Introduction

Les descriptions faisant état de déficit immunitaire congénital chez l'enfant ont, depuis 50 ans, contribué de manière très significative à une meilleure compréhension du système immunitaire. Plus de 95 déficits immunitaires ont été identifiés. Ces maladies génétiques ne conduisent pas seulement à différents degrés d'immunodéficience mais également à une augmentation de la susceptibilité aux maladies auto-immunes et à certains cancers. Le défaut génétique peut affecter différents composants du système immunitaire, les lymphocytes T, B, les cellules phagocytaires ou le système du complément.

Les immunodéficiences congénitales sont des maladies rares puisque leur prévalence est estimée à une par 10 000 naissances. En fonction de l'hétérogénéité phénotypique observée on peut toutefois estimer que ce chiffre est plutôt sous-évalué. L'identification des enfants souffrant d'immunodéficience est avant tout clinique, ceux-ci se caractérisent par la persistance ou la récidive d'infections malgré un traitement conduit de manière adéquate. Les infections par des germes opportunistes sont également un signe d'appel fréquemment observé. Ces éléments sont particulièrement significatifs si un membre de la famille souffre ou a souffert d'immunodéficience. Les investigations paracliniques vont évaluer les comptes lymphocytaire, granulocytaire, monocytaire, ainsi que la quantité d'immunoglobuline. Des analyses plus poussées permettront ensuite de quantifier la réponse humorale et cellulaire (tableau 1).

L'étude de ces maladies au niveau moléculaire a permis d'identifier un grand nombre de gènes mutés qui codent pour des protéines essentielles, impliquées dans la réponse immune.

Cette revue porte sur les immunodéficiences congénitales affectant principalement les lymphocytes.

Les mutations affectant la fonction des lymphocytes T et B conduit à une dysfonction de la production d'anticorps, et/ou à une dysfonction de l'immunité cellulaire.

Un défaut de la fonction des lymphocytes B augmente avant tout le risque d'infection par des germes pyogènes. Une atteinte de la production d'anticorps comme l'agammaglobulinémie liée à l'X ou l'immunodéficience commune variable, conduisent à une prédominance d'infections par des germes comme le Streptococcus pneumoniae ou le staphylocoque doré ou par des bâtonnets Gram négatif (Pseudomonas aeruginosa). Bien que les défenses antivirales soient plutôt préservées, on observe des méningo-encéphalites à entérocoque ou d'autres infections virales (coxsackies, entérovirus, etc.). Les infections apparaissent après quelques mois, les nouveau-nés étant protégés par les anticorps maternels. Les infections par des champignons ou des parasites comme le Pneumocystis carinii sont exceptionnelles.

En général, la concentration d'immunoglobulines est abaissée pour tous les isotypes, le compte lymphocytaire B étant variable. Dans l'agammaglobulinémie récessive liée à l'X (maladie de Bruton) par exemple, les cellules B circulantes sont pratiquement absentes alors que dans l'immunodéficience commune variable, les lymphocytes B sont habituellement présents.

Les défauts génétiques touchant la fonction des lymphocytes T augmentent la susceptibilité aux infections par des germes opportunistes. L'immunodéficience sévère combinée (SCID) par exemple, se caractérise par une dysfonction profonde des lymphocytes T aussi bien que B. Les malades atteints par cette immunodéficience présentent des infections persistantes à Candida albicans, Pneumocystis carinii et différents virus (varicelle, RSV, Epstein-Barr, etc.). Ces enfants ne sont pas capables de rejeter une greffe allogénique et sont donc à risque de développer une maladie greffe contre hôte en cas de transplantation médullaire.¹

Aspects génétiques des déficits immunitaires

Les symptômes et signes cliniques de ces immunodéficiences sont relativement homogènes et fonction des déficits au niveau des lymphocytes B ou T. Une analyse plus fine au niveau cellulaire permet une classification phénotypique, basée non seulement sur la présence ou l'absence des lymphocytes B et T mais également NK, c'est notamment le cas pour l'immunodéficience combinée sévère (SCID) (fig. 1).

