Préambule

Jusqu'au milieu des années 1980, la stéatose hépatique est presque constamment considérée comme bénigne. Une stéatose hépatique est habituellement suspectée devant une discrète élévation des aminotransférases et de la *GT souvent associée à un foie hyperéchogène. L'alcool et l'obésité en sont les deux facteurs étiologiques principaux. Le médecin doit exclure une autre cause de maladie chronique du foie (hépatites virales, médicamenteuses, auto-immunes, surcharge en fer, en cuivre et autres anomalies métaboliques) et engager le patient à diminuer ou arrêter sa consommation d'alcool ou à tenter de perdre du poids. Un examen histologique du tissu hépatique est rarement demandé dans la mesure où la stéatose est considérée comme non évolutive.

Les descriptions récentes de «stéatohépatites non alcooliques» ont montré que l'histoire naturelle du «foie gras» est souvent moins bénigne que supposé jusque-là. Par l'analyse de ces travaux, nous nous proposons de définir les groupes à risque de développer une stéato-hépatite non alcoolique, de déterminer les indications à la biopsie et d'établir une approche thérapeutique.

Quelle est l'histoire naturelle de la stéatohépatite non alcoolique ?

En 1980, Ludwig a décrit chez des femmes obèses, diabétiques et surtout abstinentes de l'alcool une stéatose hépatique associée à des lésions inflammatoires. Le tableau histologique était similaire à celui rencontré au cours de l'hépatite alcoolique, en particulier par l'existence d'une fibrogenèse. L'auteur a alors introduit le terme de stéatohépatite non alcoolique ou NASH (Non-Alcoholic SteatoHepatitis).¹ Dans une autre étude, des biopsies hépatiques répétées à intervalle de un à neuf ans chez treize patients ont révélé que le NASH pouvait progresser vers une maladie hépatique plus grave. Chez quatre patients, il y avait passage d'une fibrose extensive à une cirrhose avec dans un cas disparition de la stéatose et de l'inflammation. Un autre patient avec une cirrhose à l'entrée dans l'étude a développé un carcinome hépatocellulaire.² Dans une série consécutive de 70 cirrhoses d'étiologie indéterminée, la prévalence de l'obésité est de 47% et celle du diabète de type 2 de 53%. Cette prévalence est similaire à celle du groupe des stéatohépatites non alcooliques et significativement plus élevée qu'en cas de cirrhose C ou de cirrhose biliaire primitive.³ L'évolution vers la cirrhose après un suivi moyen de huit ans est de 4% en cas de stéatose isolée et de 22% en cas de lésions nécro-inflammatoires ou de fibrose avec une mortalité d'origine hépatique très élevée de 11%.⁴

Vingt ans plus tard, le concept de «maladie du foie gras non alcoolique» (NAFLD : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) couvre le spectre complet des lésions inflammatoires, de la stéatose hépatique isolée à la stéatohépatite, et des modifications de l'architecture hépatique, de la fibrose portale simple à la cirrhose.

Quel est le «public cible» ?

Autrefois considérée comme une curiosité rare chez la femme obèse et diabétique, la stéatohépatite est maintenant reconnue comme une entité commune et peut-être pandémique, décrite également chez l'homme sans excès pondéral. La prévalence du syndrome de stéatose non alcoolique est estimée à environ 20% et celle de la stéatohépatite de 2 à 3% de la population générale. Un diabète de type 2 se rencontre dans 28 à 55% des cas et l'obésité dans 60 à 95%.⁵ Le «public cible» est donc sans doute plus important encore que celui de l'hépatite chronique C : 25% des Américains ont des tests hépatiques perturbés, 22,5% sont obèses. Or les projections estiment que 40% de la population américaine seront obèses en 2025.⁶ La «maladie du foie gras» est dès aujourd'hui la cause la plus fréquente de perturbation des tests hépatiques et risque également de devenir la principale cause d'hépatopathie chronique !

Quelles sont les causes ou conditions associées ?

Une résistance à l'insuline est le facteur commun aux syndromes de stéatose non alcoolique, sans que l'on sache s'il s'agit d'une conséquence du syndrome polymétabolique (ou syndrome X) défini par l'obésité, le diabète de type 2 et l'hyperlipidémie, d'une manifestation supplémentaire de ce syndrome ou d'une entité propre. Le tableau 1 présente les conditions associées.⁷ Il faut souligner que la perte de poids rapide, au même titre que l'obésité et la prise de poids, peut entraîner une stéatose. Ainsi, de nombreux médicaments et divers traitements chirurgicaux de l'obésité, qui entraînent une perte de poids rapide, peuvent induire un tableau histologique de stéatose ou de stéatohépatite.

