Introduction

Le FK 506, ou tacrolimus, est un macrolide provenant d'une souche bactérienne de Streptomyces tsukabaensis,¹ utilisé depuis plusieurs années comme traitement immunosuppresseur par voie orale après transplantation rénale et hépatique (Prograf^®). C'est en 1997, qu'une première étude multicentrique^2,3 démontre l'efficacité du tacrolimus topique dans le traitement de la dermatite atopique (concentration à 0,1% pendant trois semaines). Par la suite, la performance thérapeutique de cette molécule a largement été corroborée dans plusieurs autres études.^4-12

Si le tacrolimus topique s'avère efficace dans le traitement de la dermatite atopique, le recul n'est pour l'instant pas suffisant pour permettre d'en établir les complications et les effets secondaires à long terme. Cependant, il existe déjà dans la littérature quatre études de phase III^7-10 regroupant un collectif de 1553 patients, avec un suivi entre trois et douze mois, rapportant entre six (3,8%) et dix-huit cas (5,7%) de surinfection herpétique, soit au total cinquante-huit surinfections (3,75%) dont douze (0,77%) cas d'eczéma herpeticum. Le but de ce travail est de présenter nos propres observations relatives à l'utilisation de ce traitement chez des patients suivis dans le cadre de la consultation de dermatite atopique. Chez quarante-trois patients traités entre un et vingt-quatre mois avec tacrolimus topique (0,1% et 0,03%), sept cas (16%) ont développé une infection au virus herpès simplex (VHS) type I en zone traitée, dont trois cas d'eczéma herpeticum (6%).

En raison de l'efficacité démontrée et de l'engouement prévisible de ce traitement à l'avenir, il nous paraît important d'en préciser les indications essentielles en essayant de définir, avec les données actuelles disponibles, les risques et les complications possibles d'une utilisation à long terme. 

Mode d'action et pharmacociné-tique cutanée du tacrolimus

Comme la ciclosporine et le SDZ ASM 981, le tacrolimus appartient à la famille d'immunosuppresseurs de bas poids moléculaire, caractérisée par leur fonction ligand pour des immunophyllines cytosoliques, aboutissant à une inhibition sélective des cellules T par l'intermédiaire d'une suppression de la production de cytokines.¹³ Contrairement à la ciclosporine, le tacrolimus est efficace en application topique du fait de son plus faible poids moléculaire, de sa lipophilie, ainsi que de sa fonction immunosuppressive in vitro de dix à cent fois supérieure.¹⁴ Dans le traitement de la dermite atopique, avec une préparation topique de 0,1%, les taux sanguins restent généralement inférieurs à 3 ng/ml,⁴ bien que des taux jusqu'à 20 ng/ml aient été mesurés chez un patient érythrodermique utilisant 20 g de pommade à 0,1 % par jour.¹⁵ L'absorption systémique de la substance dépend de l'état de la barrière cutanée et diminue au cours d'un traitement efficace (5 ng/cm²/h pour la pommade à 0,1% sur peau normale, pouvant atteindre 40 ng/cm²/h sur peau lésée).¹⁶ 

Effets secondaires enregistrés sous traitement de tacrolimus topique

Les observations rapportées dans la littérature permettent une classification des effets secondaires en deux groupes : les réactions d'intolérance locale et les infections cutanées.^4-7 Sous traitement topique, il n'a jamais été rapporté d'effets secondaires systémiques comme ceux rencontrés dans l'administration per os du médicament.

Les réactions d'intolérance les plus fréquemment décrites, survenant chez environ 50% des patients, sont des sensations de brûlures apparaissant 30 à 60 minutes après l'application de la préparation de tacrolimus, parfois associées à un érythème, et disparaissant en principe après quelques heures. Typiquement ces réactions surviennent après la première application, alors que la suite du traitement est généralement bien tolérée.

Sur le plan des complications infectieuses locales, les données actuelles rapportées dans la littérature montrent que sur l'ensemble des patients traités par tacrolimus topique, environ 20-25% des cas, selon les études,^7-10 développent des infections de type : VHS (herpès simplex), VZV (varicelle), pox-virus (Molluscum contagiosum) et folliculites. L'étude rapportée par Pournaras et coll.¹⁷ sur la colonisation de la peau par le staphylocoque doré montre que le nombre de bactéries diminue sous un traitement topique de tacrolimus en relation directe avec l'évolution clinique et donc la restitution de la barrière cutanée. La littérature mentionne quelques cas de folliculites^7,10 survenant sous traitement de tacrolimus ; dans notre propre série, aucune surinfection bactérienne nécessitant une interruption du traitement n'a été observée.

Au stade de nos expériences actuelles, la complication la plus redoutable, susceptible de provoquer de graves séquelles, est l'infection due au virus herpès simplex, en particulier dans sa forme disséminée (eczéma herpeticum de Kaposi-Juliusberg).

