Deux changements marqueront le domaine de la thérapeutique : dès le 1er janvier 2002, Swissmedic, Institut Suisse des Produits Thérapeutiques, remplacera l'OICM et la Division principale des agents thérapeutiques de l'OFSP ; et la nouvelle loi sur les produits thérapeutiques entrera en vigueur. Celle-ci introduira quelques nouveautés pour le praticien, parmi lesquelles l'extension de l'obligation d'annoncer les effets indésirables graves, anormalement fréquents ou tout incident pouvant mettre en péril ou altérer la santé, une uniformisation des règles de bonnes pratiques dans les essais cliniques, une nouvelle catégorie de remise de médicament. C'est l'occasion de rappeler ce que recouvrent les dispositions suisses concernant les génériques et les importations parallèles.
L'Office Intercantonal de Contrôle des Médicaments (OICM), fondé en 1900, se charge depuis cent ans d'expertiser les médicaments vendus en Suisse et d'en surveiller la sécurité. Son association à la Division principale des agents thérapeutiques de l'Office fédéral de la santé publique et sa transformation en un institut national des produits thérapeutiques marqueront l'an 2001. Cet institut fédéral prendra vie dès l'entrée en vigueur de la nouvelle Loi fédérale sur les produits thérapeutiques (LPT),1 prévue pour le 1erjanvier 2002. Il sera géré par la Confédération avec le concours des cantons sous le nom de Swissmedic Institut Suisse des Produits Thérapeutiques (ISPT). Son champ d'action s'étendra des médicaments aux produits biologiques à but thérapeutique (par exemple : sang et produits sanguins, vaccins), en passant par les procédés thérapeutiques (par exemple : thérapie génique) et les dispositifs médicaux utilisés chez l'être humain et chez l'animal. L'Institut prendra dorénavant des décisions qui auront en elles-mêmes force obligatoire sur l'ensemble du territoire suisse alors que l'OICM reposant sur un concordat intercantonal administratif, requiert à cette fin l'appui des cantons. L'entrée en vigueur de la loi s'accompagnera de quelques nouveautés touchant directement les médecins qui sont décrites dans cet article.
Les dispositions concernant les règles de surveillance du marché des médicaments sont contenues dans la loi (chapitre 4, section 3, articles 58 à 60) et dans le projet d'ordonnance sur les médicaments (P-Oméd).2 Ainsi, la loi charge l'ISPT «de surveiller la sécurité des produits thérapeutiques», et de collecter les annonces, de les évaluer et de «prendre les mesures administratives nécessaires». Ces mesures comprennent notamment la suspension d'une autorisation de mise sur le marché d'un produit thérapeutique (art. 66, al. 2, let. b) et la possibilité de publier des informations sur des événements particuliers en relation avec des produits thérapeutiques présentant un danger pour la santé ou sur l'usage correct des produits thérapeutiques (art. 67, al. 1). L'institut n'est pas le seul à pouvoir appliquer des mesures administratives puisque les cantons partagent cette tâche lorsque se présente une «menace grave et immédiate pour la santé».
Ce que la nouvelle loi apporte d'essentiellement nouveau dans le domaine de la pharmacovigilance suisse, c'est l'extension à de nouvelles catégories professionnelles de l'obligation d'annoncer.
Cette obligation, qui s'appliquait déjà aux fabricants et aux distributeurs, s'étend désormais à toute personne qui, à titre professionnel, administre ou remet des produits thérapeutiques (art. 59, al. 3). Sont concernés les médecins, les dentistes, les pharmaciens, les vétérinaires3 qui observent un effet indésirable grave (menaçant la vie, ayant motivé une hospitalisation, laissant des séquelles ou modifiant notablement la prise en charge médicale) ou tout effet indésirable jusque-là inconnu ou anormalement fréquent y compris les cas graves d'abus et d'intoxication et tout incident ou défaut qui est ou pourrait être imputable au produit thérapeutique lui-même, à son administration ou à un étiquetage ou à un mode d'emploi incorrects, et qui pourrait mettre en péril ou altérer la santé du consommateur, du patient, de tiers ou des animaux traités. Des délais d'annonce devront également être respectés (tableau 1).
