Introduction

La mifépristone est un dérivé de la noréthindrone dont la structure est très proche de la progestérone mais qui possède un cycle substitué en 11ß (fig. 1). Cette molécule synthétisée pour la première fois en 1980 par l'équipe française de Roussel-Uclaf sous la direction du Dr Etienne Emile Beaulieu a d'abord été étudiée pour son action antiglucocorticoïde. Rapidement, la grande affinité de cette molécule pour les récepteurs de la progestérone et son action antiprogestative puissante en ont fait une molécule de choix dans le domaine de l'induction des interruptions de grossesse et de la contraception post-coïtale.

Autorisation de mise sur le marché

En France, son utilisation est autorisée depuis 1988 pour les interruptions volontaires de grossesse (IVG) de moins de 50 jours d'âge gestationnel. C'est au cours de l'été 1999 que l'OICM a accepté son introduction en Suisse, alors que dès l'an 2000, ce traitement a été autorisé aux Etats-Unis (tableau 1).

La mifépristone associée aux prostaglandines a été testée chez plus de 600 000 femmes. Cette méthode est efficace à 95%. Toutefois, le délai de 49 jours doit impérativement être respecté. L'embryon doit mesurer moins de 8 mm de longueur cranio-caudale à l'échographie.¹En Chine, ce traitement est habituel et a été appliqué chez plus de six millions de femmes.

Mode d'action

La mifépristone présente une très haute affinité pour les récepteurs à la progestérone et moindre pour ceux du cortisol. Les récepteurs à la progestérone sont situés dans le cytoplasme de la cellule cible. Normalement, le complexe «récepteur-progestérone» active une protéine qui induit à son tour la synthèse de l'ADN et sa transcription. La mifépristone modifie l'activation de cette protéine et ce nouveau complexe bloque l'induction de la synthèse du matériel génétique dans la cellule cible et par conséquent la production de progestérone. La progestérone, synthétisée par le corps jaune après l'ovulation, est indispensable pour la nidification de l'embryon. Elle transforme l'endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire. A dose orale, la mifépristone atteint une concentration sérique maximale en une heure. Sa demi-vie est de 25 à 30 heures. Elle est fixée à 98% aux protéines plasmatiques, ce qui explique la lenteur de sa clairance métabolique. Sa biodisponibilité est estimée à 70%. A dose unique de 200 mg, la concentration sérique est détectable jusqu'au 10^e jour. Son élimination se fait à 90% par les selles et à 10% par les urines.^2,3

Indications, contre-indications et effets secondaires

Les propriétés de cette molécule sont résumées dans le tableau 2.

Les indications actuellement reconnues de la mifépristone (Mifégyne ^®), plus connue sous son ancien nom de code RU 486, sont :

I Alternative médicale à l'aspiration utérine pour l'interruption de grossesses intra-utérines de moins de 50 jours d'âge gestationnel en association à un analogue des prostaglandines.

I Préparation à l'action des prostaglandines lors des interruptions de grossesse pour raisons thérapeutiques par relâchement et dilatation du col.

I Induction du travail pour l'expulsion d'un fœtus mort in utero.

La prescription et l'administration de la Myfégyne ^® doit satisfaire aux dispositions légales en vigueur et en particulier à l'article 120 du code pénal.

Les contre-indications à la mifépristone sont peu nombreuses, il s'agit essentiellement de :

I l'insuffisance corticosurrénale ;

I la corticothérapie au long cours ;

I les maladies cardiovasculaires sévères ;

I l'asthme sévère ;

I un tabagisme important ;

I les contre-indications reconnues aux prostaglandines associées aux allergies connues à cette substance.

Elle ne sera pas prescrite en cas de doute quant à la localisation de la grossesse, en présence d'un stérilet et dans le cadre de pathologie de la crase.

Les effets secondaires de la mifépristone sont principalement représentés par des métrorragies et des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhées). Plus rarement, on observe des céphalées, des bouffées de chaleur, de la fièvre, des rash cutanés et des hypotensions. Ses actions antiprogestérone et antigonadotrope lui confèrent potentiellement d'autres indications, mais qui sont encore du domaine de la recherche (tableau 3).

Bilan d'une année d'utilisation de la mifépristone dans les interruptions volontaires de grossesse de moins de 50 jours

Prise en charge

La prise en charge d'une patiente désirant une IVG médicamenteuse peut être schématisée de la façon suivante :

1. Consultation à la policlinique :

I anamnèse et status ;

I explication à la patiente des avantages et inconvénients des deux méthodes (tableau 4) ;

I échographie (confirmation de l'âge gestationnel et de sa localisation) ;

I entretien avec le planning familial et si nécessaire avec l'assistante sociale ;

I délivrance d'une feuille d'information et d'une feuille de consentement. La patiente est avertie des possibles effets tératogènes de la mifépristone et des PGE1 et par conséquent du danger de poursuivre une grossesse qui n'aurait pas été expulsée par la mifépristone ;

I prise de sang avec détermination du groupe sanguin.

