Le rôle des transporteurs artificiels d'oxygène (O₂) est d'améliorer la distribution d'O₂. Les transporteurs artificiels d'O₂ peuvent être utilisés comme alternative à une transfusion de sang homologue ou pour améliorer l'oxygénation tissulaire et la fonction d'organes souffrant d'une alimentation insuffisante en oxygène.^1-4 Le but du présent article est de décrire les transporteurs artificiels d'O₂ actuellement en cours d'investigation, résumer leur efficacité et discuter leurs effets secondaires. Les transporteurs artificiels d'O₂ peuvent être groupés en solutions d'hémoglobine modifiée (Hb) et émulsions de perfluorocarbone (PFC) (tableau 1). La molécule de l'hémoglobine humaine doit être modifiée afin de diminuer son affinité pour l'O₂ et pour prévenir une dissociation rapide du tétramère a2-b2 en dimères a-b. Ceci a été détaillé ailleurs antérieurement.^5,6

Il y a des différences fondamentales entre le transport d'O₂ par solutions d'Hb modifiée et par émulsion de PFC (fig. 1). Les solutions d'Hb montrent une courbe de dissociation sigmoïde, analogue à celle du sang. Par contre, les émulsions de PFC sont caractérisées par une relation linéaire entre la pression partielle d'O₂ et le contenu en O₂. Les solutions d'Hb offrent un transport d'O₂ et un pouvoir de dissociation similaire à ceux du sang. Ainsi, des quantités déjà considérables d'O₂ sont transportées alors que la pression partielle d'O₂ est encore relativement basse. Par contre, des pressions partielles d'O₂ élevées sont nécessaires pour obtenir un transport maximal d'O₂ par les émulsions de PFC.

Les solutions d'hémoglobine (tableau 2)

L'efficacité des solutions d'Hb pour transporter et décharger l'O₂ a été démontrée dans plusieurs modèles animaux et dans les conditions d'hémodilution extrême.⁵ Dans une expérience portant sur l'hémorragie et le traumatisme chirurgical chez le rat, Xu et coll. ont montré qu'un traitement avec la a-a-Diaspirin conjuguée à l'Hb a amélioré la guérison de la plaie, a accru la prolifération des cellules hépatiques et, le plus important, a diminué la translocation bactérienne splanchnique, comparé avec une transfusion de sang autologue.⁷ Particulièrement intéressant est le fait que le traitement avec la a-a-Diaspirin conjuguée à l'Hb induit une réponse plus favorable au traumatisme et à l'hémorragie qu'une transfusion de sang frais autologue ; étant donné que seulement le sang frais (3 jours de conservation), et non pas le sang de 28 jours de conservation, corrige la diminution de consommation d'O₂ induite par une hémodilution extrême.⁸

Ainsi, les solutions d'Hb modifiée promettent de pouvoir améliorer le transport d'O₂ et l'oxygénation tissulaire dans une mesure appréciable. Ces solutions apparaissent alors comme une alternative à la transfusion de sang homologue ; ce sont des agents thérapeutiques qui peuvent devenir particulièrement intéressants lors d'une réanimation préhospitalière ou dans le contexte des soins intensifs, ceci d'autant plus qu'un test de compatibilité n'est pas nécessaire. Étant donné que la dissociation des tétramères a2-b2 en dimères a-b est largement empêchée par une modification génétique et chimique, la néphrotoxicité n'est plus un effet secondaire potentiel de ces solutions.⁹

Une vasoconstriction, observée jusqu'à présent avec toutes les solutions d'Hb modifiée, a pour conséquence une élévation des pressions systémique et pulmonaire. Les mécanismes en sont la séquestration du monoxyde d'azote (NO),^5,10,11 la libération de l'endothéline¹² et la sensibilisation des récepteurs alpha-adrénergiques périphériques.¹³ La séquestration du NO a été l'objet de nombreuses études.^5,10,11 Le NO, produit par les cellules endothéliales, semble réagir avec le Fe⁺⁺ dans la guanylate cyclase logée dans les muscles lisses des parois vasculaires ; il en résulte une altération du tonus aboutissant à la vasodilatation.¹⁴ On pense que, en particulier, les molécules d'Hb non polymérisées pénètrent dans l'espace interstitiel des couches sous-endothéliales des parois vasculaires. Dans cette localisation, l'Hb extravasculaire pourrait bien lier le NO et provoquer ainsi une vasoconstriction. Bien qu'aucune investigation n'ait pu prouver la présence des molécules d'Hb exogènes dans l'interstitium vasculaire, l'extravasation des molécules d'Hb a été démontrée.¹⁵

