L'apparition de nouvelles quinolones ayant une bonne efficacité sur pratiquement toutes les bactéries responsables de pneumonies acquises à domicile et autres infections des voies respiratoires constitue une avancée thérapeutique remarquable. Ces nouveaux antibiotiques ont un profil pharmacocinétique favorable, une bonne résorption par le tube digestif, une bonne pénétration dans les tissus et une longue demi-vie permettant le plus souvent de les administrer en une dose quotidienne. Leurs effets indésirables sont plutôt rares. Cela explique le succès qu'elles rencontrent. Cependant, certaines molécules commercialisées depuis peu ont dû être retirées en raison d'effets indésirables potentiellement sérieux qui n'avaient pu être détectés avant leur mise sur le marché.Cet article fait le point sur deux nouvelles arrivées, la moxifloxacine et la gatifloxacine, et discute les problèmes actuels du traitement des pneumonies. Bien qu'il soit tentant de prescrire largement ces nouveaux antibiotiques, une bonne stratégie exige de les garder en réserve pour les patients atteints d'infections sérieuses dues à des bactéries potentiellement résistantes aux antibiotiques usuels, ou présentant des problèmes de tolérance ou d'allergie. Ils ne devraient en tout cas pas être utilisés dans le traitement des infections bénignes des voies respiratoires supérieures. Une telle attitude prudente permettra de s'assurer sur le long terme de l'absence d'effets indésirables sérieux et de réduire les risques de sélection de résistances.Les quinolones appartiennent à une famille d'antibiotiques qui fait encore l'objet de développements importants. Depuis 1962, année de la découverte de l'acide nalidixique, plus de 10 000 quinolones ont été synthétisées. Les premières molécules, qui ne sont plus disponibles en Suisse, avaient un spectre antibactérien étroit et des taux sériques et tissulaires très faibles. Les bactéries devenaient facilement résistantes à ces agents chimiothérapeutiques. L'addition d'un atome de fluor en position 6 du noyau (fluoroquinolones) permet d'obtenir des profils pharmacocinétiques plus favorables et une meilleure activité antibactérienne, d'abord surtout sur les bactéries Gram négatif, et plus récemment, également sur les bactéries Gram positif, les bactéries responsables de pneumonies atypiques, et même les anaérobies pour certaines molécules. Ces nouvelles quinolones, qui sont actives en particulier sur les pneumocoques, ont un spectre particulièrement intéressant pour le traitement des pneumonies et autres infections bactériennes des voies respiratoires. Cependant, certaines molécules, qui étaient commercialisées depuis peu, ont été récemment retirées en raison d'effets indésirables (sparfloxacine = Zagam®, trovafloxacine = Trovan®, grépafloxacine = Raxar®). Par contre, d'autres molécules viennent d'être mises sur le marché (moxifloxacine = Avalox®) ou sont sur le point de l'être (gatifloxacine, déjà commercialisée aux Etats-Unis sous le nom de Tequin®). Cette revue rappelle quelques données concernant les quinolones et fait le point sur ces deux nouveaux antibiotiques. A signaler que plusieurs autres quinolones sont maintenant en phase avancée d'expérimentation clinique.Rappel concernant les antibiotiques de la famille des quinolonesLes quinolones actuellement disponibles en Suisse sont citées dans le tableau 1.Mécanismes d'actionLa chaîne d'ADN chromosomique est d'une très grande longueur comparée à la taille de la cellule, que ce soit dans les cellules bactériennes ou de mammifères. Au repos, cette chaîne est très étroitement repliée sur elle-même («surenroulement»). Lorsque l'activité cellulaire nécessite le recours au chromosome, la partie du chromosome concerné doit d'abord être dépliée («relaxation»). Surenroulements et relaxations sont régis par un système d'enzymes, les topoisomérases, qui forment des complexes avec l'ADN. Dans les bactéries, ces complexes sont bloqués par les quinolones, qui ont heureusement une affinité très faible pour les topoisomérases des cellules de mammifères.Mécanismes de résistanceContrairement à ce qui est observé pour d'autres antibiotiques, les plasmides ne jouent pas de rôle dans la