 1995 à 1999, le diabète sera très difficile à équilibrer, l'HbA1c oscillant entre 8,5% et 11%. En 2000 (âge : 19 ans), le patient nous sera référé pour suite de traitement de ce diabète à l'âge adulte.

Il pèse alors 50 kg pour une taille de 161 cm (BMI 19,2 kg/m²). Sa taille-cible est de 164,5 cm. Son âge osseux est de 15 ans. La pilosité est très éparse et les testicules mesurent moins de 4 ml. Il ne présente pas de problème cardiaque ni d'hyperpigmentation cutanée. L'insuffisance somatotrope et gonadotrope est confirmée (tableau 1). En outre, on suspecte une insuffisance corticotrope partielle, sur la base d'une réponse limite lors du test à la cosyntropine. La prolactine (PRL) est normale-basse et les hormones de l'axe thyréotrope sont normales. Il n'y a pas de diabète insipide. Devant ce tableau d'insuffisance hypophysaire antérieure avancée, une imagerie par IRM de la région hypothalamo-hypophysaire est pratiquée. Celle-ci montre un signal hypophysaire très hypointense en pondération T2 et une diminution de la prise de produit de contraste (fig. 1), suggérant fortement une susceptibilité magnétique importante par surcharge en fer de l'antéhypophyse. Il n'y a pas d'anomalie de la post-hypophyse à l'IRM.⁶ Par ailleurs, le patient est sous un traitement de calcium (sans vitamine D) depuis un temps indéterminé et une évaluation complète du métabolisme phosphocalcique n'a pas été effectuée.

Le patient continue de bénéficier de transfusions itératives, et est hospitalisé régulièrement pour son traitement chélateur du fer. Actuellement, les taux de fer et ferritine sont de 46,9 µmol/l (intervalle de référence 12,5-25,1 µmol/l) et 10080 µg/l (intervalle de référence 30-300 µg/l) respectivement. L'échographie hépatique est compatible avec une fibrose et les transaminases sont normales. Le patient a été remis sous traitement substitutif d'esters de testostérone (250 mg/mois i.m.), associée maintenant à de l'hydrocortisone (20 mg/j p.o.) et à la poursuite d'une insulinothérapie de type basal-bolus. La prise en charge du diabète semble devenir plus aisée depuis l'introduction de la substitution hormonale mais le contrôle métabolique reste médiocre.  

Cas n^o 2

Le diagnostic de thalassémie majeure homozygote est posé à l'âge de six mois chez ce patient originaire du sud de l'Italie. Dès ce moment, il bénéficiera de transfusions sanguines itératives, avec début d'un traitement chélateur du fer à l'âge de 12 ans. Une splénectomie devra être effectuée à l'âge de 11 ans en raison d'un hypersplénisme, et à l'âge de 13 ans, on constate un retard de croissance. Une insuffisance somatotrope est alors documentée par un IGF-1 bas, une réponse limite au test de stimulation à la GHRH et une réponse clairement pathologique au test à l'arginine/insuline (tableau 2). Un traitement par hormone de croissance sera alors débuté, puis arrêté après seulement deux mois en raison de la décompensation d'un diabète sucré latent.

A 17 ans, le patient mesure 158 cm, il présente une hyperpigmentation cutanée, des proportions eunuchoïdes et n'a aucun signe de développement pubertaire. Les testicules mesurent 4 ml. L'hypogonadisme hypogonadotrope est confirmé par une testostérone basse en regard de gonadotrophines basses, répondant de façon insuffisante lors d'un test de stimulation par la GnRH. La substitution par esters de testostérone (250 mg/mois i.m.) commencera à l'âge de 20 ans. A 24 ans, on diagnostique une insuffisance thyroïdienne primaire avec des anticorps antithyropéroxydase (TPO) et antithyroglobuline (Tg) normaux. La PRL est normale-basse, l'axe corticotrope est normal et il n'y a pas de diabète insipide. Le bilan phosphocalcique est normal indiquant qu'il n'y a pas d'atteinte fonctionnelle des glandes parathyroïdiennes. Une partie de ces données est présentée dans le tableau 2.