La vasoconstriction due à l'Hb peut être considérée comme un effet secondaire défavorable. Ce point de vue peut être correct lors d'administration de petites quantités de solutions d'Hb aux patients avec une contractilité cardiaque réduite et une pression artérielle normale ou élevée. Chez ces patients, une administration de solutions d'Hb peut augmenter la résistance vasculaire systémique et pulmonaire, avec pour conséquence une réduction du débit cardiaque.¹⁰ Par contre, chez les victimes de traumatismes, en bonne santé auparavant, souffrant d'une sévère hypovolémie due à une hémorragie massive, les effets additifs de remplacement volémique, de capacité supplémentaire de transport d'O₂ et de vasoconstriction modérée par administration d'une solution d'Hb modifiée peuvent être bénéfiques. Mais le risque existe qu'une montée de la pression sanguine accélère la perte de sang et compromette ainsi la survie ;¹⁶ en effet, une étude chez des patients traumatisés a dû récemment être interrompue prématurément à cause d'une mortalité élevée de ceux traités par la solution d'Hb.¹⁷

L'utilisation de la a-a-Diaspirin conjuguée à l'Hb pendant la chirurgie cardiaque peut réduire les besoins en sang homologue.¹⁸ Dans une étude prospective, randomisée et multicentrique, 209 patients ont été assignés à recevoir soit des concentrés érythrocytaires homologues, soit jusqu'à 750 ml de a-a-Diaspirin conjuguée à l'Hb, une fois atteints les critères de transfusion définis auparavant, suite à la circulation extracorporelle. Dans le groupe de la a-a-Diaspirin conjuguée à l'Hb, 59% de patients ont évité la transfusion de sang homologue jusqu'au premier jour postopératoire, alors que, par protocole, tous les patients du groupe témoin ont reçu des concentrés érythrocytaires homologues. A la sortie de l'hôpital, encore 19% des patients du groupe de la a-a-Diaspirin conjuguée à l'Hb sont restés sans transfusion de sang homologue, contre aucun du groupe témoin. En chirurgie d'urgence également, la transfusion de sang homologue a été réduite par l'utilisation des solutions d'Hb.¹⁹

D'autres aspects de solutions d'Hb sont à mentionner. En tant que solutions colorées, elles pourraient perturber certaines méthodes colorimétriques de laboratoire.²⁰ Par contre, la détermination des groupes sanguins ABO et Rhésus n'en est pas affectée.²¹

Les émulsions de PFC (tableau 3)

Les PFC sont des composés de carbone fluoré, admettant une bonne dissolution des gaz (O₂, CO₂ et autres), ayant une viscosité basse et montrant une inertie chimique et biologique.^5,22 Les PFC ne sont pratiquement pas miscibles avec l'eau. Ils ont été rendus biocompatibles, avec peu d'effets secondaires, par la fabrication d'une émulsion aux caractéristiques spécifiques (la taille des gouttelettes d'environ 0,16 µm de diamètre). C'est en développant une émulsion stable à 60% (58% de perfluorooctyl-bromide et 2% perfluorodecyl-bromide) qu'on a obtenu une substance hautement concentrée, bien tolérée cliniquement.^22-24

Après l'administration intraveineuse, les gouttelettes de l'émulsion sont absorbées par le système réticulo-endothélial (SRE). Cette absorption par le SRE détermine la demi-vie intravasculaire,^22,23 qui est d'environ 10 heures après une dose de 1,8 g/kg.²⁵ Après l'absorption initiale par le SRE, les gouttelettes sont lentement désintégrées. Les molécules de PFC sont reprises par le courant sanguin, liées aux lipides, et transportées dans le poumon où elles sont éliminées par la respiration. Pour le présent, aucun métabolisme des PFC n'est connu chez l'homme.^5,22,23

L'émulsion de perflubron a été investiguée dans différentes études portant sur l'hémodilution. Keipert et coll. ont appliqué l'émulsion de perflubron aux chiens après une hémodilution normovolémique aiguë jusqu'à un hématocrite de 10%,²⁵ ce qui a permis une montée prononcée de la pression partielle d'O₂ et de la saturation en O₂ du sang veineux. La proportion de l'O₂ métabolisé, dérivé de l'Hb endogène, a diminué avec l'application de l'émulsion de perflubron, ce qui montre que l'O₂ transporté par le perflubron est métabolisé en préférence, probablement grâce à la bonne dissociation d'avec cette substance.²⁵

De plus, Holman et coll. ont testé l'émulsion de perflubron chez les chiens en hémodilution avancée, soumis à la circulation extracorporelle.²⁶ Sans avoir recours aux catécholamines, les chiens traités avec des doses croissantes de perflubron survivaient mieux que les animaux du groupe témoin.

