Introduction

Lorsqu'un cancer dissémine au niveau d'un membre, mais y reste confiné, il devient inopérable, en dehors d'une amputation ou d'une chirurgie fonctionnellement mutilante. Cela à cause soit de la multiplicité des tumeurs, soit des récidives ou de l'envahissement massif des troncs vasculo-nerveux. Deux cancers sont concernés par ce type de progression : d'une part, le mélanome malin et d'autre part, les sarcomes des tissus mous.

Entre 5 à 10% des mélanomes malins des membres dits «à haut risque» (d'une épaisseur atteignant au moins 1,5 mm) produisent des métastases très difficiles à éradiquer, formées le long des lymphatiques entre le site primitif et le relais ganglionnaire (stade AJCC IIIB). Le même pourcentage de sarcomes des tissus mous des membres envahit tout un compartiment musculaire ou plus et se trouve en contact ou englobe même le paquet vasculo-nerveux. Ce sont souvent des tumeurs soit très volumineuses, soit multiples.

Il est possible aujourd'hui d'éviter la chirurgie mutilante grâce au procédé de perfusion isolée du membre (isolated limb perfusion ou ILP). Il s'agit d'une méthode permettant l'administration de hautes doses d'agents anticancéreux dans un membre isolé chirurgicalement de la circulation systémique. Les vaisseaux irriguant le membre atteint par la ou les tumeurs sont canulés et connectés à une machine cœur-poumon. La circulation extracorporelle fermée avec un garrot reçoit de hautes doses d'agents anticancéreux atteignant jusqu'à 30 fois les niveaux que l'on peut atteindre au maximum par une administration systémique. La toxicité générale sera très réduite, voire abolie en fonction de l'efficacité de l'isolement.

Pendant des années, le melphalan seul a été considéré par la plupart des équipes comme étant l'agent de choix pour traiter les métastases en transit de mélanome en ILP, puisque l'on obtient environ 50% de rémission complète, sans excision des tumeurs.¹ Dans le cas des sarcomes étendus des membres, la doxorubicine ou le melphalan ou l'association des deux a donné des résultats mitigés.²

Dans le but d'augmenter l'efficacité de ce traitement intensif régional, nous avons mis au point un nouveau protocole dont la stratégie est de viser deux cibles : d'une part, la tumeur elle-même par la chimiothérapie et d'autre part, sa néovascularisation par le facteur de nécrose tumorale (TNF). Le but de cette revue est de montrer que cette stratégie est remarquablement efficace comme traitement régional des cancers inextirpables des membres.

Le TNF (Tumour Necrosis Factor) ou facteur de nécrose tumorale

La croissance des cancers dépend de l'angiogenèse qui est, elle-même, promue par des facteurs angiogéniques sécrétés par les cellules tumorales. L'équipe de Lloyd Old, de New-York, a découvert qu'une cytokine produite par les macrophages activés est capable de détruire sélectivement la microvascularisation des tumeurs, d'où son nom.³ Expérimentalement, on a pu montrer que le TNF seul a un effet antitumoral transitoire à cause de la recroissance de la tumeur après sa nécrose. Il a été cependant démontré que des guérisons définitives des animaux pouvaient être obtenues en combinant le TNF soit avec des agents chimiothérapiques, soit avec de l'interféron gamma. La dose de TNF efficiente chez la souris est de l'ordre de 50 mg par kilo et la dose maximale tolérée (MTD) est de 350 µg/m² ou 5 mg par kilo. Cette dose 10 fois inférieure n'a donné que des réponses anecdotiques alors que la toxicité est rédhibitoire lorsqu'il est injecté par voie systémique : le TNF est le médiateur principal de la vasoplégie observée dans le choc septique. C'est ainsi qu'il nous a paru que le TNF pouvait être un agent intéressant à utiliser en perfusion de membre isolé, en utilisant 10 fois la MTD chez l'homme, c'est-à-dire 3 mg pour les membres supérieurs et 4 mg pour les membres inférieurs, combinés à 0,2 mg d'interféron gamma et d'une haute dose de melphalan (10 mg/l de membre pour les membres inférieurs et 13 mg/l de membre pour les membres supérieurs). Cette perfusion se fait sous hyperthermie modérée (entre 38 et 40 °C) et dure 90 minutes.^4,5

La perfusion isolée de TNF et de melphalan dans le mélanome malin

En 1990, nous rapportions déjà la première série de mélanomes où nous obtenions, dans tous les cas, des rémissions objectives, la plupart complètes.⁶ Fort de ces résultats, nous avons étendu ce protocole aux sarcomes des tissus mous inextirpables.^7,8 La première étude de phase II multicentrique utilisant la triple association (TIM ILP) confirma les 100% de réponse objective avec 90% de réponse complète.⁹ Considérant que ce taux extrêmement élevé de réponse objective ne permettait pas de comparer ce traitement à la chimiothérapie seule, il fut décidé de faire une étude de phase II randomisée pour évaluer l'effet de l'addition de l'interféron gamma, cytokine qui potentialise le TNF tant dans l'effet antitumoral que dans ses effets toxiques. Les résultats ont montré une chute de 10% du taux de réponse complète en l'absence d'interféron, mais cette différence n'était pas significative.¹⁰ La comparaison de ces cas avec une base de données sur le melphalan seul confirma le taux de 52% de réponse complète avec la chimiothérapie seule.¹⁰

D'autres équipes européennes à notre suite ont évalué la double association de TNF avec melphalan (TM ILP) et trouvèrent des taux de réponse complète allant de 60 à 70% et des taux de réponse objective de 80 à 90%.^11,12,13

En dépit de ces taux de réponse très élevés, il faut considérer que ce traitement est un traitement régional visant à détruire la vascularisation tumorale ainsi que le compartiment tumoral et qu'il n'a pas d'impact sur la survie. Les courbes de survie de TIM ILP, TM ILP et de M ILP (melphalan seul) sont similaires, la survie médiane étant de l'ordre de 2,5 ans dans l'étude multicentrique.¹⁰ En revanche, la courbe de survie des 70 patients traités à Lausanne montre une survie médiane de plus de cinq ans (Lejeune, résultats non publiés).

