Néphrologie générale

Glomérulonéphrites et néphrites interstitielles

Quoique des progrès importants aient été faits dans la compréhension de la pathogenèse des glomérulonéphrites notamment les glomérulonéphrites à IgA et les glomérulonéphrites pauci-immunes (Wegener, microPAN), les choix thérapeutiques restent encore limités. Cependant plusieurs protocoles d'études sont en cours dans le traitement des vasculites pauci-immunes. Ces études devraient nous permettre de répondre à des questions importantes comme l'efficacité de l'azathioprine par rapport au cyclophosphamide dans le traitement d'entretien d'une vasculite pauci-immune, le rôle des plasmaphérèses dans le traitement d'induction de vasculites ANCA positives avec atteinte rénale sévère et l'utilité d'un traitement à base d'anticorps polyclonaux antilymphocytaires dans les vasculites réfractaires au traitement associant stéroïdes et cyclophosphamide. La progression de ces études et leurs protocoles détaillés peuvent être suivis sur le site www.vasculitis.org

La principale acquisition thérapeutique est l'utilisation du mycophénolate mofétil (Cell-Cept^®) comme traitement alternatif au cyclophosphamide dans la néphrite lupique. Ce médicament a démontré son efficacité dans la glomérulonéphrite diffuse proliférative lupique dans une étude publiée par un groupe chinois de Hong-Kong.¹ Dans cette étude l'administration de Cell-cept^® (2 g/j) associé à des corticostéroïdes a permis d'obtenir le même taux de rémission (81% versus 76%) à une année qu'un traitement classique de cyclophosphamide et stéroïdes pendant six mois suivi d'azathioprine et de stéroïdes. Les taux de récidive, les complications, les échecs de traitement et la fonction rénale étaient identiques dans les deux groupes. Il faut noter cependant que les quarante-deux patients inclus dans cette étude présentaient une atteinte rénale presque sans aucune conséquence sur le plan fonctionnel puisque la clairance à la créatinine moyenne était d'environ 80 ml/min dans les deux groupes, l'atteinte rénale étant surtout histologique et se traduisait cliniquement par une protéinurie importante (en moyenne 4 g/24 h). On ne peut donc extrapoler ces résultats pour des patients avec insuffisance rénale. Néanmoins, au vu des effets toxiques à long terme du cyclophosphamide, la perspective de ce traitement est très encourageante.

La ciclosporine, utilisée depuis plusieurs années dans les cas difficiles de glomérulonéphrite diffuse proliférative lupique et dans les syndromes néphrotiques résistants aux stéroïdes chez l'enfant, devient également une alternative dans le traitement des glomérulonéphrites membraneuses résistantes aux stéroïdes. En effet, l'administration de ciclosporine (3,5 mg/kg/j) associée à des stéroïdes (0,35 mg/kg/j) a entraîné un taux de rémission complète ou partielle dans 75% des cas à 26 semaines versus 22% dans le groupe placebo avec un taux de progression vers l'insuffisance rénale similaire dans les deux groupes à 78 semaines (7% vs 9%).² Cette étude est encourageante car elle nous amène une alternative au régime italien associant de hautes doses de stéroïdes en alternance avec le chloramphénicol ou le cyclophosphamide pendant six mois nettement plus lourd dans son administration et ses effets secondaires. Cependant, comme l'étude ne compare pas le régime italien avec la ciclosporine, il est difficile de conclure que ce traitement est équivalent. De surcroît, la durée du traitement de ciclosporine n'est pas définie, puisque l'expérience démontre que la rechute est très fréquente à l'arrêt de la ciclosporine. Ceci par opposition au traitement italien qui démontre un effet bénéfique à dix ans.³

