Le rofécoxibe (Vioxx®) et le célécoxibe (Celebrex®) sont des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines sélectifs pour la cyclooxygénase 2 (COX-2) à longue demi-vie. Il a été postulé que la COX-1 prédomine au niveau de la muqueuse gastrique et y exerce une protection gastrique, tandis que la COX-2 est essentiellement responsable de la synthèse de médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. Les inhibiteurs non sélectifs de la cyclooxygénase sont doués d'un effet anti-inflammatoire par inhibition de la COX-2 au prix d'une gastrotoxicité par le biais d'une inhibition de la COX-1. Une inhibition sélective de la COX-2 par contre devrait améliorer les symptômes d'inflammation sans provoquer de lésion gastro-intestinale. En effet, dans une analyse de huit études cliniques, Langman et coll.1 ont pu démontrer que l'incidence cumulée de perforations, d'ulcères et d'hémorragies du tractus gastro-intestinal proximal chez les patients sous rofécoxibe (12,5 mg, 25 mg ou 50 mg/jour ; dose moyenne 25 mg/jour ; N = 3357) a été significativement plus basse que chez les patients ayant reçu comme médicament témoin un inhibiteur non sélectif de la cyclooxygénase (ibuprofène, diclofénac ou nabumétone ; N = 1564). Deux études randomisées, en double aveugle, à savoir l'étude VIGOR2 (N = 8076) et l'étude CLASS3 (N = 8059) ont également montré une incidence de gastrotoxicité significativement plus basse sous rofécoxibe et célécoxibe, respectivement, par rapport aux AINS classiques. A noter que l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que la dyspepsie et les douleurs abdominales, tout en étant plus basse que celle des AINS classiques, reste élevée.4Au niveau rénal, les anti-COX-2 sélectifs gardent les effets délétères bien connus sous AINS classiques. Le célécoxibe et le rofécoxibe ont tous les deux été associés à une rétention de sel chez des sujets traités pendant une à deux semaines de manière continue. L'incidence d'œdème périphérique semble également plus élevée comparée à celle observée chez des patients traités par placebo. Ces observations suggèrent que la prudence est de rigueur lors de l'administration d'anti-COX-2 sélectifs chez les individus particulièrement sensibles à la rétention hydrosodée, notamment les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque.4 Des observations isolées d'insuffisance cardiaque sous anti-COX-2 sélectifs, alors qu'aucune autre cause de décompensation cardiaque n'a pu être mise en évidence, ont été signalées. A titre d'exemple, le Canada et la Grande-Bretagne ont rapporté respectivement sept et quinze cas d'insuffisance cardiaque liée au rofécoxibe.5,6Des études cliniques à grande échelle sont encore nécessaires pour préciser le risque d'insuffisance cardiaque lié aux anti-COX-2 sélectifs, on dispose par contre déjà de telles études pour les AINS classiques. Des auteurs australiens ont pu montrer dans une étude cas-témoin (N = 1023) que le risque pour les patients âgés d'être hospitalisés pour insuffisance cardiaque était deux fois plus important s'ils avaient pris un AINS pendant la semaine qui précédait leur admission hospitalière. Chez les patients avec une pathologie cardiaque préexistante, le risque relatif était de 10,5. Le risque relatif semble corréler à la dose d'AINS utilisée dans les semaines précédant l'hospitalisation, et est d'autant plus augmenté que la demi-vie de l'AINS est longue (et ce de manière significativement plus importante chez les patients avec antécédent de maladie cardiaque). Les AINS seraient ainsi responsables de 19% des admissions hospitalières pour insuffisance cardiaque congestive.7 La prise concomitante d'un AINS semble être un facteur de risque pour la survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sous traitement diurétique. En croisant deux bases de données, des auteurs néerlandais ont pu mettre en évidence que la prise concomitante d'AINS et de diurétique est associée à un doublement du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque comparé à l'utilisation de diurétique seul. La plupart de ces hospitalisations surviendraient dans les trente jours après initiation de la bithérapie, avec un risque plus élevé durant les premiers jours.8Contrairement aux AINS classiques, les anti-COX-2 sélectifs n'exercent pas d'effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire et sont donc dépourvus de l'effet cardioprotecteur lié à ce mécanisme. Au contraire, il a été démontré