transmission des résistances aux quinolones. Ce sont exclusivement des mutations chromosomiques qui sont impliquées.Trois mécanismes ont été décrits :I Mutations affectant les gènes codant pour des topoisomérases qui perdent ainsi leur affinité pour les quinolones. La topoisomérase II (appelée également ADN-gyrase) consiste en deux sous-unités A et B qui sont codées par les gènes gyrA et gyrB, respectivement. Une seule mutation de gyrA suffit à rendre les bactéries résistantes à l'acide nalidixique, mais pas aux nouvelles quinolones.I Diminution de la pénétration de l'antibiotique dans la bactérie due à la disparition d'une porine de la membrane externe (pour les bactéries Gram négatif), par exemple OmpF de E. coli.I Augmentation du transport actif de l'antibiotique hors de la bactérie (mécanisme d'efflux dirigé par le gène NorA), un mécanisme actif chez certaines bactéries.La capacité des bactéries à devenir résistantes est variable. Parmi les bactéries cliniquement importantes et qui étaient habituellement sensibles au départ, citons P. aeruginosa et S. aureus qui deviennent facilement résistantes aux fluoroquinolones.PharmacocinétiqueToutes les fluoroquinolones sont absorbées à partir du tractus digestif à raison de 70-80% ou davantage, sauf pour la norfloxacine qui n'est absorbée qu'à 50%. Les concentrations sériques maximales sont atteintes 1-2 heures après l'ingestion. Il n'y a donc pas lieu d'administrer les quinolones par voie parentérale sauf chez les patients présentant des troubles digestifs majeurs. Les quinolones sont des acides faibles présentant des problèmes de solubilité à des pH physiologiques. La difficulté à préparer des solutés injectables stables et la bonne absorption digestive expliquent que plusieurs quinolones ne sont disponibles que pour l'administration orale.Les demi-vies des quinolones sont variables (norfloxacine et ciprofloxacine : 3 à 5 heures ; lévofloxacine, ofloxacine et loméfloxacine : 6 à 8 heures ; fléroxacine : 10 heures). Toutes les quinolones récentes ont une bonne pénétration dans les tissus et dans les cellules, sauf pour la barrière hémato-cérébrale où la pénétration est mauvaise ou mal étudiée.Effets indésirables des quinolonesLes quinolones sont en général bien tolérées et les effets indésirables sont le plus souvent bénins.I En raison de risques de chondrotoxicité (cartilages de conjugaison), les quinolones restent contre-indiquées chez les enfants, sauf situations spéciales, bien que des études cliniques récentes à ce sujet soient plutôt rassurantes. Les quinolones sont également contre-indiquées chez la femme enceinte et pendant l'allaitement.I Toutes les quinolones peuvent provoquer des symptômes gastro-intestinaux (nausées, diarrhées), qui sont les effets indésirables les plus fréquents.I Toutes les quinolones peuvent provoquer des éruptions cutanées (allergiques ou par photosensibilisation). Parmi les molécules citées dans le tableau 1, c'est la loméfloxacine qui provoque le plus de problèmes de photosensibilisation.I Les effets sur le système nerveux central sont les effets indésirables les plus fréquents après ceux affectant le système gastro-intestinal (céphalées, étourdissements, agitation, anxiété, insomnie, et rarement, convulsions, fréquents avec la fléroxacine, surtout à des doses > 200 mg/j).I Des altérations du goût et de l'odorat ont été observées parfois avec certaines quinolones, en particulier avec l'ofloxacine.I On peut également observer des tendinites (rares, mais pouvant provoquer des ruptures du tendon d'Achille).I Des effets indésirables plus graves peuvent cependant survenir. Lorsque ces effets sont peu fréquents, on ne les détecte pas toujours dans les études cliniques faites avant commercialisation, même si plusieurs milliers de patients ont été observés. Cela a été le cas récemment avec la trovafloxacine qui a déclenché des réactions hépatotoxiques sévères. Plusieurs quinolones, dont la sparfloxacine, la témafloxacine et la grépafloxacine, ont provoqué des prolongations de l'espace QT pouvant occasionner des torsades de pointe. Les deux dernières molécules ont été retirées pour cette raison peu après leur arrivée sur le marché.Interactions