Les découvertes récentes en génétique moléculaire ont permis d'identifier un grand nombre de protéines déficientes et qui sont à la base des immunodéficiences congénitales. La surprise vient avant tout de la très grande hétérogénéité des gènes mutés dans ces syndromes. Cette hétérogénéité génétique se retrouve non seulement entre les différentes entités nosologiques, mais à l'intérieur de ces différentes entités. L'immunodéficience combinée sévère (SCID) autosomale récessive par exemple, est caractérisée par un défaut génétique pouvant toucher au moins six gènes différents, conduisant au même tableau clinique (fig. 1 et tableau 2). De même, le syndrome du lymphocyte dénudé est cliniquement homogène mais au niveau génétique, quatre gènes peuvent être mutés (fig. 2 et tableau 2).

Les protéines responsables de ces maladies sont également très hétérogènes, différents types de récepteurs transmembranaires (complexe CD3, récepteurs aux cytosines, etc.), des protéines impliquées dans les voies de signalisation (protéine kinase), des facteurs de transcriptions, etc. ont été identifiées (tableau 2).

Les localisations chromosomiques des gènes mutés dans les déficits immunitaires sont multiples, trois régions sont plus particulièrement impliquées. Tout d'abord le chromosome X, qui contient un nombre important de gènes impliqués dans le système immun. Relevons que chez les femmes porteuses, le chromosome X qui contient le gène muté est en général celui qui est inactivé. Les autres régions chromosomiques impliquées se trouvent dans le chromosome 6, plus spécifiquement le bras long, 6q, qui contient le locus des gènes d'histocompatibilités et le bras long du chromosome 5, qui contient des gènes codant pour plusieurs cytokines.²

Défaut génétique touchant les récepteurs T ou B ou les co-récepteurs

Les déficiences touchant les récepteurs des lymphocytes B sont dues à des mutations dans les gènes qui codent pour les chaînes lourdes ou légères des immunoglobulines ainsi que pour des protéines qui fonctionnent comme co-récepteurs. Dans certains cas, le nombre de lymphocytes B est abaissé ou totalement absent, dans d'autres le nombre de lymphocytes B est normal. Les défauts génétiques conduisent à une réduction ou une absence de certaines classes d'immunoglobulines.

Pour les lymphocytes T, les défauts génétiques touchent les gènes codant pour les différentes sous-unités qui forment le récepteur T. Ces patients ont un nombre fortement réduit de lymphocytes T et sont particulièrement susceptibles aux phénomènes auto-immuns.

Il existe également un défaut génétique qui touche une molécule co-stimulatrice présente à la surface des lymphocytes T de type CD4 activés, le CD154 (ou CD40 ligand). Cette protéine transmembranaire interagit avec son récepteur à la surface des lymphocytes B, le CD40. L'absence d'interaction empêche les lymphocytes B de produire des immunoglobulines de type IgG, IgA ou IgE. Cette immunodéficience, appelée, le syndrome hyper-IgM, est prédominant chez l'enfant de sexe masculin, le gène codant pour le CD40 ligand se trouvant sur le chromosome X (tableau 2).²

Défaut génétique touchant les récepteurs des cytokines

L'immunodéficience combinée sévère (SCID) est une entité qui se caractérise par plusieurs phénotypes au niveau cellulaire. Ces différents phénotypes correspondent à des défauts génétiques généralement différents (fig. 1). Une mutation dans la chaîne g commune à plusieurs récepteurs de cytokines IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, conduit à une immunodéficience combinée sévère caractérisée par une absence de lymphocytes T et NK, les lymphocytes B étant présents. Le gène codant pour la chaîne g commune se trouvant sur le chromosome X, cette immunodéficience est liée à l'X. Une autre forme d'immunodéficience combinée sévère se caractérise au niveau du phénotype cellulaire par une absence de lymphocytes T, les lymphocytes B et NK sont en revanche présents. Dans cette situation, le défaut génétique a été identifié au niveau du gène qui code pour la chaîne a du récepteur de l'interleukine 7 (fig. 1). Une mutation dans la chaîne a du récepteur de l'interleukine 2 (absence de CD25) se caractérise par l'absence de capacité proliférative des lymphocytes T et une auto-immunité (tableau 2).²