Sous traitement insulinique, le contrôle métabolique du diabète n'est pas optimal. L'évolution clinique de ce patient sera marquée par le diagnostic d'une cardiopathie dilatée avec troubles du rythme à l'âge de 19 ans, ainsi qu'une séropositivité pour l'hépatite B. A l'âge de 29 ans, il mesure 171 cm et a dépassé de quelques centimètres sa taille cible médio-parentale.  

Cas n^o 3

Ce patient est le frère cadet de 4 ans du patient n^o2 ci-dessus, chez qui l'on diagnostique également une thalassémie majeure homozygote à l'âge de deux mois. Celle-ci nécessitera des transfusions sanguines itératives dès l'âge de 4 mois, alors que le traitement chélateur du fer débutera à l'âge de 8 ans. A l'âge de 10 ans, il subira une splénectomie en raison d'un hypersplénisme. Durant toute son adolescence, ce patient sera suivi régulièrement d'un point de vue endocrinologique. On constatera ainsi un impubérisme dès l'âge de 14 ans (testicules de < 4 ml, pilosité pubienne de stade 1 selon Tanner), et l'hypogonadisme sera confirmé par la mesure de taux de testostérone bas en regard de gonadotrophines basses. Suite au diagnostic d'hypogonadisme hypogonadotrope, il bénéficiera dès 14 ans et demi d'une substitution par esters de testostérone (250 mg i.m./mois). L'axe somatotrope sera jugé conservé chez ce patient en raison de sa croissance et des taux d'IGF1 (tableau 3). Toutefois, à l'âge de 24 ans et ayant grandi jusque vers l'âge de 20 ans, il mesure 163,5 cm, soit 7,5 cm de moins que son frère. Il présente une hyperpigmentation cutanée. Le volume testiculaire est < 4 ml. Il présente également une insuffisance thyroïdienne primaire avec anticorps anti-TPO et anti-Tg normaux, ainsi qu'une insuffisance parathyroïdienne et il est traité par lévothyroxine, calcium et calcitriol. Par contre, la PRL est normale et l'axe corticotrope ne montre pas d'atteinte. Il n'y a pas de diabète insipide. Finalement, il présente également une tolérance diminuée au glucose faisant l'objet de surveillance, enseignement et traitement diététique. L'évolution clinique a, en outre, été compliquée, comme chez son frère, par l'apparition d'une cardiopathie dilatée avec troubles du rythme.

Discussion

Ces trois patients illustrent la diversité des atteintes endocriniennes pouvant compliquer une hémochromatose, qu'elle soit primitive ou secondaire.⁴ La surcharge sidérémique peut affecter tous les organes endocriniens, mais la fréquence de ces différentes atteintes est très variable. Un retard de croissance, associé ou non à un retard pubertaire, est présent dans environ 30% des cas selon la plupart des séries publiées,^4,7 et une atteinte endocrinienne au moins est retrouvée chez pratiquement tous les patients souffrant d'hémochromatose.⁷ Une insuffisance hypophysaire quasi complète telle que décrite ci-dessus reste toutefois l'exception, alors que l'association d'une hypothyroïdie et d'une hypoparathyroïdie, présente chez l'un des deux frères étudiés ici, n'a été rapportée qu'une seule fois.⁵ 