Finalement, le problème du traitement de la glomérulonéphrite à IgA reste toujours un casse-tête pour le néphrologue. C'est la glomérulonéphrite la plus fréquente. Longtemps considérée comme bénigne, elle cause une insuffisance rénale terminale dans 15-20% des cas à dix ans et jusqu'à 30-35% des cas à vingt ans. La prédiction de l'évolution de la maladie chez un individu est difficile, mais une protéinurie supérieure à 1 g/24 h, une créatinine élevée et une hypertension sont des facteurs de mauvais pronostic. L'atteinte chronique et la possibilité d'une bonne évolution sans traitement nous poussent à rechercher des traitements non toxiques. Dans ce contexte, les résultats de l'étude du groupe de la Mayo Clinique avec les acides gras polyinsaturés sont très intéressants.⁴ Les propriétés anti-inflammatoires de ces acides gras essentiels oméga-3 préparés à base d'huile de poisson dépendent des acides pentaénoïque et docosahéxaénoïque qui doivent être ingérés en grande quantité (environ 1,6 g et 1 g/j respectivement). La première étude publiée en 1994 avait démontré une diminution de 82% du risque d'aggravation de la fonction rénale (50% d'augmentation de la créatinine) à deux ans avec un effet bénéfique qui persistait à six ans. L'étude présentée cette année confirme ces résultats mais ne démontre pas d'effets bénéfiques d'augmentation des doses dans le ralentissement de l'insuffisance rénale. Ces résultats très favorables sont néanmoins surprenants car ils ne sont pas accompagnés d'une diminution de la protéinurie, raison pour laquelle de nombreux experts critiquent ces études, d'autant plus que d'autres groupes n'ont pas pu reproduire ces résultats. Néanmoins, si le traitement est bien supporté par les patients (compliance vu le nombre de tablettes, troubles digestifs, odeur corporelle), il doit être considéré en association avec un traitement antiprotéinurique à base d'IEC.

Transplantation rénale

L'année 2001 a vu l'introduction en Suisse du sirolimus commercialisé sous le nom de Rapamune^® pour la prévention du rejet aigu dans la transplantation rénale. Le sirolimus empêche la prolifération des cellules T activées par des cytokines en inhibant la progression du cycle cellulaire de G1 à la phase S. Associé à la ciclosporine, son efficacité en transplantation rénale est équivalente ou meilleure que l'association de MMF ou azathioprine, respectivement. L'intérêt principal néanmoins de cette molécule est qu'elle permet d'envisager des transplantations sans inhibiteurs de la calcineurine (IC) : (ciclosporine, tacrolimus), l'arrêt secondaire des IC en cas de toxicité démontrée et des protocoles d'immunosuppression sans stéroïdes.⁵ Le suivi à trois ans de plus de 2000 patients transplantés avec du sirolimus est très encourageant, ne montrant notamment pas une augmentation des infections ni des lymphomes post-transplantations sous ce traitement. L'association de sirolimus avec le tacrolimus et le daclizumab (antagoniste sélectif du récepteur IL-2) sans stéroïdes est la clé du succès préliminaire de la transplantation d'îlots de Langerhans à des patients diabétiques de type I. En effet, les auteurs ont pu obtenir un taux de succès (insulino-indépendance) de 100% à une année chez sept patients diabétiques par rapport à 20% avec les autres protocoles.⁶ Cette étude demande confirmation et un suivi à plus long terme sera également nécessaire. Chez les patients diabétiques de type I avec insuffisance rénale terminale, l'option d'une greffe combinée doit être toujours envisagée. Celle-ci consiste soit en la greffe rein-pancréas soit rein-îlots de pancréas. En effet, la greffe rein-pancréas est associée à une meilleure survie des patients à sept ans (76% vs 56%) que les patients transplantés uniquement du rein, survie nettement supérieure aux patients non transplantés sur liste d'attente (39,6%).⁷ Cette amélioration de la survie était surtout due à une diminution de la mortalité cardiovasculaire et une amélioration des paramètres cardiaques mesurables. Ces excellents résultats à long terme sont également associés aux progrès des techniques opératoires et à une méticuleuse préparation des receveurs avant la transplantation. En cas de contre-indications à une greffe rein-pancréas, la greffe combinée rein-îlots reste une alternative chez les patients diabétiques de type I. Par analogie avec le protocole de Shapiro et coll. dans les îlots seuls, il est prévisible que le taux de succès devrait augmenter ces prochaines années et il est important de rappeler que si l'insulino-dépendance n'est pas atteinte, une diminution des doses d'insuline est souvent possible, facilitant la prise en charge post-transplantation.