que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 inhibent la production de prostacycline (PGI2), vasodilatateur et anti-agrégant puissant, au niveau de l'endothélium vasculaire avec comme conséquence potentielle un effet prothrombotique. L'étude VIGOR2 a montré que le risque relatif de présenter un événement cardiovasculaire majeur (infarctus du myocarde, angor instable, thrombose cardiaque, arrêt cardiaque, mort subite, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire) était de 2,38 dans le groupe des patients traités par rofécoxibe 50 mg/j par rapport au groupe contrôle recevant du naproxène 1000 mg/j. Cette observation pourrait être expliquée par un effet prothrombotique de rofécoxibe, par un effet antithrombotique du naproxène ou par une combinaison des deux effets. A noter que l'utilisation d'aspirine était un critère d'exclusion dans cette étude. L'étude CLASS3 comparant le célécoxibe 400 mg/j à deux AINS classiques (ibuprofène 800 mg 3 x/j ou diclofénac 75 mg 2 x/j) n'a pas montré de différence significative au niveau des événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, mort). A noter que dans cette deuxième étude, l'utilisation d'aspirine
Une méta-analyse portant sur 48 540 patients, dont 25 133 étaient sous aspirine et 23 407 sous placebo, a démontré une incidence d'infarctus du myocarde de 0,52% dans le groupe placebo. L'incidence d'infarctus du myocarde était de 0,74% (p = 0,04) chez les patients traités par rofécoxibe dans l'étude VIGOR et de 0,80% (p = 0,02) chez les patients sous célécoxibe dans l'étude CLASS, suggérant que le risque d'infarctus du myocarde serait potentiellement plus élevé lors d'utilisation d'un anti-COX-2 sélectif.9A noter que les anti-COX-2 sélectifs sont aussi connus pour pouvoir induire une augmentation de la pression artérielle systolique et diastolique, facteur de risque bien documenté pour la survenue d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde.9L'effet prothrombotique éventuel des anti-COX-2 sélectifs est encore incomplètement élucidé, et des études prospectives supplémentaires sont donc indispensables afin de préciser leur profil risque/bénéfice sur le plan cardiovasculaire.ConclusionDes observations isolées et des études épidémiologiques ont montré que les anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques sont parfois à l'origine de l'apparition ou de l'aggravation d'une insuffisance cardiaque. Plusieurs cas d'insuffisance cardiaque sous traitement anti-COX-2 sélectifs ont également été signalés.Des études récentes sur les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 suggèrent un risque accru de survenue d'événements cardiovasculaires sévères, dont l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral et la mort subite, justifiant une prudence accrue chez les patients à risque. Ainsi l'acide acétylsalicylique en prévention secondaire devrait être maintenu chez les patients à qui l'on souhaite initier un traitement d'AINS COX-2 sélectif.Il convient d'éviter l'utilisation prolongée d'AINS, y compris les anti-COX-2 sélectifs, chez les patients insuffisants cardiaques, hypertendus ou présentant des risques cardiovasculaires. Si possible, le paracétamol doit être préféré ou des opioïdes faibles en cas de douleurs importantes. Si un AINS est jugé absolument nécessaire, il serait souhaitable de choisir une molécule à courte demi-vie pour éviter dans la mesure du possible une accumulation pouvant aggraver le pronostic en cas de survenue d'effet indésirable.Bibliographie :1 Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDS. JAMA 1999 ; 282 : 1929-33.2 Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000 ; 343 : 1520-8. 3 Silverstain FE, Faich G, Goldstein JL, et al, for the Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis : The CLASS study : A randomized controlled trial. JAMA 2000 ; 284 : 1247-55.4 Schnitzer TJ. Cyclooxygenase-2-specific inhibitors : Are they safe ? Am J Med 2001 ; 110 : S46-S9.5 Rofecoxib (Vioxx®) : A year in review. Can Adverse Drug Reaction Newsletter 2001 ; 11 : 4-7.6 In focus : Rofecoxib (Vioxx®). Current Problems in Pharmacoviligance 2000 ; 26 : 13.7 Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients. Arch Int Med 2000 ; 160 : 777-84.8 Feenstra J, Grobbee DE, Mosterd A, Stricker B. Adverse cardiovascular effects of NSAIDs in patients with congestive heart failure. Drug Safety 1997 ; 17 : 166-80.9 Mukherjee D, Nissen SE, Topol E. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001 ; 286 : 954-9.