«The fetal origins hypothesis proposes that adaptations made by the fetus in response to undernutrition result in persisting changes in metabolism and organ structure that lead to disease».

Forsen et al. BMJ 1997

Données épidémiologiques

Mortalité cardiovasculaire, hypertension et résistance à l'insuline

Les régions les moins riches d'Angleterre, ayant la mortalité infantile la plus élevée entre 1921 et 1925, avaient également la plus haute prévalence de décès d'étiologie cardiovasculaire entre 1968 et 1978. Les maladies cardiovasculaires étant reliées à un style de vie prospère, cette association paradoxale fit suggérer à David Barker et collègues, qu'une malnutrition dans le jeune âge prédisposait ultérieurement à un risque cardiovasculaire élevé.¹ Quelques années plus tard, le même auteur, après avoir étudié une cohorte de 5000 hommes nés entre 1911 et 1930, rapportait une association inverse entre le poids à la naissance et la mortalité cardiovasculaire à l'âge adulte.² Le niveau social ou l'allaitement ne semblaient pas expliquer cette association.

Le même groupe avait rapporté précédemment une association inverse similaire entre le poids à la naissance et la survenue d'une hypertension à l'âge adulte.³ Ce surcroît de mortalité dû aux maladies cardiovasculaires chez les personnes avec un bas poids à la naissance, était donc expliqué principalement par des prévalences élevées à l'âge adulte d'hypertension artérielle et d'un syndrome de résistance à l'insuline dans cette population.⁴ Ce syndrome de résistance à l'insuline est principalement trouvé chez les personnes avec un faible index pondéral à la naissance (poids de naissance/taille³).⁴ Par ailleurs, la prévalence d'un diabète non insulino-dépendant à 60 ans est d'ailleurs de 12% chez les hommes suédois dans le quintile le plus bas de l'index pondéral à la naissance par rapport aux 4% de moyenne dans les quatre autres quintiles.⁵

L'hypothèse qu'une faible croissance in utero et dans le post-partum immédiat, reflétant probablement une malnutrition fœtale, allait conditionner le risque futur cardiovasculaire, fut tout d'abord considérée avec beaucoup de scepticisme et des biais de sélection ou des facteurs confondants tels que le niveau socio-économique furent évoqués. Cette hypothèse, The Barker hypothesis, a été cependant confortée par les résultats de plus de 50 études dans des populations bien différentes. Parmi les grandes études de cohorte, celle des données de 71 100 et 92 240 infirmières incluses dans les études Nurses'Health Study I et II a clairement démontré l'association entre un faible poids à la naissance et le développement d'une hypertension et d'une obésité à l'âge adulte dans une population féminine.⁶ Une association similaire entre le poids à la naissance et la survenue de l'hypertension, du diabète et de l'obésité a également été mise en évidence dans une cohorte de 22 846 hommes enrôlés dans la Health Professional Follow Up Study.⁷ Une faible croissance fœtale (croissance fœtale estimée par le poids à la naissance ajusté pour l'âge gestationnel) est d'ailleurs plus déterminante comme facteur de risque cardiovasculaire que le poids à la naissance non ajusté.⁸ Ultérieurement, des études portant sur des cohortes de femmes et d'hommes scandinaves et chinois ont confirmé ces données^8,9,10 et permis de mettre aussi en évidence un BMI ( Body Mass Index) maternel important⁹ et un comblement exagéré du déficit de croissance dans l'enfance comme cofacteurs prédictifs d'hypertension à l'âge adulte.¹⁰

Qu'en est-il de l'insuffisance rénale ?

Quelques études ont effectivement trouvé une association entre un faible poids de naissance et la survenue ou l'aggravation d'une néphropathie. La présence d'une microalbuminurie, marqueur précoce de l'atteinte rénale, se retrouve chez 75% des femmes diabétiques de type I avec un poids de naissance inférieur à 2700 g et seulement chez 35% lorsque leur poids de naissance est supérieur à 4000 g.¹¹ Chez les Indiens Pima, connus pour leur propension au diabète de type II, l'albuminurie est directement corrélée avec un faible poids de naissance.¹²

Avec une incidence annuelle de 2,7‰, l'insuffisance rénale terminale est épidémique chez les aborigènes australiens. Ceux qui présentent un faible poids de naissance (13 Ce faible poids à la naissance semble être également corrélé avec la survenue d'une insuffisance rénale terminale, selon une étude cas-contrôle récemment publiée.¹⁴ Entre 1991 et 1995, 1230 insuffisants rénaux terminaux dialysés en Caroline du Sud et nés après 1950 ont été comparés avec 2460 contrôles d'âge, de sexe et de race similaires, et un poids de naissance inférieur à 2500 g par rapport à un poids entre 3000 et 3500 g donne 40% de chance de plus de développer une insuffisance rénale terminale d'apparition précoce (médiane d'âge des patients avec insuffisance rénale terminale dans ce collectif : 34 ans).¹⁴ Cette relation se vérifiait pour toutes les néphropathies. Il faut noter néanmoins une courbe en U chez les diabétiques avec une incidence élevée d'insuffisance rénale terminale dans le groupe avec un poids de naissance supérieur à 4000 g, expliquée par la prévalence élevée de nouveau-nés macrosomiques, ayant des mères diabétiques.

Mécanismes pathogéniques

Si la relation entre un faible poids à la naissance et une prédisposition à l'âge adulte à développer une hypertension et un syndrome de résistance à l'insuline paraît maintenant clairement établie d'un point de vue épidémiologique, les mécanismes physiopathologiques expliquant cette relation restent obscurs.