Diabète sucré

La prévalence du diabète sucré, qui est l'atteinte endocrinienne la plus fréquemment retrouvée dans l'hémochromatose génétique, dépend du moment de l'évolution de la maladie. Elle est en général de l'ordre de 50-60% mais lorsque l'hémochromatose génétique primaire est diagnostiquée dans le cadre d'un dépistage familial, sa prévalence n'est que de 13%.⁸ Curieusement, la prévalence du diabète dans l'hémochromatose transfusionnelle semble être moindre, de l'ordre de 18%. Un mécanisme immunologique comme base étiopathogénique à ce diabète semble peu probable au vu de la négativité des anticorps anti-îlots dans cette situation.⁴ Au contraire, une atteinte des cellules b du pancréas par la surcharge en fer, suivie d'une destruction et d'une fibrose, est le mécanisme principalement invoqué. Toutefois, vu la complexité des atteintes systémiques généralement présentes, il est probable que d'autres facteurs participent également au développement du diabète. Une hypothèse étiopathogénique intéressante a été émise⁴en ce qui concerne l'hémochromatose secondaire. Selon ces auteurs, la surcharge en fer et l'atteinte virale par l'hépatite post-transfusionnelle qui complique malheureusement fréquemment le traitement de ces patients sont responsables d'une atteinte hépatique. Rappelons que deux patients décrits ci-dessus présentant un diabète déclaré ont été atteints d'hépatite post-transfusionnelle. Avec le développement de l'insuffisance hépatique apparaît une résistance à l'insuline, qui est un phénomène bien décrit mais encore très mal compris. Cette résistance à l'insuline induit un hyperinsulinisme réactionnel, pouvant aboutir plus ou moins rapidement en fonction des prédispositions génétiques individuelles à un épuisement des cellules b du pancréas. La surcharge en fer de ces cellules pourrait alors diminuer encore la réserve pancréatique, aboutissant plus rapidement à cet épuisement. Finalement, le traitement avec GH peut contribuer à décompenser un diabète latent, comme ce fut le cas pour le patient 2.  

Axe gonadotrope

L'atteinte gonadotrope, dont l'incidence dans l'hémochromatose est d'environ 30%,⁴ s'exprime cliniquement sous la forme d'un hypogonadisme franc (dans 20-75% des cas), sous celle d'une aménorrhée secondaire (dans 18% des cas environ), ou plus rarement comme un arrêt pubertaire (environ 10% de cas). Différentes études suggèrent l'existence d'une double atteinte, hypophysaire et gonadique,⁹ mais la possibilité d'une atteinte hypophysaire uniquement a été évoquée.^10,11 Ceci est corroboré par de grandes séries d'autopsie, dans lesquelles une surcharge sélective en fer des cellules gonadotropes hypophysaires est très fréquemment présente.¹² Il n'y a aucune explication à l'apparente propension particulière des cellules gonadotropes à accumuler le fer. Dans les mêmes séries pathologiques, l'atteinte gonadique est moins fréquente. La possibilité d'une atteinte hypothalamique initiale a été également évoquée.

Comme pour les autres atteintes endocriniennes, le mécanisme physiopathologique aboutissant à l'insuffisance gonadotrope est encore très mal compris. La surcharge en fer joue certainement un rôle étiopathogénique fondamental dans cette dysfonction, mais d'autres facteurs associés liés à la pathologie plurisystémique comme l'atteinte hépatique ou le diabète sucré y contribuent probablement dans bon nombre de cas. Il semble par ailleurs que les troubles endocriniens dépendent de la concentration en fer et en ferritine, ainsi que du moment de l'initiation du traitement chélateur.^11-13 En effet, un traitement débuté tard dans le cours de la maladie ne corrige pas l'hypogonadisme¹¹ alors qu'une récupération a été décrite suite à un traitement agressif débuté avant la puberté.¹³

Le traitement de l'hypogonadisme chez les patients atteints d'hémochromatose ne diffère pas de celui des hypogonadismes d'autre origine. La substitution en hormones sexuelles permet le développement et le maintien des caractères sexuels secondaires et de la libido. La restauration de la fertilité dépend quant à elle du niveau de l'atteinte, hypothalamo-hypophysaire ou gonadique.  