L'institut recueille les annonces à l'aide d'un formulaire unifié pour toute la Suisse et tous les professionnels. Ce formulaire sera publié dans les organes officiels des professions administrant ou remettant des produits thérapeutiques et sera disponible sur le site internet de l'Institut et des centres régionaux. Non seulement les professionnels, mais aussi des patients et leurs organisations pourront annoncer les effets indésirables directement à l'Institut suisse ou aux centres régionaux de pharmacologie et de toxicologie clinique (art. 59, al. 4). Le concept de régionalisation correspond à une exigence de qualité des annonces que le professionnalisme des intervenants et la proximité peuvent favoriser. La qualité et la rapidité des annonces spontanées d'effet indésirable conditionnent l'efficacité d'un tel système national de surveillance et de sécurité du marché des produits thérapeutiques. Ce concept correspond, entre autres, au modèle français de pharmacovigilance.
En France, le décret n° 95-278 du 13 mars 1995 (abrogeant le décret du 30 juillet 1982) institue un système national de pharmacovigilance qui comprend un organe central, l'Agence de sécurité sanitaire des produits de santé, qui met en réseau 31 centres régionaux, les membres des professions de la santé et les entreprises ainsi que les pharmacies. Il s'agit d'une loi qui introduit l'obligation de signalement pour tout médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme «ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être dû à un médicament ou produit...qu'il l'ait ou non prescrit...». Le décret précise les critères définissant un centre régional de pharmacovigilance, dont le responsable doit être un médecin formé à la pharmacologie ou à la toxicologie clinique.
La Communauté européenne dispose depuis 1995 d'une structure centrale de contrôle des médicaments (EMEA) dont le règlement fondateur de 19934 établit «des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et (institue) une agence européenne pour l'évaluation des médicaments... considérant qu'il est également nécessaire de prendre des mesures pour la surveillance des médicaments autorisés par la Communauté, et en particulier pour la surveillance intensive des effets indésirables de ces médicaments dans le cadre d'activités communautaires de pharmacovigilance, de façon à assurer le retrait rapide du marché de tout médicament présentant un niveau de risque inacceptable dans des conditions normales d'emploi». Ce règlement prévoit un réseau informatique européen de pharmacovigilance (Eudranet) et une collaboration avec l'OMS.5 La Communauté européenne s'est dotée d'une nouvelle directive du 5 juin 2000 (2000/38/CE) dans le but d'adapter les systèmes de pharmacovigilance dans la Communauté aux progrès scientifiques et techniques, à l'harmonisation internationale des définitions et d'en assurer une meilleure coordination.
La nouvelle loi helvétique sur les produits thérapeutiques s'inscrit ainsi dans l'évolution internationale tendant vers une amélioration continue de la qualité de la thérapeutique qui tient compte des connaissances cliniques, adaptant régulièrement les informations au sujet des contre-indications et des risques potentiels à surveiller par tous les professionnels, fabricant, distributeur, prescripteur et dispensateur. Elle donne une assise légale et logique à l'activité de surveillance de la sécurité des médicaments sur le territoire suisse et contient des exigences comparables à celles en vigueur dans la Communauté européenne. Il s'agit d'un effort d'harmonisation tant sur le plan intercantonal qu'international qui, sous peine d'arrêt ou d'amende (art. 87), renforce le rôle des professionnels de la santé dans l'évaluation des produits thérapeutiques dont ils se servent quotidiennement en conférant un caractère d'obligation légale, et plus seulement déontologique, à l'annonce des éléments négatifs qu'ils observent.
La LPT consacre toute une section (chap. 4, sect. 2, art. 52 à 57) aux essais cliniques effectués avec les produits thérapeutiques. Il s'agit là d'une nouvelle étape importante vers l'instauration en Suisse d'un régime interdisciplinaire unifié des bonnes pratiques des essais cliniques. En effet, dans le domaine des produits thérapeutiques, les investigateurs doivent aujourd'hui se référer à trois textes différents : le Règlement de l'OICM sur les médicaments au stade d'essai clinique6 et l'Ordonnance fédérale sur les essais cliniques de produits immunologiques7 pour les médicaments,8 ainsi que l'Ordonnance fédérale sur les dispositifs médicaux9 pour les produits de ce type.
La LPT pose les principes fondamentaux des bonnes pratiques des essais cliniques (BPEC) communs à tous les essais conduits avec des produits tombant dans son champ d'application (art. 54, al. 1 et 2 ; art. 55 et 56). Les détails spécifiques à chaque type de produits sont réglementés dans un projet d'Ordonnance sur les essais cliniques (ci-après P-O essais) qui s'inspire pour les médicaments sur la directive en la matière émise par la Conférence internationale d'harmonisation technique pour l'enregistrement des médicaments à usage humain10 et, pour les dispositifs médicaux, aux annexes pertinentes des directives 93/42/CEE11 et 90/385/
CEE12qui réglementent ces produits dans l'Union européenne. La loi règle également le contrôle étatique sur les essais ainsi que les compétences respectives de la Confédération et des cantons à propos des comités d'éthique (art. 54, al. 3 à 6). Enfin, et c'est là une nouveauté marquante, la LPT prévoit de punir l'investigateur qui aurait mené un essai clinique sans se conformer aux dispositions de la loi (art. 86, al. 1, let. g et art. 87). Dernière innovation de taille, la possibilité pour la Confédération de publier le registre des essais cliniques annoncés ou autorisés (art. 54, al. 7).
