L'insuffisance cardiaque est un problème majeur de santé publique, avec une prévalence de 6-10% chez les patients de plus de 65 ans et une mortalité d'environ 60% à trois ans. Les diurétiques ont une place importante dans l'arsenal thérapeutique dans cette affection. Depuis la publication de l'étude RALES, l'intérêt s'est accru envers les propriétés autres que diurétiques de cette classe de médicaments. Dans cette étude, la spironolactone administrée à faibles doses à des insuffisants cardiaques sévères, avait permis de diminuer la mortalité de 30%, probablement par le biais d'un effet anti-fibrotique au niveau myocardique.1 Dans le cadre du deuxième congrès «Heart Failure» qui a eu lieu à Barcelone du 10 au 12 juin 2001, s'est tenu un symposium sponsorisé par Roche sur le torasémide (Torem®).Cette conférence a été consacrée principalement aux propriétés thérapeutiques autres que salidiurétiques de ce médicament dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.Interaction rein-curR. Düsing (Bonn, Allemagne) a tout d'abord rappelé que l'insuffisance myocardique s'accompagne fréquemment d'un bas débit entraînant une diminution de la fonction rénale. L'adjonction d'un diurétique aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II permet d'une part d'augmenter le débit cardiaque et d'autre part de restaurer une natriurèse efficace. En ce qui concerne les troubles électrolytiques induits par les diurétiques et susceptibles d'entraîner des troubles du rythme, le risque de mort subite chez les insuffisants cardiaques inclus dans l'étude SOLVD était associé de manière indépendante avec l'utilisation de diurétiques non épargneurs du potassium.2 Dans cette classe, l'hypokaliémie est moindre avec les diurétiques de l'anse qu'avec les thiazides et parmi les diurétiques de l'anse, le torasémide entraîne moins de perte potassique et magnésémique.3Pharmacocinétique et effet cliniqueD. C. Brater (Indianapolis, Indiana, Etats-Unis) a rappelé certaines évidences pharmacocinétiques, comme la fenêtre thérapeutique relativement réduite des diurétiques de l'anse et la notion de dose idéale qui est celle entraînant une diurèse maximale sans effets secondaires notables. La variabilité de l'absorption des diurétiques de l'anse est importante, particulièrement celle du furosémide. Le torasémide et le bumétanide se distinguent par une absorption quasi complète, le premier étant de surcroît absorbé avec le bol alimentaire sans modifications notables.4 Ces différences de variabilité ont-elles une implication clinique ? Deux études récentes ont donné des résultats contradictoires, l'une ne démontrant pas de bénéfice en faveur du torasémide et l'autre une réduction de 52% des hospitalisations dans le groupe traité avec le torasémide.5,6 Les collectifs de patients différaient notablement, avec une population sélectionnée lors d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans la dernière étude, donc à fort risque de récidive, au contraire de la première étude où le taux d'hospitalisation était très bas, donc peu susceptible d'avoir la puissance nécessaire pour démontrer une différence statistiquement significative. Il semblerait donc que chez les malades avec insuffisance cardiaque sévère, l'utilisation d'un diurétique plutôt qu'un autre puisse représenter un avantage thérapeutique.Effet sur la morbidité et la mortalitéW. T. Abraham (Lexington, Kentucky, Etats-Unis), après avoir rappelé la diminution nette des symptômes de l'insuffisance cardiaque grâce aux diurétiques de l'anse, a mentionné les résultats de l'étude sur le traitement de l'insuffisance cardiaque guidé par les taux sériques de Brain Natriuretic Peptide (BNP). Les patients enrôlés dans le bras BNP avaient bénéficié d'une utilisation plus judicieuse des diurétiques et avec une diminution nette des hospitalisations par rapport au groupe dans lequel seul le jugement clinique avait guidé la thérapeutique.7Les résultats préliminaires de l'étude TORIC (Heart Failure Update