D'autres études ont recherché si ce traitement garde son efficacité dans les tumeurs de grand volume. Les données du groupe italien,¹²de même que celles qui ont été colligées dans la base de données de Boehringer Ingelheim, montrent une nette tendance de plus de réponse complète dans les tumeurs volumineuses par rapport au melphalan seul, alors que les petites tumeurs semblent répondre de façon équivalente au melphalan seul. Ces résultats ont été confirmés récemment par une étude randomisée conduite par le NCI (National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis). Ces résultats ne sont pas surprenants car les grandes tumeurs dépendent d'une plus grande et plus fragile angiogenèse et dès lors répondent mieux au TNF. Nous pensons actuellement que l'ILP avec TNF doit être réservée à des métastases de mélanome volumineuses ou profondes, ou récidivantes après perfusion avec le melphalan seul.

Perfusion de membre isolé avec TNF pour les sarcomes des tissus mous inextirpables

La survie des patients atteints de sarcome des tissus mous (STS) traités par une chirurgie épargnant le membre de l'amputation est similaire à celle que l'on obtient après amputation ou désarticulation.^14,15 Cette observation suggère que tout traitement régional qui augmente la possibilité d'échapper à l'amputation ne devrait pas nuire à l'espérance de vie de ces patients. Des tentatives d'augmenter l'opérabilité locale des STS ont été déjà faites depuis un certain temps en utilisant la chimiothérapie systémique néo-adjuvante. La littérature montre que la réponse objective est de l'ordre de 38 à 47% avec peu de réponse complète.^16,17 L'ILP avec le melphalan ou la doxorubicine ou en combinaison donne de 5 à 10% de réponse complète de courte durée.^18,19,20 Basée sur la première étude pilote qui avait inclus plusieurs sarcomes des tissus mous, une étude de phase II prospective a été lancée de façon multicentrique en Europe. La triple combinaison (TIM ILP) donna le taux de réponse complète le plus élevé, jamais rapporté de 36%.²¹ Utilisant TM ILP, le taux de réponse fut de 28 à 70%.²² Pour l'ensemble des études, le taux de réponse objective (complète + partielle) fut de 81 à 91% avec comme résultat un sauvetage de l'amputation de 81 à 90% des cas. Un total de 260 patients a été inclus dans le dossier d'enregistrement européen de ce traitement pour les sarcomes, avec une revue par un comité externe.^23,24La proportion de patients qui ont bénéficié d'un sauvetage du membre durable s'est étalée de 74 à 87% dans l'ensemble des quatre études menées en utilisant soit TIM ILP, soit TM ILP. Ce même comité a considéré que 80% de tous ces patients remplissaient les critères de non-résectabilité et que la survie de ces patients était semblable à celle de patients appariés provenant de la base de données scandinave.

Toxicité de la perfusion de membre isolé avec TNF et melphalan

Malgré l'isolement chirurgical soigneux de vaisseaux collatéraux préparatoires à la perfusion isolée et la mise en place d'un tourniquet, des fuites de la circulation extracorporelle vers la circulation systémique sont toujours possibles. C'est la raison pour laquelle le monitoring en continu a été considéré comme essentiel et obligatoire.^{2,25,26,27,28}Le principe consiste à administrer une dose traçante d'albumine technéciée dans le circuit extracorporel et de mesurer la radioactivité dans la région précordiale par une sonde gamma. Le TNF n'est administré que lorsque aucun échange significatif n'est obtenu. Actuellement, la méthode de perfusion isolée réalisée par une équipe entraînée et sous contrôle continu des fuites ne donne que moins de 10% de toxicité sous forme de vasoplégie requérant un traitement et aucune mort toxique n'est à déplorer dans les 120 cas traités à Lausanne.

L'effet antiangiogénique de la perfusion avec TNF

L'angiographie de volumineuses tumeurs, qu'elles soient des sarcomes ou des métastases de mélanome, a montré que le TNF produit dans un délai d'une semaine la destruction élective des petits vaisseaux associés à la tumeur, laissant intacts les vaisseaux au repos dans les tissus normaux.^7,29 Le PET-scan a par ailleurs démontré la disparition sélective de la zone hypermétabolique tumorale liée à son hypervascularisation.^30,31 En d'autres termes, les vaisseaux angiogéniques sont détruits rapidement après ce procédé alors que les vaisseaux normaux sont intacts. Le mécanisme par lequel cette sélectivité remarquable est obtenue a été découvert à Lausanne :³² il s'agit de la désactivation spécifique d'une molécule d'adhésion indispensable à l'angiogenèse tumorale (l'intégrine alphaVbêta3). Le succès de ce traitement est dû à un double ciblage : le TNF produit l'apoptose des cellules endothéliales angiogéniques et le melphalan, celle des cellules tumorales. Une autre propriété du TNF est qu'il augmente la perméabilité des vaisseaux intratumoraux, facilitant ainsi la pénétration des drogues dans les tumeurs.^33,34

Conclusion

La perfusion isolée des membres, au moyen de TNF et de melphalan, est un traitement régional très efficient pour les sarcomes inextirpables et les mélanomes localement avancés. Pour les mélanomes, il s'agit d'un traitement palliatif des métastases en transit et, pour les sarcomes étendus, d'un traitement néoadjuvant permettant de sauver de l'amputation la majorité des cas.