Introduction

En Europe comme au Japon ou aux Etats-Unis, le diabète et l'hypertension sont deux causes importantes d'insuffisance rénale terminale. A elles seules, ces deux entités sont presque entièrement responsables de l'augmentation constante de l'incidence de l'insuffisance rénale au cours des deux dernières décennies.^1,2 Si la néphropathie diabétique est souvent associée au diabète de type 1, il faut savoir que la grande majorité des nouveaux cas d'insuffisance rénale sont dus au diabète de type 2.² Cette progression alarmante de la néphropathie liée au diabète de type 2 est restée longtemps ignorée et, peut-être, sous estimée. Deux raisons pourraient expliquer cette évolution à bas bruit.¹ Tout d'abord, le traitement des maladies coronariennes a permis de faire baisser la mortalité chez ces patients à haut risque cardiovasculaire si bien qu'un plus grand nombre de malades atteignent le stade d'insuffisance rénale terminale. Le deuxième facteur pourrait être les classifications en diabète insulino-dépendant (DID) et non insulino-dépendant (DNID) et en diabète de type 1 ou 2 qui sont parfois source de confusion. Dès lors, des patients insulino-dépendants de type 2 ont pu être classés involontairement en diabétiques de type 1.

L'hypertension artérielle est très fréquente chez les patients diabétiques particulièrement lorsqu'ils présentent un diabète de type 2^3-5 (fig. 1). Cette association est particulièrement nocive car l'hypertension exacerbe toutes les complications vasculaires que ce soit la maladie coronarienne, l'ictus, la néphropathie, la maladie vasculaire périphérique ou la rétinopathie.⁴ Ainsi le risque d'insuffisance rénale terminale est cinq à six fois plus élevé chez un patient présentant conjointement un diabète et une hypertension que chez un patient hypertendu non diabétique.

Evolution de la néphropathie dans le diabète de type 2

L'évolution de la néphropathie dans le diabète de type 2 est moins bien caractérisée que celle du type 1 qui progresse par étapes bien définies.³ De fait, il existe des différences notoires entre les deux formes de diabète pour ce qui concerne le rein. Ces différences s'expliquent par la différence d'âge et par la comorbidité, les patients avec un diabète de type 2 étant en général plus âgés et atteints par plusieurs pathologies. Ainsi, lors du diagnostic de la maladie diabétique, l'hyperfiltration rénale, caractéristique du diabète de type 1, n'est souvent pas retrouvée chez le patient qui présente un diabète de type 2. En revanche, l'hypertension artérielle est presque systématique chez ces patients, alors qu'elle n'apparaît que plus tardivement, lorsque la protéinurie est présente, dans le diabète de type 1 (fig. 1). La microalbuminurie (tableau 1) ne survient qu'environ cinq à quinze ans après le diagnostic de diabète de type 1. Au contraire, la microalbuminurie est souvent déjà présente lors de la découverte d'un diabète de type 2 puisqu'on la trouve initialement dans 15 à 20% des cas. Néanmoins, la microalbuminurie représente un facteur prédictif de protéinurie et de mortalité cardiovasculaire dans les deux types de diabète.⁶ Sa recherche est donc absolument primordiale pour dépister la néphropathie à un stade précoce et tenter d'intervenir sur sa progression.

Comme la microalbuminurie, la protéinurie persistante est plus précoce dans le diabète de type 2 que dans le type 1. Le stade de la protéinurie est caractérisé par un déclin rapide de la fonction rénale (diminution de 5 à 10 ml/min/année du taux de filtration glomérulaire). Ce déclin est parfois plus rapide dans le diabète de type 2 et peut survenir alors que le patient n'est encore qu'au stade de la microalbumiurie.³ L'incidence cumulative d'insuffisance rénale terminale suivant l'apparition d'une protéinurie est cependant similaire quel que soit le type de diabète.^7,8 

Peut-on ralentir la progression de la néphropathie dans le diabète de type 2 ?

Comme le montre le tableau 2, plusieurs facteurs de risque modifiables influencent la progression de la maladie rénale dans le diabète de type 2. Sachant que 40% des patients avec un diabète de type 2 présentent une hypertension à l'âge de 45 ans et que cette proportion passe à 60% à l'âge de 60 ans et à 85% lorsqu'ils atteignent le stade protéinurique de la néphropathie,⁵ il semblait logique d'évaluer l'effet de la baisse de la pression artérielle chez ces patients. Plusieurs études (UKPDS,⁹ HOT,¹⁰ MDRD¹¹) ont pu démonter qu'un contrôle strict des valeurs de pression diminue le risque cardiovasculaire et ralentit le déclin de la fonction rénale en particulier chez les patients diabétiques. C'est pourquoi la plupart des recommandations actuelles proposent des pressions artérielles cibles en dessous de 130/85 mmHg chez les patients diabétiques et hypertendus. Il est intéressant de constater que dans certaines de ces études, il n'y a pas eu d'augmentation du risque d'événements cardiovasculaires ou rénaux lorsque la pression diastolique est inférieure à 85 mmHg, ce qui suggère qu'il n'y a pas de courbe en J. Les valeurs de pression artérielle données comme cible sont en partie arbitraires. Il n'est pas impossible que des pressions plus basses puissent être encore plus avantageuses pour autant qu'elles soient tolérées.¹² Au stade actuel de nos connaissances, un patient diabétique devrait avoir la pression artérielle la plus basse qu'il tolère.