Meeting of the European Society of Cardiology, Venise 2000), étude observationnelle comparant le torasémide (dose moyenne 10 mg) et le furosémide (dose moyenne 40 mg) chez 1305 patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive avec un suivi moyen de 9,5 mois, montrent une réduction de la mortalité globale de 54% dans le groupe traité par le torasémide. Les troubles de la kaliémie sont apparus chez 19% des patients traités par furosémide et 13% chez ceux qui avaient reçu le torasémide. L'effet bénéfique du torasémide sur la mortalité serait explicable par un effet anti-aldostérone de cette molécule.Effet anti-angiotensine II et anti-aldostéroneL'exposé de J. Diaz (Pamplona, Espagne) a particulièrement insisté sur l'importance du «myocardial remodeling», substrat physiopathologique nécessaire au développement d'une insuffisance cardiaque, dans lequel l'axe rénine-angiotensine II-aldostérone jouerait un rôle crucial. L'angiotensine II étant également un modulateur potentiel de l'apoptose cellulaire et l'aldostérone un inducteur de la fibrose myocardique, il apparaît crucial de bloquer cet axe pour freiner la progression de l'insuffisance cardiaque. In vitro le torasémide bloque la vasoconstriction induite par l'angiotensine II dans des cellules musculaires lisses d'aorte de rat.8 De surcroît il inhiberait l'apoptose des myocytes de rat induite par l'angiotensine II.9Une partie de sa structure moléculaire serait très proche de la structure moléculaire des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et des anticalciques10 et inhiberait également la liaison de l'aldostérone sur les récepteurs des cellules adrénales animales11 ainsi que sur les cellules tubulaires rénales.12Ces données in vitro suggèrent que le torasémide pourrait interférer in vivo avec le «myocardial remodeling» induit par l'axe RAS et causerait moins d'hypokaliémie. Ses propriétés anti-aldostérone et anti-angiotensine II intrinsèques pourraient donc expliquer les résultats préliminaires positifs sur la survie observés dans l'étude TORIC.De futures études cliniques sont néanmoins nécessaires pour confirmer ces données, en particulier sur la mortalité des insuffisants cardiaques.Bibliographie :1 Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999 ; 341 : 709-17.2 Cooper HA, Dries DL, Davis CE, et al. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999 ; 100 : 1311-5.3 Fiaccadori F, Pasetti GC, Pedretti G, et al. Comparative analysis of torasemide and furosemide in liver cirrhosis (Review). Cardiology 1994 ; 84 (Suppl. 2) : 80-6.4 McCrindle JL, Li Kam Wa TC, Barron W, Prescott LF. Effect of food on the absorption of furosemide and bumetanide in man. Br J Clin Pharmacol 1996 ; 42 : 743-6.5 Noe LL, Vreeland MG, Pezzella SM, Trotter JP. A pharmacoeconomic assessment of torsemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure. Clin Ther 1999 ; 21 : 854-66.6 Stroupe KT, Forthofer MM, Brater DC, Murray MD. Healthcare costs of patients with heart failure treated with torasemide or furosemide. Pharmacoeconomics 2000 ; 17 : 429-40.7 Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000 ; 355 : 1126-30.8 Fortuno A, Muniz P, Ravassa S, et al. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1999 ; 34 : 138-43.9 Ravassa S, Fortuno MA, Gonzalez A, et al. Mechanisms of increased susceptibility to angiotensin II-induced apoptosis in ventricular cardiomyocytes of spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2000 ; 36 : 1065-71.10 Deprez P, Guillaume J, Becker R, et al. Sulfonylureas and sulfonylcarbamates as new non-tetrazole angiotensin II receptor antagonists. Discovery of a highly potent orally active (imidazolylbiphenylyl)sulfonylurea (HR 720). J Med Chem 1995 ; 38 : 2357-77.11 Goodfriend TL, Ball DL, Oelkers W, Bahr V. Torasemide inhibits aldosterone secretion in vitro. Life Sci 1998 ; 63 : PL45-50.12 Uchida T, Yamanaga K, Nishikawa M, et al. Anti-aldosteronergic effect of torasemide. Eur J Pharmacol 1991 ; 205 : 145-50.