Axe somatotrope

Le retard de croissance très souvent rapporté chez les patients atteints d'hémochromatose est lui aussi probablement plurifactoriel. On a en effet longtemps attribué la petite taille de ces patients uniquement à la maladie chronique elle-même, tant il est vrai que celle-ci peut expliquer un ralentissement de la croissance. De ce fait, le rôle même de la GH dans le retard de croissance du sujet hémochromatosique demeure sujet à controverse.¹⁴ De plus, l'insuffisance somatotrope chez le patient jeune, au début de la période pubertaire, peut être extrêmement difficile à distinguer de l'hypogonadisme. En effet, il a été démontré que la substitution avec de petites doses d'hormones sexuelles permettait de stimuler la sécrétion physiologique de GH chez les patients souffrant d'hémochromatose.¹⁵ Le phénomène inverse a également été décrit, puisqu'une substitution en GH chez un patient présentant une insuffisance somatotrope avérée a permis de restaurer une fonction gonadique normale chez une patiente ne répondant pas au traitement par gonadotrophines exogènes seulement.⁹ Bien que l'existence de telles interactions entre l'activité des axes gonadotrope et somatotrope soit bien documentée, l'insuffisance somatotrope avérée existe,¹⁵ et de ce fait, doit être suspectée et dépistée dans le bilan d'un retard de croissance chez un patient atteint d'hémochromatose. Par contre, l'hypothèse d'une insensibilité hépatique à la GH pour expliquer une diminution des taux circulants d'IGF-1 n'a pas été confirmée.¹⁶  

Autres déficits endocriniens

Les autres dysfonctions endocriniennes pouvant être induites par l'hémochromatose sont nettement plus rares. L'insuffisance corticosurrénalienne, qui peut être primaire ou secondaire, a été décrite dans 1,5% des cas.^4,17 L'atteinte primaire est extrêmement rare, la majorité des cas étant d'origine hypophysaire. Ceci est probablement le cas également chez le patient n° 1 décrit ci-dessus, étant donné les atteintes somatotrope et gonadotrope associées ainsi que l'image radiologique parlant pour une surcharge en fer de l'hypophyse. Dans les séries d'autopsie, l'accumulation de fer au niveau surrénalien est davantage retrouvée au niveau de la zone fasciculaire (aldostérone) que de la zone glomérulaire (cortisol).³ L'hypoaldostéronisme est toutefois rarissime, et seuls deux cas d'insuffisance minéralocorticoïde avérée liés à une hémochromatose ont été décrits.^18,19 Les deux cas trouvent leur origine dans l'atteinte surrénalienne. Une atteinte rénale par déposition de fer au niveau de l'appareil juxtaglomérulaire et résultant en un hypoaldostéronisme hyporéninémique a été récemment décrite.¹⁷

Une hypothyroïdie peut compliquer l'évolution de la thalassémie majeure. Son incidence, autour de 10%, varie d'une étude à l'autre et augmente avec le nombre d'années d'évolution de la maladie.^4,7 Elle est actuellement en diminution, et ceci résulte probablement de l'amélioration des traitements chélateurs disponibles. Il s'agit en général d'une hypothyroïdie primaire et on retrouve dans ces cas une surcharge en fer au niveau des cellules thyroïdiennes, mais une insuffisance secondaire a également été décrite.²⁰La survenue d'un hypoparathyroïdisme est extrêmement rare (< 3%). Par analogie avec les autres dysfonctions endocriniennes, il résulte probablement d'une atteinte des cellules parathyroïdiennes par la surcharge sidérémique.

Conclusions

 Une dysfonction endocrinienne peut être identifiée chez pratiquement tous les patients souffrant d'hémochromatose. De plus, l'atteinte endocrinienne est souvent multiple chez les patients thalassémiques, avec une très nette prépondérance de déficits gonadotropes et somatotropes. L'atteinte hypophysaire antérieure complète ou presque complète, de même que l'association de deux hypofonctions rarement associées à l'hémochromatose telles l'hypothyroïdie et l'hypoparathyroïdie, restent très peu fréquentes et représentent une des extrémités du spectre d'expression clinique de cette pathologie. Il n'y a pas d'évidence en faveur d'un processus autoimmun pouvant être responsable de cette atteinte polyglandulaire. La fréquence des atteintes endocriniennes associées à l'hémochromatose pose l'indication à un dépistage et un suivi endocrinologiques réguliers des patients atteints d'hémochromatose.