Dans le contexte du manque d'organes disponibles, différentes stratégies sont appliquées en Suisse et ailleurs pour augmenter le pool des organes disponibles. Parmi celles-ci, l'augmentation des transplantations rénales à partir d'un donneur vivant est une option très importante. La transplantation peut être envisagée soit avant la nécessité d'une prise en charge en dialyse (préemptive) soit après la mise en dialyse. Il semble que le premier choix est bénéfique pour les patients comme l'a montré récemment une analyse épidémiologique.⁸ Un autre moyen pour augmenter le pool est l'élargissement des critères pour les donneurs cadavériques en considérant les donneurs âgés de plus de 55 ans, les donneurs hypertendus, les donneurs à cœur non battant, les donneurs diabétiques. Une analyse des données de l'UNOS (United Network for Organ Sharing Transplantation) sur 41 892 patients transplantés en comparaison avec des patients sur liste d'attente démontre que cette option est choisie aux Etats-Unis dans 18% des cas qui sont regroupés sous le terme donneurs marginaux. La transplantation rénale en général augmente de façon significative la survie par rapport aux patients sur liste d'attente. Cette augmentation de la survie se retrouve également chez les patients ayant reçu un rein d'un donneur marginal même si l'avantage est moins important qu'avec un donneur idéal.⁹

On sait que la prise en charge globale des transplantés a amélioré la survie de ceux-ci ces dix dernières années en diminuant les complications cardiovasculaires et infectieuses notamment. Dans cette optique, on recommande un traitement très agressif de l'hyperlipidémie fréquemment rencontrée comme conséquence du traitement immunosuppresseur. Une étude expérimentale a suggéré un effet additif immunologique des statines par inhibition de l'induction des MHC-II qui pourrait contribuer à améliorer la survie des patients transplantés.¹⁰ Cependant, cet effet in vitro n'est pas encore démontré in vivo et une étude prospective ne démontre pas de différence de rejet aigu à trois mois chez des patients avec une immunosuppression traditionnelle mis sous fluvastatine 40 mg/j versus un placebo.¹¹ Finalement, les complications osseuses des stéroïdes sont particulièrement redoutées chez les patients transplantés rénaux. L'administration de bisphophonates durant la première année post-transplantation diminue ce risque avec une différence significative des valeurs de densité osseuse à la minéralométrie en faveur du traitement.¹²

Insuffisance rénale aiguë

L'étude australo-néo-zélandaise parue à la fin de l'année dernière¹³ a probablement définitivement enterré le mythe thérapeutique de la dopamine dans l'insuffisance rénale aiguë (IRA). Dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée avec 328 patients souffrant d'IRA, la dopamine à doses rénales (2 mg/kg/ min) a été comparée à un placebo. Le nombre de patients ayant eu une aggravation de la fonction rénale et celui des patients ayant nécessité une suppléance extra-rénale ont été semblables dans les deux groupes. Aucune différence n'a été notée dans la durée des séjours en soins intensifs et à l'hôpital entre les deux bras de l'étude. La mortalité s'est élevée à 69 décès sur 161 patients dans le groupe dopamine et 66 sur 163 patients dans le groupe contrôle.

A noter que les traitements de dopamine et de placebo ont été stoppés chez sept patients dans les deux groupes en raison d'arythmies cardiaques. Les conclusions de cette étude, renforcées par un éditorial sont claires : il n'y a pas de réno-protection conférée par la dopamine et son emploi dans le traitement de l'insuffisance rénale aiguë ne se justifie pas. 