médicamenteusesLes interactions médicamenteuses impliquant les quinolones sont de trois types. L'importance clinique de chaque interaction dépend de la quinolone étudiée :I Absorption. Les quinolones chélatent les cations divalents dans le tube digestif. L'antibiotique est alors plus faiblement absorbé. Il convient donc d'éviter de les prendre en même temps que des antiacides, du calcium, du magnésium ou du fer.I Métabolisme. Certaines quinolones inhibent le métabolisme d'autres médicaments, par interaction avec le CYP 450. Le métabolisme de la théophylline est ainsi ralenti par la ciprofloxacine, ce qui peut se traduire par une augmentation de la toxicité de la xanthine.I Elimination. La clairance rénale de certaines quinolones est réduite par certains diurétiques tels que le torasémide (Torem®), ce qui se traduit par des taux plasmatiques plus élevés.Les nouvelles quinolonesPlusieurs propriétés distinguent les nouvelles quinolones des anciennes, ce qui explique leur spectre élargi. Alors que l'ADN-gyrase (topoisomérase II) est la cible prépondérante des anciennes quinolones, d'autres topoisomérases, comme la topoisomérase IV, peuvent être également inhibées par les molécules d'introduction plus récente. L'inhibition de la topoisomérase IV semble importante, en tout cas pour certaines quinolones, pour assurer une bonne activité contre S. aureus et S. pneumoniae. Certaines quinolones récentes pourraient agir également à d'autres niveaux, comme la synthèse de protéines ou l'induction du système enzymatique de réparation de l'ADN bactérien. L'inhibition de deux topoisomérases au lieu d'une, une meilleure affinité pour les complexes ADN-topoisomérases et une meilleure pénétration intrabactérienne semblent augmenter l'activité antibactérienne et diminuer les risques d'acquisition de résistances.Ces nouvelles quinolones se caractérisent par une amélioration de leur activité sur les bactéries Gram positif, en particulier le pneumocoque, et leur excellente activité sur les bactéries responsables de pneumonies atypiques (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilia, Chlamydia pneumoniae). Elles peuvent donc se révéler utiles dans le traitement des pneumonies acquises à domicile. Parmi les quinolones qui ont été commercialisées dans un passé récent, il faut cependant dire qu'il ne reste que la lévofloxacine, les autres ayant été retirées en raison d'effets indésirables.La moxifloxacine et la gatifloxacineCes deux nouvelles molécules arrivent actuellement sur le marché. D'autres molécules de la même famille sont en phase avancée d'investigation clinique, avec des profils relativement similaires. Les mécanismes d'action et de résistance sont semblables à ceux des autres nouvelles quinolones.PharmacocinétiqueCes médicaments sont très bien absorbés au niveau du tractus digestif, à raison de plus de 80%. Les concentrations sériques maximales sont atteintes 1-2 heures après l'ingestion. La prise d'un repas n'influence pas la résorption. Il n'y a donc pas lieu de les administrer par voie parentérale sauf chez les patients présentant des troubles digestifs majeurs ou qui ne sont pas capables d'ingérer des médicaments. La moxifloxacine est commercialisée uniquement en comprimés, alors qu'une préparation intraveineuse sera disponible pour la gatifloxacine.Les demi-vies des deux molécules sont longues (moxifloxacine : 12 heures, gatifloxacine : 7 heures). Une seule administration quotidienne est suffisante. La gatifloxacine est éliminée principalement par voie rénale avec 70 à 80% de la dose administrée retrouvée inchangée dans les urines. La métabolisation hépatique est faible. Il y a donc lieu d'adapter les doses en cas d'insuffisance rénale. Ce n'est pas le cas pour la moxifloxacine, qui est éliminée principalement par le foie, avec seulement 20% de la dose retrouvée inchangée dans les urines. Les deux ont une bonne pénétration dans les tissus et dans les cellules. Elles pénètrent mieux dans le liquide céphalo-rachidien que les quinolones plus anciennes, mais il n'y a pas d'expérience dans les infections du système nerveux central.Effets indésirablesCes molécules partagent les effets indésirables habituels des quinolones. Elles