Les principes développés par la loi pour le recueil du consentement éclairé (art. 54, al. 1), la conduite des essais cliniques sur les personnes mineures, interdites ou incapables de discernement (art. 55) ainsi que sur les essais cliniques en situation médicale (art. 56) ne recèlent aucune nouveauté marquante par rapport à la législation déjà en vigueur, notamment sur le Règlement de l'OICM en la matière.
Il faut toutefois souligner que l'énumération des éléments sur lesquels doit porter le consentement éclairé n'est pas exhaustive. Elle pourra être complétée au gré des caractéristiques des essais. Elle est donc nécessaire, mais non suffisante.
Une nouveauté introduite dans le projet d'Ordonnance aura des conséquences non négligeables dans la logistique des promoteurs et des investigateurs : celui-ci prévoit en effet que la documentation relative aux essais cliniques doit être archivée durant vingt ans (art. 18, al. 1 P-O essais) alors que le délai de conservation actuelle est de dix ans (pt 3.16 ann. I, Règlement OICM).
Le contrôle étatique des essais s'exercera en plusieurs étapes. La première sera bien évidemment l'examen du dossier par un comité d'éthique de la recherche (art. 52, al. 1). La seconde prendra la forme d'une annonce des essais à l'institut (art. 54, al. 3).
Lors de l'annonce, l'Institut procèdera à un examen du dossier. Si les exigences de la loi ne sont pas remplies, il pourra interdire un essai ou lier son exécution à des charges ou à des conditions (art. 54, al. 4). Si l'Institut n'a pas formulé d'objection dans les 30 jours pour les médicaments et 60 pour les dispositifs médicaux, l'investigateur pourra se mettre au travail.
La loi prévoit que le Conseil fédéral peut remplacer l'obligation d'annoncer par une autorisation obligatoire pour des essais cliniques effectués dans des domaines scientifiques innovateurs, telles les thérapies géniques, ou avec des sujets de recherche vulnérables, comme les personnes mineures, interdites ou incapables de discernement, lorsqu'un besoin de protection accru est nécessaire (par exemple lorsque ces personnes ne peuvent attendre un bénéfice direct de l'essai) (art. 54, al. 5).
Pour les essais de thérapie génique et les micro-organismes génétiquement modifiés, le contrôle étatique est renforcé par le fait que les essais doivent être conformes à la législation sur la protection de l'environnement. Curieusement, le P-O essais dissocie les essais de thérapie génique et les essais de micro-organismes et les traite dans deux articles différents. Pour les thérapies géniques, l'Institut doit, avant d'octroyer l'autorisation de conduire l'essai, demander l'avis de la Commission fédérale d'experts pour la sécurité ainsi que l'accord de l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) et de l'Office fédéral de l'environnement, des forêts et du paysage (OFEFP) (art. 18, al. 1 P-O essais).
L'approbation de ces deux offices est également exigée pour les essais impliquant des micro-organismes génétiquement modifiés (art. 19, al. 1 P-O essais) et cela en conformité avec l'article 9 de l'Ordonnance sur l'utilisation des organismes en milieu confiné (OUC).13Mais, dans ce cas, c'est l'investigateur qui doit leur demander leur approbation (articles 9, 15, 16 OUC).
L'une des innovations de la LPT est de permettre la poursuite pénale du promoteur ou de l'investigateur en raison d'infractions spéciales commises dans le cadre d'un essai clinique. Jusqu'à présent, ils ne pouvaient être poursuivis que dans le cadre général du Code pénal suisse (CPS).14
Ainsi est désormais passible de l'emprisonnement ou d'une amende de 200 000 francs au plus quiconque met intentionnellement en danger la santé d'êtres humains du fait qu'il effectue ou fait effectuer sur l'être humain un essai clinique qui ne satisfait pas aux exigences de la LPT (art. 85, al. 1, let. g).