Quelles sont les caractéristiques cliniques ?

Les syndromes de stéatose hépatique non alcoolique sont par définition associés à une consommation d'alcool nulle ou inférieure à 140 g d'alcool pur par semaine (soit 14 consommations standard). Les patients sont dans la majorité des cas asymptomatiques. Certains se plaignent de symptômes non spécifiques tels qu'asthénie ou gêne abdominale. Au stade de cirrhose, la maladie peut être découverte lors d'une manifestation de l'hypertension portale ou de l'insuffisance hépatocellulaire : hémorragie digestive sur rupture de varices ou installation d'une ascite.

L'examen clinique révèle parfois une hépatomégalie ; la stéatose peut en effet augmenter la taille et le poids du foie de manière considérable.

L'élévation modérée des aminotransférases et de la *GT est la manifestation la plus fréquente. Le tableau 2 souligne la prévalence élevée de femmes obèses, diabétiques et asymptomatiques dans les cas de stéatohépatites non alcooliques comparées aux hépatites alcooliques où l'ictère est fréquent. Une *GT élevée et une macrocytose se retrouvent chez la majorité des patients dans les deux situations, ce qui confirme la non-spécificité de ces dosages.⁵

Quelles sont les caractéristiques histologiques ?

Le tableau histologique va de la stéatose macrovésiculaire ou mixte (macro- et micro-vésiculaire) isolée, souvent importante, à une stéatose associée à des lésions nécro-inflammatoires lobulaires et à une fibrose. Cette dernière est tout d'abord centrolobulaire, puis portale jusqu'à réaliser un remaniement de l'architecture hépatique et une cirrhose. L'hétérogénéité des descriptions histologiques dans les travaux publiés a amené à proposer une nomenclature uniformisée et reproductible. Elle doit permettre de juger de l'activité inflammatoire (grading) et des altérations de l'architecture secondaires à l'installation d'une fibrose (staging) dans l'esprit de l'index d'activité histologique de Knodell ou du score METAVIR utilisés en cas d'hépatite chronique virale. Le but est non seulement d'affiner le diagnostic histologique, mais de promouvoir des rapports histopathologiques uniformes, qui permettent de définir, sur une base solide, les facteurs prédictifs d'évolution et de juger les traitements à l'essai. Une proposition de classification de l'activité inflammatoire et de la fibrose est présentée dans les tableaux 3 et 4.⁸ La description de l'activité inflammatoire repose sur de nombreux paramètres, ce qui illustre les difficultés à trouver un consensus. Dans les stades 1 et 2, la fibrose se rencontre dans la zone 3, alors que dans les stades 3 et 4 (fibrose extensive et cirrhose), l'image histologique est similaire aux stades F3 et F4 du score METAVIR utilisé dans l'hépatite chronique C. Il est important de comprendre que la stéatose elle-même disparaît souvent lorsque le stade de cirrhose est atteint : ceci explique que la stéatohépatite non alcoolique, en tant que cause probable d'une proportion importante des cirrhoses d'étiologie indéterminée, ait pu demeurer si longtemps méconnue. Il est à ce titre remarquable de constater qu'après transplantation hépatique pour cirrhose d'étiologie indéterminée, il arrive que la stéatohépatite, alors accompagnée d'une stéatose franche, puisse récidiver.

Quelle est la pathogenèse ?

Une agression pas-à-pas (Multiple Hit Hypothesis) est envisagée. Le foie est un organe central dans le métabolisme des lipides. Une stéatose, premier acte, s'installe quand la quantité d'acides gras libres provenant de l'intestin et du tissu adipeux ou de la synthèse endogène, excède les capacités d'oxydation mitochondriale hépatique. La résistance à l'insuline que l'on rencontre en cas d'obésité ou de diabète favorise ces mécanismes. Un second acte, favorisé probablement également par l'hyperinsulinémie, fait intervenir les endotoxines, différentes cytokines au premier rang desquelles le TNF*, pour induire une réaction inflammatoire, puis une fibrogenèse.

Quand faut-il suspecter ce diagnostic ?

La découverte fortuite d'une élévation des aminotransférases alors que la consommation d'alcool est inférieure à 140 g par semaine chez un patient sans autre cause retrouvée de maladie chronique du foie est la situation type. L'anamnèse de la consommation d'alcool doit être fouillée et la recherche d'une cause médicamenteuse minutieuse (tableau 1).

