IntroductionCertains aliments réduisent ou retardent l'absorption des médicaments, ce qui amène à recommander d'ingérer certains produits avant ou après les repas. Une découverte fortuite a permis de mettre en évidence qu'un aliment particulier, le jus de grape-fruit, influence la biodisponibilité de la félodipine (Plendil®). Cet antihypertenseur n'est pas le seul médicament dont l'absorption est influencée par le jus de grape-fruit, et récemment, il a été établi que le vin rouge pourrait avoir un effet analogue.HistoriqueBailey et coll.1 ont tenté de déterminer en 1989 si l'effet hypotenseur de la félodipine était influencé par de faibles doses d'éthanol. Afin de masquer le goût de l'alcool, du jus de grape-fruit a été ajouté dans les deux préparations félodipine/alcool et félodipine/eau. Dans cette étude, une potentialisation de l'effet hypotenseur de l'anticalcique par l'alcool a été mise en évidence, mais des taux plasmatiques de félodipine anormalement élevés ont été mesurés dans les deux groupes de volontaires. Ces auteurs ont ensuite étudié plus spécifiquement quelle était l'influence du jus de fruit sur la biodisponibilité de la félodipine. Ils ont pu ainsi démontrer que le jus de grape-fruit, contrairement au jus d'orange, augmentait la biodisponibilité de la félodipine de près de trois fois,2 ce qui se traduit par une baisse plus prononcée de la pression artérielle, et comme conséquence une plus forte accélération de la fréquence cardiaque.Les mécanismes responsables de l'interaction – le CYP3A4La félodipine est un médicament lipophile qui est absorbé complètement par la muqueuse intestinale.3 La quantité totale de principe actif que l'on retrouve dans la circulation (biodisponibilité systémique) est faible et ne dépasse pas 4 à 36% de la quantité absorbée, ceci en raison d'un métabolisme pré-systémique important. En effet, la muqueuse intestinale, ainsi que le foie, sont deux tissus exprimant une activité élevée du cytochrome P450 3A44 (CYP3A4, voir encadré), enzyme assurant le métabolisme de la félodipine en déhydrofélodipine, inactive.Lorsqu'un médicament est administré par voie parentérale, le jus de grape-fruit administré per os ne modifie pas sa demi-vie d'élimination,2,5,6 ce qui indique que la cible du jus de grape-fruit est le CYP3A4 présent dans les entérocytes de l'intestin grêle et que l'activité du CYP3A4 hépatique n'est que peu affectée.Durée de l'inhibitionQuatre heures après ingestion de jus de grape-fruit, l'activité du CYP3A4 est déjà réduite.7 La durée de cet effet persiste une dizaine d'heures après l'absorption d'une dose unique de jus de grape-fruit.8 Lorsqu'il est consommé pendant cinq jours, la quantité de CYP3A4 au niveau intestinal est réduite de 62%, alors que le CYP3A4 hépatique n'est pas affecté.9 Le mécanisme de l'inhibition du CYP3A4 par le jus de grape-fruit ne résulte pas d'une simple inhibition enzymatique. En effet, la quantité d'enzyme, mais pas celle de l'ARNm est fortement réduite par le grape-fruit,9 ce qui suggère qu'un composé de ce fruit interagit avec le CYP3A4 et favorise la dégradation rapide de l'enzyme par protéolyse. Un corollaire à ce mécanisme est que cette interaction est de longue durée, puisqu'une nouvelle synthèse de protéines est nécessaire pour que l'activité du cytochrome revienne à la normale. On considère que, d'une manière générale, un intervalle d'un à trois jours entre la prise de jus de grape-fruit et celle de médicaments «à risque» (tableau 1) permet d'éviter une interaction.10 Cet intervalle correspond à une «demi-vie de synthèse» du CYP3A4 de 8 heures.11Un mécanisme additionnel : l'inhibition de la glycoprotéine PLa glycoprotéine P (GP) est une protéine assurant l'élimination de médicaments dans de nombreux tissus. Son rôle principal est de transporter les médicaments à l'extérieur des cellules, que ce soit au niveau intestinal, rénal, ou de la barrière hémato-encéphalique. Son importance a été particulièrement mise en évidence dans des lignées de cellules tumorales qui devenaient résistantes aux agents chimiothérapeutiques en surexprimant la