Présentation du collectif de patients traités par tacrolimus (tableau 1)

Sur la totalité des patients traités par tacrolimus topique (concentration 0,1% et 0,03%), la surinfection par VHS s'élève à 16% (7/43), soit environ quatre fois plus que l'incidence observée dans la littérature qui s'élève à 3,75% (53/1553)^7-10 ce qui dénombre probablement un biais de sélection dû au fait que le recrutement de patients pour des études doit respecter certains critères d'exclusion. Chez trois de nos patients, l'infection herpétique a progressé vers un eczéma herpeticum (6%). Bien que l'incidence d'eczéma herpétique soit dans notre collectif six fois plus élevée que dans la littérature,^7-10 le taux de passage d'herpès simplex à celui d'eczéma herpeticum est le même que celui rapporté dans la littérature (environ 1/5).^7-10 Afin d'avoir une idée plus précise sur les risques de surinfection au cours du temps, le collectif de patients a été divisé en deux groupes : les patients traités et suivis pendant un à six mois, et ceux traités et suivis pendant six à vingt-quatre mois. Dans le premier groupe, sur trente et un patients, le nombre de surinfection herpétique s'élève à deux (6,5%) avec un cas d'eczéma herpeticum (3,2%). Dans le deuxième groupe, cinq (41,6%) patients sur douze ont développé une surinfection herpétique, avec deux cas d'eczéma herpeticum (16,7%). Ainsi notre collectif se distingue, par rapport aux grandes études de phase III publiées récemment,^7,10 par une très importante incidence de surinfections herpétiques. Une comparaison directe n'est pourtant pas possible, car d'une part l'effectif des patients est très différent et d'autre part les cas sélectionnés et traités dans le cadre des études de phase III n'ont commencé l'application de tacrolimus qu'après un «wash-out» d'au moins une semaine, permettant ainsi d'exclure tous les cas d'herpès débutant avant la mise en place du traitement. Il est cependant intéressant de noter que les surinfections herpétiques existent en majorité chez les patients qui ont une anamnèse positive de VHS récurrent (5 cas sur 7).

Sur le plan thérapeutique, la quantité de pommade au tacrolimus utilisée est trois fois plus importante dans le deuxième groupe de patients (55,8 g/mois) (premier groupe : 18,2 g/
mois). Cette différence est probablement due au fait que les patients du deuxième groupe se caractérisent par une surface atteinte plus importante nécessitant davantage de traitement. Les données montrent également une tendance plus élevée de surinfection herpétique lorsque le temps de traitement est fait à plus long terme.

Sur le plan des autres complications, aucune surinfection bactérienne n'a été rapportée. Les résultats révèlent que, sur les deux groupes étudiés, le taux de porteurs de staphylocoques dorés est pourtant d'environ 70%. Ces valeurs reflètent le nombre de patients porteurs de germes mis en évidence après un prélèvement bactériologique endonasal systématique.

Etant donné qu'il n'existe aucune donnée récente et précise dans la littérature concernant l'incidence d'infections herpétiques chez les atopiques, il est difficile d'affirmer que l'utilisation de la pommade au tacrolimus dans cette affection en augmente le risque. Cependant un suppresseur de l'immunité cellulaire, même appliqué de façon topique, est jusqu'à preuve du contraire, susceptible d'augmenter la survenue d'une infection ou d'une dissémination virale sur la peau traitée, atopique ou non. Cette notion essentielle impose une attitude thérapeutique prudente, orientée sur la prévention. 

Prévention de l'eczéma herpeticum

Chez les patients souffrant d'une dermatite atopique, les circonstances de survenue de l'eczéma herpeticum sont diverses. Souvent perçu comme un équivalent de primo-infection chez les personnes VHS-négatives, l'eczéma herpeticum survient également dans un contexte d'herpès simplex récidivant.¹⁸ Le résultat d'une sérologie VHS ne permet pas une conclusion formelle concernant le risque individuel. Cependant une séronégativité VHS peut appuyer les consignes d'une prophylaxie d'exposition chez ces patients et leurs proches. Par contre, une anamnèse positive d'herpès simplex récidivant, signifie souvent que le patient connaît déjà les circonstances, les symptômes et la localisation des récurrences, ce qui augmente les chances d'une reconnaissance précoce d'une récurrence par le patient lui-même, permettant ainsi une interruption rapide du traitement immunosuppresseur local, ou le début précoce d'un traitement antiviral. Une bonne partie des patients avec une anamnèse VHS négative est très souvent VHS positive (environ 36% dans notre collectif). Ce fait a bien été démontré pour le VHS type II et la localisation génitale, mais concerne également la localisation orale et le VHS type I.^19,20

Il est donc fondamental d'informer les patients du risque potentiel de développer une surinfection herpétique dans le but de permettre une prise en charge correcte et un traitement adéquat des lésions. Pour ce faire, nous distribuons de façon systématique à nos patients traités par tacrolimus topique une dose de valaciclovir (Valtrex^®) en réserve accompagnée d'une feuille d'information dont le contenu a fait l'objet d'une séance d'information et d'un consentement éclairé documentés dans le dossier médical. 

Conclusion

Les immunosuppresseurs topiques tels que la pommade au tacrolimus constituent une nouveauté prometteuse dans le traitement de la dermatite atopique et sont souvent présentés comme étant les substances d'une nouvelle ère thérapeutique, marquant la fin de celle des stéroïdes locaux. Cependant, l'utilisation du tacrolimus n'est pas, à l'heure actuelle, un traitement de choix de la dermatite atopique. Son utilisation demande une indication particulière qui doit être documentée dans chaque cas, ainsi que le suivi d'éventuelles complications. Il faut en effet rappeler que par rapport aux stéroïdes topiques, l'utilisation des immunosupresseurs topiques en est encore à ses débuts et que les complications à long terme, en particulier sur la photocarcinogenèse de la peau, sont encore inconnues. Les bénéfices déjà clairement démontrés encouragent à leur emploi, en conservant cependant une certaine rigueur dans la sélection des patients destinés au traitement.