Il apparaît néanmoins au vu des données animales et humaines que l'adaptation du fœtus pour favoriser sa survie devant un apport nutritionnel insuffisant va entraîner des changements permanents au niveau d'organes tels que le rein. Il y a de plus une période précise de la gestation où la malnutrition va entraîner des modifications structurelles permanentes au niveau rénal.¹⁵

Deux théories ont été avancées pour expliquer l'origine fœtale de l'hypertension adulte : l'oligonéphropathie congénitale et les modifications de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien du fœtus suite à une exposition trop importante aux corticoïdes maternels.¹⁶ La néphrogenèse est terminée à 36 semaines et donc ne se poursuit pas après la naissance. Brenner et Chertow ont postulé qu'un faible poids à la naissance était associé avec un développement insuffisant des reins et par conséquent une réduction du nombre de néphrons. Cette réduction va entraîner une hyperfiltration glomérulaire sur les néphrons restants avec progressivement une sclérose et l'apparition ultérieure d'une hypertension et d'une insuffisance rénale chronique.¹⁷

Un modèle animal de réduction néphronique avant la fin de la néphrogenèse (uninéphrectomie néonatale chez le rat, animal connu pour terminer sa néphrogenèse 7-10 jours après la naissance) a permis d'observer le développement chez ces rats uninéphrectomisés d'une hypertension sensible au sel à l'âge adulte, à l'inverse d'autres modèles d'uninéphrectomie pratiquée après la fin de la néphrogenèse.¹⁸ Plusieurs études animales ont mis en évidence la malnutrition comme facteur inhibant le développement du système rénal. Chez des rates, une restriction alimentaire de 50% durant la gestation entraîne dans leur descendance à 18 mois une chute de la filtration glomérulaire et une glomérulosclérose.¹⁹

Par quel mécanisme une diète alimentaire pourrait modifier le développement rénal ? Le système rénine-angiotensine est indispensable pour la néphrogenèse et un contenu pauvre en protéines diminue la synthèse de l'ARN messager de la rénine et également l'activité plasmatique de cette même hormone.²⁰ Une diète pauvre en protéines influencerait donc négativement le développement du système rénal.¹⁶

L'autre hypothèse séduisante pour expliquer la programmation durant la vie fœtale d'une hypertension à l'âge adulte serait une exposition intense aux glucocorticoïdes maternels, liée à une activité moindre de la 11b-hydroxystéroïde déshydrogénase (11b-HSD) placentaire. Cette enzyme chargée d'inactiver le cortisol maternel, avant qu'il n'atteigne le fœtus, aurait une activité moindre chez les rates mises sous restriction protéique.¹⁶ Des rates traitées durant leur gestation par dexaméthasone, corticostéroïde non inactivé par la 11b-HSD, ont une descendance qui présente un plus faible poids à la naissance et une hypertension à l'âge adulte.²¹ L'administration d'un inhibiteur de cette enzyme à ces mêmes rongeurs crée par ailleurs une hypertension à l'âge adulte s'il est donné tout au long de la gestation ou en deuxième partie de grossesse, mais non s'il est administré uniquement durant la première partie de la gestation.²² Cette période critique durant la grossesse se retrouve dans l'espèce humaine pour le syndrome de résistance à l'insuline. Des tests d'hyperglycémie provoquée ont été effectués chez des individus nés en 1944 et 1945 en Hollande. Ceux dont les mères avaient été exposées durant la deuxième partie de la grossesse à la famine qui a eu lieu de novembre 1944 à mai 1945 (attestée par les carnets de restriction alimentaire donnant droit à des rations de 400-800 kcal/j), ont des test d'hyperglycémie provoquée plus élevés comparés aux descendants de mères non exposées ou exposées seulement durant la première partie de la gestation à cette famine.²³

La malnutrition in utero provoque donc probablement une adaptation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien nécessaire à la survie fœtale, mais qui va entraîner une intolérance au glucose à l'âge adulte. Un faible poids à la naissance est d'ailleurs inversement corrélé avec la cortisolémie à jeun et la présence d'un syndrome de résistance à l'insuline chez 370 hommes nés entre 1920 et 1930.²⁴

Comme le suggère la figure 1, les deux hypothèses pourraient d'ailleurs se compléter, avec un rôle inhibiteur de la restriction protéique sur la 11b-HSD placentaire et donc plus d'exposition fœtale aux glucocorticoïdes maternels. Ceux-ci vont avoir une action délétère sur le système fœtal rénine-angiotensine, entraînant donc une réduction du nombre de néphrons.¹⁶ Il faut néanmoins mentionner qu'il n'est pas encore pleinement démontré que la réduction néphronique est un phénomène causal de l'hypertension artérielle et non une simple association.²⁵

Conclusion

L'hypertension artérielle à l'âge adulte, et le syndrome de résistance à l'insuline, paraissent partiellement déterminés par une programmation fœtale des appareils endocrinien et rénal, dépendante de l'apport alimentaire maternel durant une période critique de la grossesse. La malnutrition durant la grossesse doit donc être considérée comme une des causes de la pandémie des maladies cardiovasculaires qui se développe actuellement dans le tiers monde. En plus de toutes les raisons de lutter contre la malnutrition dans ces pays, une alimentation adéquate pour les femmes enceintes permettrait de diminuer les complications cardiovasculaires de leur descendance.