Insuffisance rénale aiguë sur produit de contraste

L'insuffisance rénale aiguë sur produit de contraste est particulièrement fréquente chez les patients avec insuffisance rénale chronique préexistante. En plus de l'hydratation, une approche thérapeutique supplémentaire semble diminuer l'incidence de cette complication : l'administration préalable d'acétylcystéine.¹⁴ Quatre-vingt-trois insuffisants rénaux chroniques (créatinémie moyenne à 200 µmol/l) ont été randomisés pour recevoir, en plus d'une hydratation consistant en du NaCl 0,45%, soit un placebo soit de l'acétylcystéine 2 x 600 mg/j per os le jour précédent et le jour de l'intervention. Dans le groupe placebo, neuf patients sur quarante-deux ont eu une augmentation de la créatinémie supérieure à 44 µmol/l et seulement un sur quarante-deux dans le groupe traité (risque relatif 0,1, 95%, IC : 0,02-0,9, p = 0,01). L'urée plasmatique a eu la même évolution que la créatinémie, ce qui rend peu probable un effet sur la sécrétion tubulaire de créatinine mais suggère bien une préservation de la filtration glomérulaire dans le groupe traité. Au vu de l'innocuité de l'acétylcystéine, il est actuellement donc recommandé, chez les patients à risque d'insuffisance rénale sur produit de contraste (insuffisants rénaux chroniques, particulièrement les patients avec néphropathie diabétique), d'administrer ce traitement en combinaison avec une hydratation (1ml/kg/min de NaCl 0,45% dans les douze heures qui précèdent et qui suivent l'intervention). 

Intensification de l'épuration extra-rénale pour les patients traités par hémofiltration continue

Ronco et coll.¹⁵ ont randomisé 425 patients en IRA en trois groupes avec des volumes d'hémofiltration continue différents (20 vs 35 vs 45 ml/kg/h). Le pourcentage de patients en vie quinze jours après arrêt de l'hémofiltration différait significativement entre le groupe 1 (20 ml/ kg/h) et les deux autres groupes (35 et 45 ml/kg/ h) avec une survie de 41, 57 et 58% des patients. La médiane de survie a été de dix-neuf jours pour le groupe avec le plus petit volume de filtration, et de 33 et 46 jours pour les deux autres groupes. De plus, l'hémofiltration a été débutée à une concentration d'urée plus basse chez les patients survivants (16,1 vs 20 mmol/l dans le premier groupe ; 16,1 vs 56 mmol/l dans le deuxième groupe et 17,1 vs 22,5 mmol/l dans le troisième).

A noter cependant que le pourcentage de patients avec sepsis était faible (10-14%), que l'hémofiltration était débutée à des taux d'urée moins élevés (vers 18-19 mmol/l) qu'en pratique courante (± 30 mmol/l) et que l'utilisation de la dose prescrite d'ultrafiltration comme substitut de l'efficacité de l'épuration est sujette à caution. Cependant au vu de ces résultats, il conviendrait de débuter plus précocement et à de plus hauts volumes l'hémofiltration (2 l/h ou plus pour un patient pesant 70 kg) chez les patients en insuffisance rénale aiguë.

Sténose de l'artère rénale

L'échographie-Doppler permet-elle de prédire le succès de l'angioplastie ou de la chirurgie des sténoses des artères rénales ? Oui, si l'on en croit les résultats de cette étude ou un index de résistance rénale (1-vélocité télédiastolique/ vélocité systolique maximale) égal ou supérieur à 80 prédit une évolution défavorable.¹⁶ Sur cent trente-huit patients hypertendus où une sténose de l'artère rénale de plus de 50% avait été diagnostiquée par écho-Doppler, cent trente et un patients ont été traités par angioplastie de l'artère rénale sténosée (81 patients), angioplastie plus stent (42 patients) ou chirurgie (8 patients). Le suivi a été 32 ± 21 mois. L'index de résistance rénale égal ou supérieur à 80 préalablement à l'intervention, s'est révélé statistiquement le facteur prédictif le plus puissant d'une absence d'amélioration tensionnelle et surtout d'un déclin de la fonction rénale. Les patients avec cet index de 80 et plus n'ont pas eu de baisse de leur pression artérielle, 80% de ces patients ont eu une aggravation de l'insuffisance rénale et 46% ont évolué vers l'insuffisance rénale terminale. L'indication à un traitement interventionnel des sténoses des artères rénales ne paraît donc pas être indiquée chez les patients avec un index de résistance rénale égal ou supérieur à 80.