La peine sera plus légère s'il n'y a pas de danger pour des tiers, la peine sera plus légère puisque, selon la loi, est passible des arrêts ou d'une amende de 50 000 francs au plus, quiconque, intentionnellement, commet des actes visés à l'art. 86, al. 1, sans mettre en péril la santé de personnes (art. 87, al. 1, let. f).
Ces mesures frappent l'investigateur ou le promoteur qui, par exemple, aura mené ou fait mener un essai sans tenir compte d'un avis négatif du comité d'éthique ou sans respecter une condition fixée par l'Institut.
On remarquera ici qu'il s'agit d'infraction poursuivie d'office. L'action pénale ne dépendra donc pas d'une plainte déposée par un sujet de recherche ou même par un collaborateur de l'investigateur. De ce fait, on se rapproche ici de l'article 127 CPS qui punit celui qui a mis en danger la vie ou la santé d'une personne qui lui était confiée.15
La loi habilite le Conseil fédéral à prévoir la publication des essais cliniques annoncés et autorisés, interrompus et terminés (art. 54, al. 7).
L'introduction de cette possibilité est peut-être l'innovation la plus sensationnelle de la loi. Elle a été voulue par le Parlement. Une telle publication est nécessaire à l'avancement de la science, car elle permettrait d'éviter la répétition de recherches déjà entreprises. Elle ferait aussi connaître les échecs, dont les entreprises ne parlent pas volontiers, mais qui pourraient autant faire avancer la science que les succès révélés jusque dans les colonnes de la presse économique. Cette publication est vivement demandée dans les milieux médicaux, dont les revues spécialisées sont les porte-parole.16
Si une telle publication est effectivement souhaitable, elle ne pourra être faite que lorsque son apport positif sera reconnu par l'industrie pharmaceutique et qu'une coordination internationale sera établie. Avant cela, une telle publication risque surtout de faire fuir la recherche vers des cieux plus discrets.
Depuis le 1er janvier 2001, la Loi sur l'assurance maladie (LAMal)17prévoit, sous réserve de l'exigence expresse d'une préparation originale, le droit de les substituer par des génériques par le pharmacien, qui en informe la personne qui a prescrit (art. 52a LAMal).
Il convient d'abord de distinguer le générique de la copie. La copie est «produite par le même fabricant, selon le même procédé de fabrication, dans la même composition qualitative et quantitative des principes actifs et des excipients et conditionné dans le même emballage primaire... et commercialisé sous une autre dénomination ou marque», alors que les génériques sont similaires et non identiques, répondant à la définition suivante : «imitations de préparations originales déjà enregistrées... (avec) même principe actif (y compris les sels correspondants)... même forme pharmaceutique... même voie d'administration... même dosage... mêmes indications. Elles sont interchangeables avec la préparation originale».18
La demande de mise sur le marché d'un médicament «qui est très proche d'un médicament déjà autorisé (préparation originale) et qui est destiné au même emploi» doit obéir à plusieurs règles. La première est que la préparation originale ne soit plus au bénéfice d'une protection par un brevet d'invention (vingt ans à partir du dépôt du brevet).19 La documentation du dossier d'enregistrement portant sur les essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques bénéficie d'une autre protection de dix ans (art. 12) à compter du premier enregistrement, période durant laquelle un second requérant (générique) ne peut pas se référer au dossier d'enregistrement du produit original. Cette protection des données est de cinq ans au maximum (art. 17 P-OMéd) pour les nouvelles indications, de nouveaux modes d'administration, de nouvelles formes galéniques ou de nouveaux dosages. Durant cette période, le premier requérant peut accorder l'autorisation de se référer aux données de son dossier pour l'enregistrement simplifié de médicaments génériques. Sans cet accord, le fabricant de générique doit absolument attendre l'écoulement de la période de protection ou déposer un dossier complet comprenant les essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques (LPT et OEMéd).20 Cette protection d'éléments du dossier est conforme aux engagements pris par la Suisse dans le cadre de l'Accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle liés au commerce.21
La procédure simplifiée d'autorisation peut être demandée lorsque les exigences en matière de qualité, de sécurité, d'efficacité sont remplies et qu'aucun intérêt de la Suisse ou engagement international ne s'y opposent tel qu'une protection par un brevet d'invention. Cette procédure permet en particulier de remplacer les essais cliniques portant sur l'efficacité thérapeutique et la sécurité par la preuve de l'équivalence thérapeutique habituellement plus ou moins 20%, c'est-à-dire que le générique est aussi sûr et efficace que le produit original dans une certaine mesure qui peut être modifiée selon la marge thérapeutique,22 par les résultats d'une étude pharmacodynamique et des résultats de biodisponibilité qui en découlent (rapidité, intensité de l'effet, vitesse de diffusion et volume de distribution), par des données d'application chez des patients, soit encore par des essais de dissolution in vitro.