GP. Ces tissus acquièrent ainsi une plus grande capacité à extruder rapidement des agents cytostatiques, les empêchant d'agir intracellulairement. Au niveau des entérocytes de la muqueuse intestinale, le rôle de la GP est de prévenir l'absorption de composés lipophiles à partir de la lumière intestinale. Un inhibiteur de la GP, tel que la quinidine, augmente la biodisponibilité de médicaments comme la digoxine qui sont normalement transportés par la GP.12 La GP et le CYP3A4 montrent de nombreuses homologies, car ils sont souvent présents dans les mêmes tissus et assurent le métabolisme ou le transport des mêmes substrats. Ces deux protéines agissent donc comme une double barrière contribuant à réduire l'absorption intestinale de médicaments par deux mécanismes différents.Certains constituants du jus de grape-fruit inhibent la GP et les taux plasmatiques de substrats de la GP13 sont effectivement influencés par son absorption.14 Il est important de relever que ce jus n'influence pas l'absorption de la digoxine, un des rares substrats de la GP non métabolisé par le CYP3A4.15 Certains composés présents dans le jus d'orange inhibent également la GP,16 ce qui pourrait se traduire par une biodisponibilité plus élevée des substrats de la GP lorsqu'ils sont ingérés avec du jus d'orange.17 Il n'existe toutefois que peu d'évidences cliniques de cet effet (tableau 2).La simvastatine est un hypocholestérolémiant inhibiteur de l'hydroxyméthylglutaryl CoA réductase, l'enzyme-clé régulant la synthèse du cholestérol endogène. Cet hypocholestérolémiant est bien absorbé par la muqueuse intestinale, mais seulement environ 5% atteignent la circulation générale,18 suite à un métabolisme pré-systémique effectué par le CYP3A4. Lorsque la simvastatine est administrée avec de grandes quantités de jus de grape-fruit (trois fois par jour 200 ml), les taux plasmatiques mesurés dans le plasma sont douze fois plus élevés, et la quantité de médicament atteignant la circulation systémique treize fois plus grande.59 Les taux plasmatiques sont comparables au groupe contrôle trois jours après arrêt du jus de fruit. Une telle élévation des taux plasmatiques de statine est similaire à celle observée lors de traitement avec de l'itraconazole, un antifongique puissant inhibiteur du CYP3A4, et dont la co-administration avec des statines est fréquemment responsable de myopathies.19,20 Il est donc absolument indispensable de recommander aux patients traités au moyen de statines métabolisées principalement par le CYP3A4 (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) de ne pas consommer de jus de grape-fruit.L'identification des composants du grape-fruit responsables de l'effet inhibiteur est un sujet d'importance, car il permet de prédire quels autres jus de fruits pourraient théoriquement modifier la biodisponibilité des médicaments. Les composants exacts responsables de l'effet inhibiteur ne sont pas connus avec certitude, mais on sait que l'essence de grape-fruit est également inhibitrice.21 Le jus de grape-fruit pressé manuellement, sans extraction de l'essence présente dans l'écorce, a également un effet inhibiteur.22 Les composés responsables seraient la bergamottine, présente dans l'écorce, ainsi que la 6',7'-dihydroxyabergamottine et la naringine que l'on trouve essentiellement dans le jus obtenu à partir des quartiers, mais la question reste toujours ouverte.23 Il est probable que d'autres constituants du grape-fruit participent à un effet inhibiteur.24Et le vin rouge ?Comme le grape-fruit, le vin rouge contient de grandes quantités de flavonoïdes, potentiellement substrats ou inhibiteurs du CYP3A4. Il a été récemment démontré qu'un extrait sec de vin rouge, mais pas de vin blanc, inhibait in vitro de manière dose-dépendante l'activité du CYP3A4.25 Dans cette étude, le vin le plus actif est un Merlot, alors que le vin de Madère n'a que peu d'effet. Le resvératrol, qui pourrait contribuer à l'effet «cardioprotecteur» du vin rouge, inhibe le CYP3A4, mais d'autres constituants sont certainement présents ;26 en effet, parmi les dix vins testés il n'y