Prévention de l'insuffisance rénale chronique

Néphropathie du diabète de type II

Deux essais randomisés sur la prévention de la progression de la néphropathie diabétique par les antagonistes de l'angiotensine II (ARAII) ont été récemment publiés.^17,18 L'étude IDNT¹⁸ a randomisé 1715 patients hypertendus souffrant de néphropathie diabétique pour recevoir soit de l'ibesartan 300 mg, soit 10 mg d'amlodipine soit un placebo. La pression artérielle visée était 135/85 ou moins et toutes les classes d'antihypertenseurs pouvaient être utilisées à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des ARAII et des anti-calciques. La distribution des fréquences des autres classes d'antihypertenseurs a été similaire dans les trois groupes. L'end-point primaire était composite : le doublement de la créatinémie de départ, la survenue d'une insuffisance rénale terminale ou la mort, toutes causes confondues. Après un follow-up moyen de 2,6 ans, les patients traités par irbesartan avaient une diminution du risque relatif de 33% d'avoir un doublement de leur créatinine de base, et de 23% de finir en insuffisance rénale terminale.

Dans l'étude RENAAL¹⁷ 1513 patients ont reçu soit du losartan 100 mg soit un placebo en plus de leur traitement habituel (les patients sous IEC ou ARAII ont eu ces médications remplacées par d'autres classes d'antihypertenseurs). Le follow-up moyen a été de 3,4 ans. L'end-point primaire était le même que dans l'étude IDNT et a été diminué de 16% dans le groupe traité avec le losartan. Ces patients ont eu également une réduction du risque relatif de 25% d'avoir un doublement de leur créatinémie, et de 28% de finir en insuffisance rénale terminale. Cette réduction correspondrait à repousser en moyenne la dialyse de deux ans dans le groupe traité par losartan par rapport au groupe contrôle. A noter que la protéinurie a décliné de plus de 35% dans le groupe losartan.

Dans les deux études, les effets positifs sur la néphropathie diabétique des ARAII persistent après ajustement de l'abaissement modeste de la pression artérielle constatée avec les ARAII par rapport aux groupes placebo.

Ces deux études ne montrent pas de diminution statistiquement significative de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires (elles n'avaient pas la puissance suffisante pour démontrer ces effets). L'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était cependant diminuée de 32% dans l'étude RENAAL et de 23% dans l'étude IDNT.

Les études IDNT et RENAAL sont les premières études démontrant un effet rénoprotecteur d'une classe de médicaments dans la néphropathie du diabète de type II qui semble indépendant de l'abaissement de la pression artérielle.

Hémodialyse chronique

L'hémodialyse quotidienne courte (1,5-2 h/j) est considérée comme une alternative de traitement qui apporte des améliorations en terme de qualité d'épuration, de nutrition, de qualité de vie et de morbidité. Au vu des coûts importants de l'hémodialyse, une analyse des répercussions économiques d'un tel traitement manquait jusqu'alors.¹⁹ Selon cette étude, l'hémodialyse quotidienne permettrait de réduire sensiblement les durées d'hospitalisation des patients hémodialysés. En comparant les coûts engendrés par les séjours hospitaliers chez les patients dialysés quotidiennement par rapport à ceux des patients au bénéfice du programme traditionnel de trois séances d'hémodialyse hebdomadaires, les auteurs ont calculé que l'hémodialyse quotidienne devient épargnante de coûts dès une réduction des journées d'hospitalisation annuelle de plus de 8%. Selon les données analysées dans cette étude, les programmes d'hémodialyse quotidienne permettent des réductions allant de 30 à 100% de ces durées d'hospitalisation. De grandes études contrôlées sont maintenant nécessaires pour vérifier que ceci est vrai chez des patients pairés sur le plan des comorbidités, que ceci s'adapte aux différents systèmes d'assurances, etc.

Dialyse péritonéale

Alternatives au glucose comme agent osmotique

Le glucose est l'agent osmotique le plus communément employé en dialyse péritonéale. Il possède l'avantage d'être physiologique et de pouvoir varier le pouvoir osmotique du dialysat en fonction de sa concentration, mais il présente aussi un certain nombre d'inconvénients. D'une part son absorption constitue un apport calorique non négligeable pouvant aller jusqu'à 1200 cal par jour et d'autre part, il mène à la dissipation du gradient osmotique. De plus, la présence continue de glucose dans la cavité péritonéale peut avoir des effets délétères sur le péritoine. Ce sont les produits de dégradation du glucose (PDG) qui promeuvent l'accumulation de AGE (advanced glycosylation end-products) et peuvent induire à long terme un dysfonctionnement de la cellule mésothéliale. La stérilisation thermique des sacs de dialysat est d'autant plus génératrice de PDG qu'elle survient dans un milieu à pH non acide (le dialysat dans la cavité péritonéale doit être neutre).^20,21

Deux stratégies ont été développées pour limiter ces effets : opérer la stérilisation thermique en milieu à pH acide et remplacer le glucose par une autre molécule osmotiquement active telle que l'icodextrine ou les acides aminés.