Lorsque la preuve par équivalence thérapeutique ne peut être fournie parce qu'elle exigerait un trop grand nombre d'études cliniques, elle peut être indirectement apportée par la démonstration de la bioéquivalence. La bioéquivalence repose sur une similitude plus ou moins 20% de la biodisponibilité de deux produits administrés à la même dose, dont on déduit une efficacité et une sécurité comparable.23 Les différences induites par la composition des excipients et/ou d'impuretés de fabrication ainsi que des différences entre une prise unique ou répétée du médicament testé peuvent ainsi échapper à l'évaluation des génériques. De plus, dans certaines circonstances où des études de biodisponibilité ne sont pas réalisables, comme dans le cas d'aérosols ou de topiques, celles-ci peuvent être remplacées par des études de dissolution in vitro ou des études pharmacodynamiques comparant un effet clinique bénéfique ou indésirable.
Enfin, une autorisation de mise sur le marché lorsqu'elle est délivrée est valable cinq ans, renouvelable (art.16), sous réserve de modification ou de révocation de l'autorisation, tel que cela peut survenir en cas de révision de groupe.
La LPT permet l'importation parallèle par d'autres distributeurs que le distributeur officiel de médicaments déjà enregistrés en Suisse à partir de pays ayant institué un système équivalent d'autorisation de mise sur le marché. Contrairement à ce que prévoyait l'initiative Denner «pour des médicaments à moindre prix» balayée en votation populaire le 4 mars 2001, ces importations devront être soumises pour autorisation à l'ISPT dans le cadre d'une procédure simplifiée. De cette façon, les autorités sanitaires garderont une vue d'ensemble du marché et sauront quelles entreprises interpeller si des mesures de sécurité doivent être ordonnées en cas d'effets secondaires indésirables ou de défaut de fabrication (art. 14, al. 2).
Seuls toutefois des médicaments dont le brevet est tombé en Suisse dans le domaine public pourront faire l'objet de telles importations (art. 14, al. 3). Cette restriction permet de sauvegarder les intérêts économiques des entreprises qui ont investi parfois des sommes importantes dans la recherche et est conforme à la pratique internationale.24
De son côté, l'importateur secondaire doit être en mesure de garantir de façon durable que ses médicaments remplissent les mêmes exigences de sécurité et de qualité que ceux du premier requérant. L'inscription dans la durée de cette exigence permet d'éviter que l'importation parallèle soit le fruit d'une spéculation sur le court terme. L'importateur secondaire devra en outre disposer d'une autorisation d'importer des médicaments, tout comme le premier requérant. Tout ce dispositif empêche l'importation en gros directe, à l'insu de l'autorité sanitaire.
L'art. 27 précise qu'en principe, la vente par correspondance de médicaments est interdite. Toutefois, une autorisation est délivrée si une ordonnance médicale existe, si les conseils sont fournis dans les règles de l'art, qu'une surveillance médicale suffisante de l'action du médicament est garantie, enfin qu'aucune exigence en matière de sécurité ne s'y oppose.
La nouvelle Loi sur les produits thérapeutiques et ses ordonnances contiennent, de plus, nombre de dispositions supplémentaires telles que des exigences relatives à la déclaration explicite des excipients (conservateurs, colorants...), à la déclaration de la teneur en alcool ou encore des exigences relatives à l'information ou à la publicité destinées aux professionnels ou aux patients. Une nouvelle catégorie de remise des médicaments est ajoutée. Ainsi, une subdivision est créée dans la catégorie A (médicament remis sur ordonnance non renouvelable) pour les médicaments dont la remise doit être restreinte de par ses propriétés pharmacologiques ou des raisons de santé publique (A2). Les catégories B (médicaments remis sur ordonnance), C (médicaments non soumis à une ordonnance et dont la remise requiert un conseil professionnel de la part du personnel médical), D (médicaments non soumis à une ordonnance qui peuvent être remis après conseil professionnel) et E (médicament remis sans conseil professionnel, en vente libre) sont maintenues.
Quant à la détermination du prix des médicaments et à la composition de la liste des spécialités qui sont à la charge de l'assurance maladie de base, ces compétences restent comme auparavant dévolues à l'Office fédéral des assurances sociales qui peut tenir compte des catégories de médicaments définies par l'OICM, et le futur Institut suisse des produits thérapeutiques.