a pas de corrélation entre inhibition du CYP3A4 et quantité de resvératrol.Il n'existe que peu d'évidence que le vin rouge inhibe in vivo l'activité des cytochromes. Le cisapride (Prépulsid®) est un agent procinétique fréquemment utilisé lors de gastroparésie. Bien que ce médicament soit bien toléré, il produit des arythmies chez certains patients, qui ont mené à la déclaration de 270 cas à la FDA, dont 70 ont eu une issue fatale. Environ 85% des patients affectés présentaient des facteurs de risque associés, parmi lesquels une co-médication par un inhibiteur du CYP3A4, responsable du métabolisme du cisapride. L'effet du jus de grape-fruit sur les taux de cisapride a été comparé à celui du vin rouge. D'une manière générale, le grape-fruit augmente de manière significative les taux de cisapride, contrairement au vin rouge (250 ml).27 Un patient, parmi les douze qui ont participé à cette étude, a toutefois vu le taux de cisapride doubler suite à l'ingestion du vin rouge. Cet effet individuel reflète peut-être une variabilité de la quantité de CYP3A4 au niveau des entérocytes, dont les taux varient d'un facteur huit d'un individu à l'autre.28 Connaissant le nombre de décès déjà attribués au cisapride, il est préférable de recommander d'éviter la consommation de jus de grape-fruit ou de vin rouge chez les patients traités avec ce médicament procinétique, ou de surveiller son effet sur l'électrocardiogramme. ConclusionsLa découverte fortuite démontrant que le jus de grape-fruit augmente les concentrations plasmatiques de certains médicaments nous rappelle que les produits «naturels», qui ont auprès du public une connotation positive, contiennent de nombreux xénobiotiques dont certains sont susceptibles d'influencer le métabolisme et l'absorption de produits couramment utilisés en thérapeutique. Une attention particulière doit être axée sur les médicaments dont l'augmentation des taux plasmatiques est associée à des effets indésirables graves (statines, cisapride). De même, une sensibilisation des patients traités avec un médicament donnant potentiellement lieu à une interaction devrait systématiquement être effectuée.Les cytochromes P450Les cytochromes P450 (CYP450) appartiennent à une «superfamille» d'enzymes responsables de la synthèse de composés endogènes tels que le cholestérol. Cette «superfamillle» est divisée en «familles» (CYP1, CYP2), dont certains membres assurent le métabolisme de médicaments. Les représentants de ces familles impliqués dans le métabolisme des médicaments sont les suivants :Le CYP 3A4 : on estime que la moitié des médicaments sont métabolisés par ce cytochrome,29 qui est le plus abondant au niveau hépatique.30 Il existe une grande variabilité interindividuelle de son expression, même en l'absence d'inhibiteurs ou d'inducteurs enzymatiques. Cette observation expliquerait une partie importante de la variabilité interindividuelle de la clairance aux médicaments.Le CYP2D6 participe au métabolisme d'environ 30% des médicaments. Un déficit de son expression est présent chez environ 8 à 10% de la population caucasienne. La codéine, qui est métabolisée en morphine par cette voie, ne sera que peu efficace chez les patients présentant un déficit en CYP2D6.Le CYP2C9 participe au métabolisme d'environ 10% des médicaments, parmi lesquels l'amiodarone et les anticoagulants oraux. Un polymorphisme génétique contrôle l'expression de ce cytochrome. Il a été récemment démontré que la sensibilité aux anticoagulants oraux était gouvernée principalement par le génotype du CYP2C9 (trois allèles différents), ainsi que par l'âge. L'apport exogène de vitamine K n'est qu'un déterminant mineur.31D'autres cytochromes sont importants pour le métabolisme de certains médicaments (1A2, 2C19. 2E1, 2A6).Bibliographie :1 Bailey DG, et al. Ethanol enhances the hemodynamic effect of felodipine. Clin Invest Med 1989 ; 12 : 357-62.2 Bailey DG, et al. Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine. Lancet 1991 ; 337 : 854.3 Edgar B, et al. Felodipine kinetics in healthy men. 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