Défaut génétique touchant les protéines de signalisation intra-cellulaire

Dans cette catégorie nous retrouvons des immunodéficiences combinées sévères (SCID), dont le défaut génétique se situe au niveau de gènes codant pour des protéines kinase. La déficience en Janus kinase (jak3) se caractérise phénotypiquement par l'absence de cellules T et de NK, alors que les cellules B sont présentes. Le déficit en p56^lck, une tyrosine kinase essentielle pour la prolifération, la différenciation et l'activation des lymphocytes T conduisent à une immunodéficience combinée sévère, avec absence de lymphocytes T, mais présence des lymphocytes B et NK. Tout récemment, un défaut génétique dans le gène codant pour la protéine CD45, une tyrosine phosphatase transmembranaire conduit à une autre forme d'immunodéficience combinée sévère, avec une absence de lymphocyte T et B, les NK étant présents (fig. 1 et tableau 2).

Un défaut de la protéine ZAP-70, une tyrosine kinase essentielle dans les processus de signalisation cellulaire des lymphocytes T, conduit à une immunodéficience avec lymphopénie des cellules CD8, le nombre de CD4 étant normal.

L'agammaglobulinémie liée à l'X, également connue sous le nom de maladie de Bruton, se caractérise par différentes mutations dans le gène qui code pour une tyrosine kinase (BTK, Bruton tyrosine kinase). BTK est nécessaire pour la prolifération des précurseurs des lymphocytes B. Dans ce syndrome, les lymphocytes B sont absents (tableau 2).²

Défaut génétique touchant des facteurs de transcription

L'expression des gènes du CMH-II est sous la dépendance de séquences d'ADN conservées, localisées dans les promoteurs de ces gènes et sur lesquelles viennent se fixer plusieurs protéines, appelées facteurs de transcription. Différentes études ont permis de montrer que les gènes codant pour les protéines du CMH-II sont normaux de même que leurs promoteurs. Il s'agit en fait de mutations dans des facteurs de transcription qui sont à l'origine de cette maladie.

Si tous les malades présentent le même tableau clinique, la maladie est caractérisée par une hétérogénéité génétique. Par des techniques de fusion cellulaire, quatre groupes génétiques incluant des cellules de malades ou des cellules mutantes générées in vitro ont été identifiés (groupes A, B, C, D). Les quatre gènes mutés dans chacun des groupes de complémentation ont maintenant été identifiés. Pour le groupe A, il s'agit du facteur de transcription CIITA qui est muté chez les patients. CIITA est essentiel pour l'expression des antigènes de classe II dans les cellules qui expriment ces protéines de manière constitutive, et également pour les cellules qui expriment les antigènes de classe II après stimulation par différentes cytokines comme l'interféron-g. Pour les trois autres groupes de complémentation, les gènes codant pour les facteurs de transcription RFXANK, RFX5 et RFXAP sont mutés respectivement chez les patients des groupes B, C et D. Les protéines RFXANK, RFX5 et RFXAP forment un complexe appelé le complexe RFX, qui se lie aux promoteurs des gènes CMH-II et permet leur expression. CIITA, RFXANK, RFX5 et RFXAP sont essentiels et spécifiques de l'expression des gènes du CMH-II (fig. 2).³

Défaut génétique touchant des voies métaboliques

Dans ce paragraphe on retrouve tout d'abord une forme d'immunodéficience combinée sévère (SCID) caractérisée d'un point de vue phénotypique par l'absence de cellules T, B et NK. Une mutation dans le gène codant pour l'enzyme ADA désaminase a été identifiée. Un déficit de cette enzyme entraîne l'accumulation désoxyadénine toxique pour les lymphocytes (fig. 1 et tableau 2).