Le système rénine-angiotensine semble être un paramètre clé dans la progression de la néphropathie diabétique et le développement des complications cardiovasculaires,⁶ même si une activation du système est souvent difficile à mettre en évidence chez ces patients (les diabétiques ont souvent une rénine basse).¹³ Les inhibiteurs de l'enzyme conversion (IEC) et plus récemment les antagonistes de l'angiotensine II se sont avérés très efficaces pour maîtriser la pression artérielle des hypertendus diabétiques. A cela s'ajoute le fait que les bloqueurs du système rénine-angiotensine n'ont pas d'effet métabolique préjudiciable contrairement aux bêta-bloquants ou aux diurétiques.¹⁴ A cet égard, une étude récente a montré que les bêta-bloquants augmentent le nombre de nouveaux cas de diabète alors que dans l'étude HOPE, l'utilisation du ramipril était associée avec une diminution significative du nombre de nouveaux cas de diabète.¹⁵ Aujourd'hui, de nombreuses grandes études ont montré que l'utilisation des IEC diminue le risque de développer des complications cardiovasculaires lorsque ces médicaments sont comparés aux traitements antihypertenseurs conventionnels (FACET,¹⁶ ABCD,¹⁷ CAPP¹⁸) ou à un placebo chez des patients à haut risque (HOPE).¹⁵ Les résultats de certaines de ces études doivent cependant être interprétés avec précaution car ils ne sont pas généralisés (UKPDS) et ils ont soulevé certaines critiques méthodologiques.

Au niveau rénal, de nombreuses petites études ont démontré que l'inhibition du système rénine-angiotensine par des IEC ou des antagonistes de l'angiotensine II permet de réduire l'excrétion urinaire de l'albumine, de retarder l'apparition de microalbuminurie et même de prévenir la progression vers la protéinurie.^14,19,20 L'étude MICRO-HOPE, par exemple a révélé que les patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire, avec ou sans microalbuminurie, voient leur risque de néphropathie manifeste diminuer significativement sous traitement de ramipril et cela, apparemment de manière indépendante de la pression artérielle.²¹ Toutefois, si l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion est bien documentée et recommandée chez les patients avec une néphropathie manifeste de type 1 depuis les études de Lewis et Parving,^22,23l'utilité des IEC voire des antagonistes de l'angiotensine II dans le diabète de type 2 n'avait pas, jusqu'à récemment, été validée dans le diabète de type 2 par des études prospectives contrôlées démontrant une diminution du risque d'atteindre une insuffisance rénale terminale. Depuis plusieurs années, des études étaient en cours pour répondre à cette question, dont deux (RENAAL et IDNT) ont été présentées fin mai au congrès de l'American Society of Hypertension (ASH). 

RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependant Diabetes Mellitus with the Angiotensin 2 Antagonist Losartan)

Cette étude internationale randomisée contrôlée par placebo a inclus plus de 1500 patients avec un diabète de type 2 et une néphropathie manifeste (protéinurie, créatinine sérique élevée). Ces patients, suivis sur une moyenne de 3,4 ans, ont été randomisés pour recevoir soit du losartan (50-100 mg 1 x/j), soit un placebo en plus d'un traitement antihypertenseur traditionnel excluant les IEC et les autres antagonistes de l'angiotensine II. Les objectifs principaux de l'étude étaient le doublement de la créatinine sérique, ou l'apparition d'une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse ou une greffe rénale, ou encore d'un décès. Les résultats ont montré que les patients sous traitement de losartan (dont 28,8% ont reçu 50 mg 1 x/j et 71,2%, 100 mg 1 x/j en plus d'une thérapie conventionnelle) ont un moindre risque de progression de leur néphropathie. Tous objectifs confondus, la réduction du risque relatif (RR) était de 16% avec un nombre de patients à traiter pour éviter un événement (NNT) de 28. Pris séparément, le risque de dialyse ou d'une greffe rénale diminue de 25,5% à 19,6% (réduction du RR = 28% ; NNT = 17), celui d'un doublement de la créatine de 26% à 21,6% (variation du RR = ­25%, NNT = 23) alors qu'aucune différence significative n'a pu être constatée pour ce qui concerne la mortalité (21% groupe losartan, 20,3% groupe placebo). L'amélioration du pronostic rénal a été observée indépendamment de la pression artérielle (140/74 mmHg pour le groupe losartan à la fin de l'étude et 142/74 mmHg pour le groupe placebo). Il faut également relever que la protéinurie à été réduite de 35% par rapport au groupe placebo, soulignant une fois de plus l'importance de la protéinurie dans la progression de la néphropathie diabétique. 

IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)

Cette étude multicentrique randomisée en double aveugle a inclus 1715 patients atteints d'un diabète de type 2, d'une hypertension et d'une néphropathie manifeste (créatinine sérique 90-265 µmol/l chez les femmes et 110-265 µmol/l chez les hommes et une protéinurie > 900 mg de protéines/24 heures). Les patients ont été suivis en moyenne pendant 2,6 ans. IDNT a comparé les effets de l'irbesartan (75 à 300 mg 1 x/j, titration forcée au maximum de la dose tolérée) à ceux de l'amlodipine (2,5 à 10 mg 1 x/j, titration forcée au maximum de la dose tolérée) et d'un placebo en cherchant à obtenir des pressions artérielles similaires (pression visée < 135/85 mmHg) dans les trois bras de l'étude en utilisant des médicaments antihypertenseurs autres que les IEC, les antagonistes de l'angiotensine II ou les antagonistes de calcium. Les objectifs primaires fixés étaient également le doublement de la créatine sérique, la survenue d'une insuffisance rénale terminale ou d'un décès.

Les résultats présentés ont montré que l'irbesartan (83% des patients sous 300 mg 1 x/j) permet de réduire le risque relatif de progression de la maladie rénale (tous objectifs confondus) ou la survenue d'un décès de 20% par rapport au placebo et de 23% par rapport à l'amlodipine (85% des patients sous 10 mg 1 x/j). Aucune différence, n'a pu être mise en évidence entre le placebo et l'amlodipine. La réduction du risque relatif de l'irbesartan en terme de doublement de la créatinine sérique, de progression vers la transplantation ou la dialyse était de 26% par rapport au placebo et de 34% par rapport à l'amlodipine. Les pressions de fin d'étude des trois groupes étaient similaires (irbesartan 140/77 mmHg ; amlodipine 141/77 mmHg ; placebo 144/80 mmHg).

Ces deux études démontrent donc pour la première fois que le blocage du système rénine-angiotensine par des antagonistes de l'angiotensine II comme le losartan ou de l'irbesartan ralentit la progression de la néphropathie diabétique chez des patients avec un diabète de type 2, une néphropathie manifeste (protéinurie) et une hypertension de manière indépendante du contrôle de la pression artérielle. Il faut cependant relever que malgré cette protection démontrée par les deux études, le risque absolu reste très élevé dans cette population (> 40%). A ce titre il est intéressant de constater que dans les deux études la pression diastolique était bien contrôlée, alors que la pression systolique est restée supérieure aux recommandations actuelles. Selon l'hypothèse de Parving (fig. 2), cela pourrait expliquer en partie l'avantage des antagonistes de l'angiotensine II sur les autres traitements anti-hypertenseurs. En effet, le bénéfice d'un blocage du système rénine-angiotensine par rapport aux autres traitements pourrait diminuer si la pression artérielle est réduite de manière importante^22,24,25 (fig. 2). Il faudra attendre la publication des résultats définitifs pour connaître le nombre de médicaments anti-hypertenseurs nécessaires pour atteindre les pressions cibles fixées. La plupart des études citées précédemment ont nécessité plus de deux médicaments pour atteindre une pression cible similaire voire inférieure à celle de ces deux études.⁴

L'étude IRMA 2 (effects of IRbesartan on MicroAlbuminuria in hypertensive patients with type 2 diabetes) également présentée au congrès de l'ASH, a donné quelques arguments de plus en faveur d'un blocage maximal du système rénine-angiotensine. Cette étude, qui comparait les effets de l'irbesartan 150 mg 1 x/j et 300 mg 1 x/j à ceux d'un groupe placebo chez 590 patients hypertendus avec un diabète de type 2 et une microalbuminurie, a montré que l'irbesartan permet de réduire significativement le risque de progression d'une microalbuminurie vers une néphropathie manifeste de manière dose-dépendante. Cet effet, également obtenu indépendamment de la pression artérielle, était déjà visible après trois mois et augmentait au cours du temps (durée du suivi moyen = 21 mois).

Conclusion

Les diabétiques de type 2 sont des patients à haut risque de développer un événement cardiovasculaire et/ou une insuffisance rénale. Le nombre de ces patients ne cesse d'augmenter. Un diagnostic précoce de l'hypertension et de la microalbuminurie est essentiel dans la prise en charge de ces patients, car elles constituent des facteurs de risque modifiables pour la progression de la néphropathie. Lorsque ces facteurs sont traités de manière agressive, il est possible de ralentir le déclin de la fonction rénale. Aujourd'hui, les résultats des études RENAAL, IDNT et IRMA2 montrent pour la première fois que le traitement par des antagonistes de l'angiotensine II chez des patients diabétiques de type 2 avec une néphropathie manifeste diminue l'incidence d'insuffisance rénale terminale et freine la progression de la néphropathie de manière indépendante de la pression artérielle. On attend maintenant la publication des résultats définitifs de ces deux études et la confirmation de ces données par les études ABCD 2V (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes with Valsartan) et DETAIL (telmisartan versus énalapril dans la néphropathie diabétique de type 2) qui étudient les bénéfices potentiels de deux autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.