L'examen clinique doit chiffrer l'IMC et le bilan biologique comprendre une glycémie, un bilan lipidique complet et des tests hépatiques. Ces examens ne permettront pas cependant de retenir avec sécurité le diagnostic de stéatose d'évolution bénigne. De même, l'échographie, la scanographie ou l'examen par résonance magnétique qui mettent en évidence de la graisse dans le foie, ne permettent pas de différencier entre stéatose isolée et stéatohépatite. Seul l'examen histologique permet de le faire.

Quels sont les facteurs prédictifs de progression vers la fibrose ?

Il ne faut certainement pas biopsier systématiquement tous les patients, mais choisir ceux à risque de progresser vers une cirrhose hépatique. Des travaux rétrospectifs publiés récemment^9,10 ont individualisé des facteurs indépendants de gravité prédictifs de progression de la fibrose. Ces derniers sont résumés dans le tableau 5. Dans une cohorte de patients atteints de stéatohépatites non alcooliques, 60% des patients de plus de 45 ans avec une obésité ou un diabète ou les deux ont une fibrose sévère et 66% si en plus le rapport ASAT/ALAT est supérieur à 1. A contrario, un patient de moins de 45 ans, sans obésité, ni diabète n'a jamais de fibrose dans cette étude.⁹ Il faut noter qu'un rapport ASAT/ALAT supérieur à 1 est observé en cas de cirrhose quelle que soit l'étiologie, en raison peut-être d'une clairance anormale de l'ASAT par les cellules sinusoïdales hépatiques. Chez des patients obèses avec des tests hépatiques perturbés, l'âge et la surcharge pondérale sont également des facteurs prédictifs indépendants de progression vers la fibrose. Il faut noter que l'IMC de 28 kg/m² retenu comme seuil (par exemple 81 kg pour 170 cm) correspond à une «pré-obésité» plutôt qu'à une obésité. L'hypertriglycéridémie et des ALT à deux fois la norme sont des facteurs prédictifs supplémentaires.¹⁰ L'examen histologique des biopsies obtenues au cours d'une intervention chirurgicale pour obésité chez cent cinq patients consécutifs révèle que vingt-six ont une stéatohépatite non alcoolique et onze une fibrose avancée. Un index de résistance à l'insuline élevé, une hypertension artérielle et des ALT élevées sont des facteurs prédictifs indépendants d'une stéatohépatite non alcoolique, mais non d'une fibrose avancée.¹¹

Qui faut-il biopsier ?

Pendant longtemps, les patients chez lesquels une stéatose hépatique était suspectée n'étaient pas biopsiés. Obtenir un examen histologique chez tous les patients obèses reviendrait à biopsier un Américain sur quatre et un Suisse sur sept. Les facteurs prédictifs de progression de la fibrose mis en évidence nous font discuter une biopsie hépatique chez tous les patients de plus de 50 ans dont les tests hépatiques ne sont pas normaux et qui sont atteints de diabète ou d'obésité. Il faut également obtenir une histologie en cas de thrombopénie ou de rapport AST/ALT supérieur à 1, qui font suspecter une fibrose extensive ou une cirrhose (tableau 6).

Quelle attitude en cas de stéato-hépatite, stéatofibrose ou cirrhose et quel traitement proposer ?

En cas de fibrose installée ou de cirrhose, un suivi régulier similaire à celui qui est adopté en cas d'hépatopathie chronique s'impose (OGD à la recherche de varices œsophagiennes, répétée à deux ans s'il n'y a pas de varices, suivi échographique à la recherche d'un carcinome hépatocellulaire tous les six mois).

La mesure thérapeutique centrale est une perte de poids mesurée, qui ne doit probablement pas dépasser 1,6 kg par semaine. La perte de poids trop rapide peut être un facteur de progression de la fibrose, ce qui a été bien démontré en cas de by-pass gastrique ou intestinal, probablement par mobilisation rapide des acides gras libres et endotoxinémie secondaire à la pullulation bactérienne dans le segment intestinal non fonctionnel. Il faut également contrôler au mieux le diabète et l'hyperlipidémie.

Les mesures thérapeutiques médicamenteuses visent à réduire l'atteinte hépatique indépendamment de la perte de poids. Plusieurs substances telles que l'acide ursodéoxycholique, le gemfibrozil, la bétaïne, la N-acétylcystéine, la vitamine E et la metformine ont permis d'améliorer les tests hépatiques dans des essais pilotes. Des études contrôlées doivent maintenant évaluer l'efficacité de ces substances à plus long terme et faire la preuve d'une amélioration histologique.^12,13