Pourquoi seulement 50% des fumeurs sont-ils atteints de bronchite chronique, 20% de cancer bronchique, et 15% d'emphysème pulmonaire ? Quelles sont les raisons de ces inégalités envers un même risque ? La réponse est probablement largement située dans nos gènes qui peuvent favoriser la survenue ou moduler la sévérité d'une maladie. Aussi, en ce début du troisième millénaire, des espoirs nouveaux se font jour avec l'annonce du décryptage de la majorité du génome humain par deux équipes,1,2 à peine un demi-siècle après la découverte de la structure des acides nucléiques.3Ce nouveau champ de connaissances laisse espérer dans un avenir pas trop lointain la définition de profils de risque et/ou la mise en œuvre des thérapeutiques qui agiront directement sur les gènes altérés de certaines maladies ou sur leurs conséquences. A ce titre, la démarche adoptée pour deux maladies respiratoires monogéniques – l'emphysème par déficit en alpha1-antitrypsine et la mucoviscidose – est très édifiante. Ces affections sont exemplaires de ce que la génétique peut ou ne peut pas apporter à l'identification du risque d'être atteint, à leurs mécanismes, à leur diagnostic, et aux approches thérapeutiques possibles.Tout d'abord l'emphysème n'est qu'exceptionnellement expliqué par le déficit en alpha1-antitrypsine (moins de 2% des cas). La destruction du tissu pulmonaire est due le plus souvent à une mutation S ou Z responsable de l'incapacité des antiprotéinases plasmatiques à s'opposer à l'action d'agents délétères comme la fumée de cigarette.4 La mutation S est due à la substitution d'une valine à une glutamine et la mutation Z d'une lysine à une glutamine. La mutation Z entraîne la séquestration quasi complète et l'accumulation de l'alpha1-antitrypsine dans le foie ; la mutation S induit une diminution du taux sérique à un niveau d'environ 60% de la normale. La connaissance de ces différents phénotypes permet de prédire, notamment chez la descendance d'un sujet atteint de déficit en alpha1-antitrypsine, le risque d'un déficit en antiprotéinase. Mais la connaissance du mécanisme moléculaire de ce type d'emphysème n'a ouvert la voie à aucun progrès thérapeutique significatif autre que l'abstinence tabagique. Même les effets d'une thérapeutique substitutive par l'alpha1-antitrypsine n'ont pas été validés.La mucoviscidose est la maladie génétique fatale la plus fréquente chez les Caucasiens (1/2500 naissances), liée à une mutation du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) ; mais l'expression clinique dépend vraisemblablement d'autres gènes, comme cela a été démontré chez la souris CF. Le gène est localisé sur le bras long du chromosome 7.5 La protéine CFTR s'insère dans la membrane apicale ; c'est un canal chlore dont l'activité est régulée par l'ATP et les processus de phosphorylation et déphosphorylation. La mutation la plus fréquente en cas de mucoviscidose est la délétion de la phénylalanine en position 508 (mutation i F 508), mais plus de 910 mutations ont été décrites. En fait, selon les mutations sur le gène, les anomalies de la CFTR sont variables : la CFTR n'est pas synthétisée, la CFTR n'atteint pas la membrane apicale, la CFTR mutée s'insère dans la membrane apicale mais ne répond pas à la stimulation de l'AMP cyclique, la fonction du canal est anormale ce qui entraîne une diminution de courant, la CFTR fonctionne normalement mais est synthétisée en quantité réduite. C'est l'identification du gène qui a permis de mieux comprendre quelle était la nature de la maladie et notamment la fonction de la protéine défectueuse, ce qui permet d'envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques géniques, protéiques, et/ou substitutives ; certaines thérapies protéiques vont ainsi viser à améliorer l'expression de la protéine CFTR au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales, à augmenter la maturation de la protéine par le glycérol et le butyrate ou enfin à augmenter le taux d'AMP cyclique par des inhibiteurs des phosphodiestérases. Mais il faut bien constater que le séquençage du gène de la CFTR n'a pas abouti à un traitement curateur de la maladie.A l'inverse de ces maladies monogéniques, les maladies polygéniques restent mal ou non comprises. C'est le cas de l'asthme :6 le chromosome 11q13 est impliqué dans l'atopie et particulièrement le gène du récepteur de forte affinité de l'IgE (FceRI) ; le chromosome 5q31 est aussi probablement impliqué ; y sont situés des gènes codant pour plusieurs cytokines (interleukines 4, 5, 13, GM-CSF et interferon regulatory factor). Cependant, aucun facteur génétique n'a été clairement établi dans la genèse de l'asthme, en dehors d'un terrain atopique chez les parents. La variabilité des effets du tabagisme dans la bronchite chronique, l'emphysème et le cancer est aussi mal comprise. Pour les BPCO, le rôle de polymorphismes ou de mutations de gènes impliqués dans l'inflammation (gène du TNF-a) ou l'équilibre oxydants-antioxydants (glutathion S transferase, époxyde hydrolase) est suspecté, mais non établi.Une ère nouvelle semble s'ouvrir. Il faut souhaiter que l'interaction entre généticiens, biologistes cellulaires et moléculaires, physiologistes et cliniciens soit à l'origine de progrès rapides dans les maladies mono et polygéniques. Mais, pour l'heure, ce que l'on connaît du génome humain ne permet ni d'identifier les sujets à risque ni de mettre en œuvre de nouvelles approches thérapeutiques pour l'immense majorité des maladies, notamment respiratoires. La prévention des risques non génétiques, dont la lutte contre le tabagisme, reste plus que jamais d'actualité.