Traiter d'un sujet très actuel comme «asthme sévère et corticorésistance» amène en premier lieu à poser deux questions clés : qu'entend-on par «asthme sévère» ? Et de quelle «corticorésistance» parle-t-on ? Ces définitions étant éclaircies, une conduite diagnostique et thérapeutique commune peut être proposée. Sa mise en œuvre systématique, adaptée à chaque cas individuel, devrait faire régresser notablement la proportion de malades réellement résistants à la thérapeutique. Chez ces derniers, plusieurs traitements actuellement en cours de développement pourraient s'avérer utiles dans un avenir plus ou moins proche.  

Asthme sévère ou asthme difficile ?

Le terme d'asthme «sévère» renvoie à la classification des recommandations internationales qui est basée sur les symptômes, la fonction respiratoire et l'intensité du traitement (pharmacologique essentiellement) nécessaire au cours des derniers mois (tableau 1).¹

L'asthme «difficile» est un concept plus récent défini par «l'absence de contrôle malgré une prise en charge (pharmacologique et non pharmacologique) considérée comme optimale».^2,3 La notion de contrôle repose sur des critères semblables à ceux utilisés pour juger de la sévérité : absence d'exacerbations confirmée par l'absence de recours non programmé aux soins, absence de crises et de symptômes intercritiques confirmée par une consommation nulle de bêta 2-agonistes à courte durée d'action et une activité quotidienne non limitée, fonction respiratoire normale et stable déclinant au même rythme que chez les sujets sains.^4,5 Mais la période d'évaluation du contrôle lors d'une consultation est, non pas de plusieurs mois, mais de deux à quatre semaines : il est donc possible d'avoir un asthme contrôlé mais sévère, ou à l'inverse un asthme persistant léger mais non contrôlé : dans le premier cas, le traitement de fond sera maintenu puis réduit si le contrôle persiste après quelques semaines (step down) ; dans le second, il sera intensifié avant réévaluation (step up). La notion de contrôle conditionne donc l'attitude thérapeutique à court terme, la sévérité influençant plus le traitement au long cours, le degré de prudence lors des phases de step down et la fréquence des visites de surveillance. Et l'asthme «difficile» ressemble finalement à une forme extrême d'asthme sévère qui reste non contrôlé malgré une thérapeutique maximale.

L'une et l'autre de ces deux catégories de malades renferment en fait des formes hétérogènes d'asthme :² certains sont handicapés en permanence d'une manière relativement constante tandis que d'autres sont extrêmement instables, passant très rapidement et très souvent d'un état clinique satisfaisant à un asthme aigu grave (brittle asthma des Anglo-saxons).

Les données chiffrées concernant l'asthme sévère ou l'asthme difficile sont rares : si ces malades semblent ne représenter qu'une faible proportion de l'ensemble des asthmatiques (moins de 10%), ce sont eux qui souffrent du plus grand handicap et consomment le plus de ressources de santé.²Ils doivent donc constituer une cible prioritaire de la recherche et des efforts des professionnels de santé dans le domaine de l'asthme.  

Corticodépendance versus corticorésistance

La corticorésistance a été décrite pour la première fois au milieu des années 60. Elle désigne une très petite fraction (6 Certains l'étendent aux malades insensibles à la corticothérapie inhalée.⁷ Une particularité commune à tous ces patients est, par définition, que l'absence de réponse à la corticothérapie s'oppose à une réponse significative aux bêta 2-agonistes.⁶

A l'opposé, les asthmes dits corticodépendants sont sensibles à la corticothérapie mais ne peuvent être contrôlés de manière acceptable qu'au prix d'une administration de celle-ci par voie systémique.

Des études longitudinales de malades asthmatiques ont récemment montré la variabilité intra-individuelle de la réponse à la corticothérapie.⁸ De telles données suggèrent que corticorésistance et corticodépendance pourraient être deux facettes (l'une, extrême et l'autre, atténuée) d'une même entité.