2. Demande de l'avis conforme (en accord avec l'article 120 du code pénal).

3. Déroulement de l'interruption de grossesse :

I remise du consentement écrit au médecin ;

I prise de trois comprimés de mifépristone (= 600 mg) en présence du médecin ;

I en présence d'une constellation rhésus, administration d'une injection de Rophylac i.v. ;

I admission 48 heures plus tard (4 heures au minimum) avec prise de deux comprimés de 200 µg de misoprostol (PGE1) per os afin de potentialiser l'effet de la mifépristone. Septante-cinq pour cent des expulsions se font dans les quatre heures après la prise du misoprostol. L'hospitalisation est obligatoire en raison des effets indésirables possibles du misoprostol (contractions, nausées, vomissements, diarrhées, hémorragies). En cas de douleurs, l'acide acétylsalicylique et les AINS sont à proscrire à cause de leur effet inhibiteur sur la prostaglandine-synthétase. Le paracétamol convient dans la majorité des cas ;

I répétition de la dose de misoprostol si l'expulsion n'a pas eu lieu après trois heures ;

I prescription d'une contraception à la sortie qui sera débutée immédiatement ;

I échographie de contrôle entre J9 et J11 ;

I Rendez-vous au planning familial six semaines après pour discussion.

Notons que les frais d'interruption médicamenteuse de grossesse sont pris en charge par les caisses-maladie.

Résultats

Soixante-deux patientes (âge moyen 28 ans) ont choisi cette méthode entre décembre 1999 et décembre 2000. Ceci représente 28,9% des interruptions de ¾ 49 jours.

L'âge gestationnel moyen était de cinq semaines et six jours d'aménorrhée. La proportion entre Suissesses et étrangères est égale. La durée moyenne d'expulsion était de 3 h 37 min (1 h 30 min-7 h 05 min) après la prise du misoprostol. Une expulsion dans les quatre heures d'hospitalisation a eu lieu dans 69,4 % des cas. 30,5% des patientes ont eu recours à une deuxième dose de misoprostol (= 800 µg) jusqu'à l'expulsion. 88,7% des patientes ont été revues à l'échographie de contrôle à J10 avec une rétention de matériel pour treize d'entre elles (20,9%). Dix patientes ont subi un curetage (16%) et trois patientes (4,8%) ont été traitées par Méthergin ^® avec suivi des ß-hCG. Il faut mentionner cinq expulsions spontanées à domicile après la prise de mifépristone (8,1%). Dans les complications, ont été observés deux cas de métrorragies importantes après administration du misoprostol, ne nécessitant cependant pas de mesures en urgence et une réaction au misoprostol se traduisant par des nausées, vomissements et diarrhées.

Discussion

Le bilan de notre première année d'utilisation de la mifépristone montre que 84% des patientes ont été traitées avec succès. Ce taux est nettement inférieur à celui retrouvé dans la littérature (95%).^1,8,9 Ce taux relativement bas de succès s'explique par le fait que l'indication à un curetage était posée sur la présence de matériel à l'échographie de contrôle. Actuellement, un curetage est proposé seulement en présence de la persistance d'un sac gestationnel intra-utérin. Toutes les patientes présentant une rétention de matériel (endomètre épaissi et hétérogène) sont traitées par Méthergin ^® et suivies par dosage des ß-hCG. Cette mesure nous a permis de réduire rapidement le nombre des curetages. L'interruption médicamenteuse de grossesse représentait seulement 28,9% du total des interruptions ¾ 7 semaines d'aménorrhée.

Les douleurs, le vécu conscient et l'incertitude quant au moment de l'expulsion sont sans nul doute des éléments en défaveur de l'interruption médicamenteuse. Toutes les patientes bénéficient d'un temps de réflexion de trois jours au minimum.

D'autre part, ce taux bas peut aussi s'expliquer par des raisons d'organisation. En effet, le nombre d'interruptions médicamenteuses de grossesse dans notre établissement est limité à quatre par semaine. La prise en charge implique quatre consultations (au lieu de trois dans les curetages chirurgicaux) et le temps consacré à la patiente dans l'entretien est plus long. Le suivi de ces patientes s'étend sur plusieurs jours et le vécu est différent sur le plan psychologique (vécu conscient de l'expulsion).

Bilan d'une année d'utilisation de la mifépristone dans les interruptions volontaires de grossesse des 2^e et 3^etrimestres

But

Evaluation de l'efficacité d'un protocole utilisant la mifépristone pour les interruptions de grossesse (IG) ou les expulsions de mort in utero (MIU) des 2^e et 3^etrimestres de grossesse.

Matériel et méthode

Du 1^er janvier 2000 au 31 décembre 2000, soixante-sept patientes ont été traitées selon un protocole standard (tableau 5, page précédente). Les patientes ne présentaient pas de contre-indications à la mifépristone et aux prostaglandines. Les indications sont résumées dans le tableau 6 (page précédente).

Résultats

Quarante patientes (59%) ont expulsé après avoir reçu une seule dose de 400 µg de misoprostol (fig. 2). Le temps moyen d'expulsion, après la pose des laminaires est de 16 heures (fig. 3). Une patiente a expulsé à domicile 3 heures après la prise de Mifégyne ^®, deux échecs d'induction à la 13^e et 14^e semaine d'aménorrhée ont été observés et ont nécessité un curetage interrupteur. La seule complication observée a consisté en des nausées et des vomissements chez trois patientes ayant reçu plus de 800 µg de misoprostol. Au total, 84% des patientes ont expulsé dans les 24 heures d'hospitalisation et 97% dans les 48 heures.

Discussion

Notre expérience concorde parfaitement avec les résultats publiés jusqu'à ce jour.^10-13 Il s'agit d'une alternative très intéressante au traitement classique des interruptions de grossesse tardive avec notamment une diminution très nette des coûts et des risques. En se concrétisant par une expulsion dans les 48 heures dans 97% des situations, les inductions des 2^e et 3^e trimestres offrent un avantage certain sur le plan pratique pour l'organisation d'un service et sur le plan psychologique pour la patiente et le personnel.