ne semblent pas provoquer de phototoxité dans les conditions habituelles d'utilisation, et elles ne semblent pas interférer avec l'activité du CYP 450. La moxifloxacine provoque une prolongation de l'espace QT qui peut être cliniquement significative. Des cas de tachycardie transitoire consécutive à l'administration de moxifloxacine ont été décrits, mais on ignore si une prolongation de l'espace QT est impliquée. La gatifloxacine semble avoir un potentiel plus limité de provoquer une prolongation de l'intervalle QT. Il vaut cependant mieux éviter d'administrer ces deux médicaments à des patients qui ont un QT long ou qui prennent des médicaments pouvant prolonger le QT. En cas de doute, un ECG devrait être effectué avant le traitement. Des cas d'hépatotoxicité grave n'ont pas été décrits.Activité in vitro et dans des études cliniquesComme on le voit dans le tableau 2, la moxifloxacine et la gatifloxacine sont les plus puissantes des quinolones actuellement disponibles sur les bactéries Gram positif (y compris les pneumocoques résistant à la pénicilline) et sur les bactéries responsables de pneumonies atypiques (Mycoplasma, Chlamydia, Legionnella), tout en gardant une activité assez satisfaisante contre les bacilles Gram négatif (sauf Pseudomonas aeruginosa).A ce stade, ces deux quinolones ont été administrées à plusieurs milliers de patients dans des études cliniques de phase II et III. Sans entrer dans les détails, ces études montrent que ces deux quinolones ont une activité similaire, voire meilleure, que des traitements de référence dans des cas de pneumonies acquises à domicile, surinfections de bronchites chroniques et sinusites. Bien que leur activité intrinsèque in vitro soit un peu meilleure que celle de la lévofloxacine contre le pneumocoque et les bactéries atypiques, il n'y a pas de données montrant que l'activité clinique est supérieure. Cependant, il faut noter que les études disponibles ne comportent qu'un nombre relativement limité de participants, et que des petites différences, tant en termes d'activité que d'effets indésirables, peuvent passer inaperçues.Ces dérivés se caractérisent en outre par une bonne activité contre les gonocoques, les méningocoques, Chlamydia trachomatis, les anaérobies, les streptocoques et entérocoques ou les staphylocoques, y compris certaines souches résistantes à la méticilline, ainsi que les entérobactéries (E. coli, etc.). Quelques études ont montré que la gatifloxacine avait une activité comparable à l'ofloxacine pour le traitement de gonorrhées, et à la ciprofloxacine dans les infections urinaires simples et compliquées. Quant à la moxifloxacine, elle s'est montrée comparable au co-trimoxazole et à l'ofloxacine dans les infections urinaires, et à la céphalexine dans des infections cutanées (dues surtout à des staphylocoques et des streptocoques).Place de ces nouvelles quinolones en pratiqueLeur principal intérêt par rapport aux autres quinolones est le traitement des pneumonies, traitement qui pose actuellement différents problèmes :I D'une part, les bactéries pyogènes rencontrées dans les voies respiratoires (S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, ou, plus rarement, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae et autres bacilles Gram négatif) présentent des résistances aux antibiotiques auxquels elles étaient auparavant sensibles, en particulier les bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines, penems). Par exemple, le pneumocoque, le pathogène le plus important dans les pneumonies, pose des problèmes préoccupants dans l'Europe de l'Est et du Sud (> 40% de souches sont résistantes à la pénicilline en Espagne) et en France (10 à 20% de résistance). La Suisse est encore partiellement épargnée, mais on compte tout de même 5 à 10% de souches résistantes. Un pneumocoque hautement résistant à la pénicilline est résistant à tous les autres antibiotiques bêta-lactames, et presque toujours à de nombreux autres antibiotiques tels les macrolides et les tétracyclines. Les souches faiblement résistantes restent sensibles aux céphalosporines intraveineuses de 3e génération comme la ceftriaxone (Rocéphine®).I D'autre part, les bactéries