Tout récemment, une mutation dans l'enzyme cytidine désaminase (une enzyme impliquée dans le «RNA-editing») a été décrite chez des patients, entraînant une forme non liée à l'X du syndrome hyper-IgM. Cette enzyme cytidine désaminase est activée via les voies de signalisation du CD40 dans les lymphocytes B (tableau 2).²

Défauts génétiques divers

Une dernière forme d'immunodéficience combinée sévère (SCID) dont le défaut génétique est identifié, se caractérise par des lymphocytes T et B négatifs mais NK positifs. Il s'agit de mutations dans les gènes codant pour RAG1 et RAG2, qui sont des recombinases, impliquées dans les mécanismes de réarrangement des récepteurs des lymphocytes T et B (fig. 1).

Divers défauts génétiques ont été identifiés tels qu'un déficit des protéines TAP1 et TAP2, essentielles dans les mécanismes de «processing» des antigènes endogènes. Ce syndrome est caractérisé par l'absence des CMH de classe I à la surface des cellules. Le degré d'immunodéficience peut être très variable.

Dans l'ataxie télangiectasie, le gène ATM est muté. Ce gène code pour une protéine impliquée entre autres dans des processus liés au contrôle du cycle cellulaire, et à la réparation de l'ADN. Elle possède des similarités avec certaines protéines kinases. Le syndrome complexe qui en découle (atteinte neurologique, hépatique, susceptibilité augmentée à certaines tumeurs) se caractérise par une immunodéficience humorale et cellulaire de sévérité variable.

Le syndrome de Wiskott-Aldrich se caractérise également par une immunodéficience humorale et cellulaire variable ainsi qu'une augmentation de la prévalence des maladies auto-immunes. Le gène muté a été identifié sur le chromosome X. Il s'agit d'une protéine de 501 acides aminés, dont la fonction semble être liée à l'assemblage des filaments d'actine requis pour la formation des microvésicules.

Relevons encore la maladie lymphoproliférative liée à l'X (maladie de Duncan), une immunodéficience caractérisée par une prolifération incontrôlée de lymphocytes T suite à une infection VEB. Le gène muté a été identifié sur le chromosome Xq25 et code pour protéine «adapteur» (SH2D1A aussi appelée SAP ou SLAM) (tableau 2).

Par ailleurs, dans un certain nombre de cas d'immunodéficiences congénitales touchant les lymphocytes, les défauts génétiques n'ont pas encore été identifiés. Dans près de 30% des cas de SCID, l'anomalie génétique n'est pas connue. C'est par exemple le cas de la dysgenèse réticulaire, une immunodéficience combinée sévère bien décrite, qui se caractérise au niveau immunologique par une absence de cellules B, T et NK (tout comme le déficit en ADA) (fig. 1).²

Conclusions

Les progrès de la génétique moléculaire ont permis l'identification de protéines déficientes dans un grand nombre d'immunodéficiences congénitales qui touchent de façon prédominante les lymphocytes. Les mutations des gènes codant pour ces protéines sont nombreuses, on ne retrouve généralement pas de corrélation entre la localisation de la mutation et un phénotype particulier. L'analyse de la fonction de ces protéines ainsi que leurs modes d'action permettent de mieux comprendre les différents mécanismes, souvent complexes, qui sont à la base de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T et B.

La détermination du défaut génétique n'est pas sans conséquence pour le patient et sa famille, il permet un conseil génétique approprié, un diagnostic prénatal si nécessaire et sur un plan thérapeutique, une correction spécifique du défaut génétique. Le traitement standard est la transplantation de moelle allogénique. Ce traitement donne de bons résultats pour certaines immunodéficiences, de moins bons dans d'autres.^4,5 Il faut pour cela avant tout un donneur HLA compatible. La thérapie génique est maintenant une alternative crédible. Ce traitement encore expérimental a en effet obtenu son premier succès très encourageant, grâce à la correction ex-vivo d'une déficience de la protéine gc (la chaîne g commune des récepteurs de plusieurs cytokines) (tableau 2) responsable d'une forme d'immunodéficience combinée sévère (SCID) chez deux enfants.⁶