L'émulsion de perflubron peut s'avérer bénéfique également comme adjuvant pendant la réanimation. Dans un modèle porcin d'hémorragie presque létale, l'émulsion de perflubron appliquée en parallèle à une réanimation standardisée a permis de réduire la mortalité de 43% à 13%.²⁷ Même en l'absence de signification statistique, les auteurs pensent que l'O₂ supplémentaire assuré par le perflubron a été bénéfique. Dans un modèle canin, lors d'une fibrillation ventriculaire, une application directe de l'émulsion de perflubron oxygénée dans l'arc aortique améliora les chances de rétablissement de la circulation sanguine, et ce plus rapidement qu'avec une réanimation habituelle seule.²⁸

Récemment, Habler et coll. ont trouvé une pression partielle veineuse d'O₂ plus haute chez les animaux traités avec perflubron après une hémodilution jusqu'à une Hb de 70 g/l que dans le groupe témoin.^29,30 La contractilité du ventricule gauche s'est trouvée améliorée après l'application de perflubron alors que l'Hb était de 30 g/l.³¹ L'explication pourrait en être une meilleure distribution d'O₂ à travers des capillaires très fins où les particules de l'émulsion de perflubron (moins de 0,2 mm de diamètre) pénètrent mieux que les érythrocytes (7 à 8 mm de diamètre), améliorant l'oxygénation tissulaire locale y compris celle du myocarde.²³

L'émulsion de perflubron a été utilisée également chez l'homme.²⁴ Récemment, une grande étude prospective, randomisée et multicentrique sur le perflubron en chirurgie orthopédique a été publiée.³² Dans cette étude, les patients ont été hémodilués avant l'opération jusqu'à une Hb de 90 g/l. Après avoir atteint les critères de transfusion définis auparavant, les patients étaient randomisés en quatre groupes : 1) traitement standard (transfusion de 450 ml de sang homologue, ventilation avec une FiO₂ inchangée de 0,4) ; 2, 3) émulsion de perflubron (0,9 g/kg et 1,8 g/kg) avec une perfusion de colloïde (en tout 450 ml) et ventilation avec une FiO₂ de 1,0 ; et 4) perfusion de 450 ml de colloïde et ventilation avec une FiO₂ de 1,0. L'émulsion de perflubron (1,8 g/kg) a été la plus efficace à renverser les critères de transfusion chez 97% de patients, comparés aux 60% dans le groupe témoin ; de plus, ce renversement est resté le plus durable (80 min) avec perflubron à 1,8 g/kg que dans le groupe témoin (55 min 30 sec), à valeur significative. Ainsi, les critères physiologiques de transfusion peuvent être traités pour le moins aussi bien avec l'émulsion de perflubron qu'avec du sang homologue. Ceci montre la capacité remarquable du perflubron de distribuer de l'O₂ dans les parties du corps où il manque le plus.

De plus, l'efficacité de l'Augmented-ANH™ avec émulsion de perflubron pour réduire les besoins en sang homologue a été testée récemment chez 492 patients, tous soumis à une chirurgie majeure non cardiaque. Une telle réduction a pu être démontrée (http://www.allp.com/
press/press.exe?@A0911).

Les émulsions de PFC ont également des effets secondaires. Les volontaires ont présenté des symptômes évoquant une légère grippe, avec des myalgies et de la température ; une diminution des thrombocytes d'environ 15% au 3^e jour après le perflubron s'est normalisée à nouveau vers le 7^e jour.^22,33 Les tests de coagulation habituels, y compris le temps de saignement, n'ont pas été affectés par l'émulsion de perflubron.³³Avec la modification des émulsions de PFC, ces effets secondaires ont été largement réduits et ne représentent plus un problème clinique notable.

Utilisations futures des solutions d'hémoglobine et des émulsions de PFC

Dans le futur, une utilisation optimale des solutions d'Hb et des émulsions de PFC pourrait comprendre une combinaison de l'hémodilution normovolémique aiguë (ANH) préopératoire avec une application intraopératoire des transporteurs artificiels de l'O₂, une procédure appelée Augmented-ANH™ (fig. 2).³⁴ Dans le cadre de l'Augmented-ANH™, les patients seront soumis à une hémodilution normovolémique aiguë pour atteindre immédiatement avant l'opération un hématocrite assez bas. Pendant l'opération, alors que l'hématocrite diminue davantage suite aux pertes sanguines chirurgicales et au remplacement du volume par des cristalloïdes et des colloïdes, les transporteurs artificiels d'O₂ seront administrés afin de maintenir l'oxygénation tissulaire. En conséquence, des valeurs d'hématocrite plus basses peuvent être tolérées. Vers la fin de l'opération, le sang autologue récolté lors de l'ANH sera retransfusé. Cela ramène le taux de l'hématocrite aux valeurs plus hautes dans la période postopératoire et la distribution de l'O₂ sera assurée par les érythrocytes endogènes. Ainsi, des pressions partielles d'O₂ élevées ne sont pas nécessaires en période postopératoire et un temps de demi-vie relativement court de tous les transporteurs artificiels de l'O₂ (< 24 h) ne menacera pas la réussite des économies en transfusion de sang homologue (fig. 2).