responsables de pneumonies atypiques ne sont pas sensibles aux bêta-lactamines. Leur traitement reposait surtout sur les macrolides et les tétracyclines. Cependant, étant donné qu'une étiologie pneumococcique est toujours difficile à exclure en face d'une pneumonie, il est important que le traitement de toute pneumonie soit efficace sur les pneumocoques : alors que les pneumonies atypiques sont d'évolution bénigne à quelques rares exceptions, le pneumocoque peut produire des infections rapidement évolutives et létales. Or, ces antibiotiques (macrolides et tétracyclines) sont moins bactéricides que les bêta-lactamines sur le pneumocoque, et de plus en plus de souches leur sont devenues résistantes.Face à ces problèmes, les nouvelles quinolones offrent donc une option intéressante puisqu'elles sont efficaces sur les deux catégories de bactéries responsables de pneumonies acquises à domicile, rendant inutile l'utilisation de combinaisons d'antibiotiques (bêta-lactamine + macrolide par exemple) et qu'elles couvrent la possibilité d'un pneumocoque résistant à la pénicilline.Leur arrivée relance le débat sur un thème connu : faut-il les considérer comme des médicaments de réserve ou les utiliser d'emblée largement ? Pour répondre à cette question, il y a deux éléments que l'on doit garder à l'esprit :I Tout d'abord, des effets indésirables rares peuvent passer inaperçus lors des études initiales et n'être décelés que durant la phase de surveillance post-marketing. Cela s'est produit dans les cas de la témafloxacine, de la trovafloxacine et de la grépafloxacine ! I En outre, il existe une résistance croisée partielle avec les quinolones plus anciennes et il est toujours à craindre qu'une utilisation trop large amène rapidement à l'émergence de nouvelles souches résistantes.La crainte d'une utilisation abusive n'est pas vaine. En effet, en médecine humaine, on admet que 20% des antibiotiques sont utilisés en milieu hospitalier et 80% en pratique ambulatoire. En pratique ambulatoire, les infections respiratoires hautes et basses de l'enfant et de l'adulte représentent l'essentiel des prescriptions antibiotiques (plus de 80%). Parmi les infections du tractus respiratoire au sens large, l'étiologie virale prédomine dans les infections des voies respiratoires supérieures, tandis que l'étiologie bactérienne prédomine dans les pneumonies. En outre, les infections habituelles des voies respiratoires supérieures présentent rarement un risque vital, qui existe par contre dans les pneumonies. L'indication à une antibiothérapie est donc variable en fonction du site de l'infection :I Il n'y a pratiquement pas d'indication pour une rhinite ou une bronchite aiguës.I L'indication varie en fonction de critères de gravité et de probabilité d'infection bactérienne dans la sinusite et l'otite moyenne aiguës (prévention des complications suppurées, modeste raccourcissement de la durée de la maladie).I L'indication est presque systématique dans la pneumonie (diminution du risque vital, raccourcissement de la durée de la maladie).Malgré que les situations où les antibiotiques ne sont pas indiqués soient largement connues des médecins, on constate tout de même que 20 à 50% des antibiotiques sont administrés pour des indications où ils sont probablement inutiles. Il y a donc là largement matière à réflexion sur la manière de changer ce comportement dangereux qui entraîne une augmentation de la sélection de germes résistants et des risques d'effets indésirables non compensés par des effets bénéfiques.En conclusion, ces nouvelles quinolones constituent indubitablement une arme de plus dans le traitement des pneumonies acquises à domicile. Il faut cependant éviter la tentation de les prescrire largement dans les infections bénignes des voies respiratoires. En effet, dans notre région, le taux de résistance des pneumocoques reste assez bas, de sorte qu'il n'y a pas d'urgence à utiliser une nouvelle classe d'antibiotique. La prudence exige que ces nouvelles quinolones soient réservées au traitement d'infections graves dues à des germes potentiellement résistants aux antibiotiques standards, ou se produisant chez des patients allergiques aux bêta-lactamines. W