Au cours de la décennie écoulée, plusieurs travaux ont exploré les mécanismes de la corticorésistance. Il a ainsi été montré que cette dernière n'est pas limitée aux bronches : le blanchiment cutané normalement induit par l'effet vasoconstricteur de l'application locale de corticostéroïdes est en effet réduit chez ces malades,⁹ de même que l'effet suppresseur des corticostéroïdes sur les fonctions des cellules mononucléées sanguines.^10,11 En outre, la corticorésistance n'existe pas que dans l'asthme mais a aussi été décrite au cours d'affections inflammatoires ostéo-articulaires ou coliques. Cependant, dans la plupart des cas, les malades gardent une certaine forme de corticosensibilité dans la mesure où ils développent des effets adverses de la corticothérapie (à l'exception de très rares cas de corticorésistance constitutionnelle). Au niveau des voies aériennes, la réaction inflammatoire de type Th2 (production d'IL-4 et d'IL-5) et l'infiltration cellulaire à éosinophiles, mastocytes, macrophages et lymphocytes T ne sont pas modifiées par la corticothérapie en cas de corticorésistance, au contraire de ce qui est observé habituellement dans l'asthme.^12,13 Parallèlement, une inflammation neutrophile est parfois observée : or, ce type d'inflammation (plutôt observé chez les fumeurs) est spontanément peu corticosensible,¹⁴ et en tout cas beaucoup moins que l'inflammation éosinophile qui caractérise les formes usuelles d'asthme. Le principal mécanisme cellulaire responsable de ces anomalies paraît être une anomalie de la liaison entre le récepteur aux corticostéroïdes (ou GR) et ses sites de fixation sur l'ADN (fig. 1) ;^15-17 cette anomalie peut être quantitative, lorsque le nombre de GR est réduit : il s'agit du mécanisme en cause dans les cas rares et irréversibles de corticorésistance constitutionnelle. Plus souvent, il s'agit d'une corticorésistance acquise et réversible où l'anomalie est qualitative : le défaut de liaison entre GR et ADN est alors lié à l'apparition d'une nouvelle isoforme (dite b) du GR, peut-être du fait de l'exposition des cellules à de fortes concentrations d'IL-2 et d'IL-4.¹⁶ Cette isoforme b est non fonctionnelle, voire même inhibitrice de l'action normale des corticostéroïdes : non seulement elle ne fixe pas ces derniers, mais elle inhibe l'activité transactivatrice du GR normal (isoforme a). Un autre mécanisme en cause ou associé semble être l'augmentation d'activité de certains facteurs de transcription (en l'occurrence, AP-1), qui se fixent aux GR et inhibent ainsi leur liaison à l'ADN.¹⁸ Les concentrations cellulaires de ces facteurs sont accrues par plusieurs cytokines pro-inflammatoires impliquées dans l'asthme.

Stratégie diagnostique

Que l'on considère l'asthme sévère ou l'asthme difficile à contrôler, l'asthme corticodépendant ou l'asthme corticorésistant, une stratégie commune relativement systématique doit être adoptée dans le but de diminuer l'intensité du traitement anti-asthmatique (et en particulier de la corticothérapie systémique) et d'obtenir un contrôle satisfaisant.

Cette stratégie repose avant tout sur la recherche des multiples facteurs aggravants possibles (tableau 2). L'étude de séries de malades étiquetés corticorésistants a en effet montré que, dans une proportion importante de cas, de tels facteurs sont mis en évidence avec disparition de la «corticorésistance» lors de leur prise en charge.¹⁹ Les signes cliniques d'orientation et le degré de difficulté à obtenir un contrôle durable dicteront le degré d'exhaustivité des investigations réalisées et les mesures thérapeutiques proposées. Pour beaucoup de ces facteurs, la conduite diagnostique repose avant tout sur une anamnèse adaptée, qui nécessite souvent un suivi prolongé avant de s'avérer fructueuse. Ce suivi comportera aussi des mesures ambulatoires régulières du débit expiratoire de pointe qui, associé à la tenue d'un «journal de bord» des activités quotidiennes, pourra participer à identifier des facteurs déclenchants évitables.²

Dans certains cas, les certitudes seront difficiles à obtenir : mauvaise observance, facteurs psychologiques (ces deux éléments étant souvent intriqués à ce stade). Il pourra alors être utile de proposer une hospitalisation afin de juger du contrôle réel de l'asthme lors de l'administration supervisée des traitements. Une recherche d'un tabagisme non avoué ou d'une exposition passive importante pourra être effectuée par un analyseur d'air expiré (dosage du CO exhalé) ou un dosage urinaire de nicotine ou de ses métabolites. La confirmation de difficultés dans ces domaines conduira à un renforcement de l'éducation et si besoin à une prise en charge psychologique spécialisée. L'un comme l'autre ne se conçoivent que dans une relation malade-soignants établie dans la confiance avec un esprit d'écoute, de partenariat et de responsabilisation du patient et de son entourage.

Si la responsabilité d'une exposition allergénique persistante est suspectée, un changement temporaire des conditions de vie pourra être proposé afin de juger de l'opportunité d'une éviction plus assidue au domicile (ou sur le lieu du travail). Une visite au domicile, trop rarement réalisée par les spécialistes, peut aussi fournir de précieux renseignements dans ce domaine.  

Stratégie thérapeutique

Le traitement de l'asthme difficile à contrôler malgré un traitement anti-asthmatique optimal et une prise en charge des facteurs aggravants reste mal codifié. Les immunosuppresseurs (méthotrexate, sels d'or, colchicine, etc.) sont mal évalués dans ce domaine, avec des résultats mitigés.² Il semble néanmoins qu'ils peuvent permettre chez certains malades une épargne de corticothérapie systémique. De nombreux traitements encore en évaluation auront peut-être leur place chez ces malades dans les années qui viennent (tableau 3).²⁰  

Conclusion

Les asthmes sévères ou difficiles peuvent être dus à de multiples mécanismes, parmi lesquels la corticorésistance vraie est minoritaire. Les autres facteurs en cause sont multiples. Le retentissement médico-économique de ces formes d'asthme est majeur et justifie largement des efforts importants de recherche et d'amélioration de la prise en charge.