L'icodextrine (Extraneal^®, Baxter) est un polymère de glucose à longue demi-vie qui remplace un dialysat de glucose hypertonique. Dans l'urémie il mène à l'accumulation de maltose dans l'organisme, accumulation qui n'est corrélée à ce jour à aucune manifestation clinique mais qui fait limiter son utilisation à un seul échange par jour par mesure de sécurité. Les acides aminés (Nutrineal^®, Baxter) ont eux un pouvoir osmotique faible comparable au dialysat de glucose dit isotonique, néanmoins leur intérêt est d'éviter un échange de glucose par jour et de potentiellement limiter la perte protéique dans le dialysat qui est en moyenne de 6 g par jour.²² Pour une intégration efficace dans la synthèse protéique les acides aminés doivent être administrés au moment d'un repas. 

Elaboration et utilisation de solutions plus physiologiques et de sacs plus biocompatibles

Toujours dans un souci de limiter les effets délétères des PDG, de nouvelles formulations des sacs de dialysat ont été mises au point. Le progrès consiste essentiellement en une séparation des deux chambres, d'un coté celle contenant le glucose et les électrolytes à pH acide, de l'autre celle contenant le tampon bicarbonate (Balance^®, Fresenius ou Physioneal^®, Baxter). Ainsi la production des PDG est quasiment nulle lors de la stérilisation thermique. Juste avant l'utilisation une pression sur le sac rompt la barrière entre les compartiments et permet d'obtenir une solution mélangée à pH physiologique de 7.4.

Par ailleurs de nouveaux contenants (sacs et tubulures) sont apparus, plus bio-compatibles, évitant entièrement le recours au PVC, autres plastifiants et colles. Ce matériau, le Biofine^® (Fresenius) présente deux avantages, il diminue l'adsorption de substances introduites dans le sac telles que l'insuline et il est recyclable, son incinération produisant de l'eau et du gaz carbonique. 

Utilisation de la dialyse automatisée

La CAPD (continuous ambulatory peritoneal dialysis) représente la dialyse péritonéale «traditionnelle». Elle est basée sur la gravité pour vider et remplir la cavité péritonéale, les changes de dialysat sont effectués manuellement, à intervalles réguliers, de telle façon que la dialyse se poursuive 24 h/24. Il existe maintenant une alternative avec l'APD (automated peritoneal dialysis), une technique basée sur la connexion à un «cycler» (HomeChoice™, Baxter ou SleepSafe™, Fresenius) qui effectue les échanges de dialysat de façon automatisée en fonction de la programmation de l'appareil.

L'APD peut être utilisée sous forme de NIPD (nocturnal intermittent peritoneal dialysis). Cette utilisation nocturne de la dialyse est donc discontinue mais permet ainsi d'éviter des échanges diurnes tout en délivrant une dose de dialyse adéquate pendant le sommeil. Elle convient aux personnes actives qui travaillent à l'extérieur de leur domicile ainsi qu'aux personnes âgées ou dépendantes chez qui le branchement et le débranchement de la machine peut être fait par une infirmière de soins à domicile.²³ Elle convient également aux patients qui présentent des caractéristiques de transport rapide au niveau de la membrane péritonéale et chez qui les longs temps de stase en CAPD conduisent à une dissipation trop rapide des gradients avec pour conséquence une dialyse et/ou une ultrafiltration insuffisantes. L'utilisation du cycler nocturne n'interdit pas un à deux échanges manuels diurnes supplémentaires si la dose de dialyse ou la quantité d'ultrafiltrat sont insuffisantes.