Neurotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine et analogues
Résumé
Les inhibiteurs de la calcineurine, tels que la ciclosporine et le tacrolimus, sont connus pour provoquer des atteintes neurologiques chez environ 15-20% des patients. Les transplantés hépatiques présentent plus souvent des symptômes sévères aux doses usuelles. La neurotoxicité est souvent en relation avec un taux sanguin supérieur à la norme et une réduction ou l'arrêt de la molécule permet fréquemment une régression des symptômes. Néanmoins, chez certains patients l'atteinte neurologique a été irréversible ou s'est aggravée, conduisant parfois au décès. Les lésions cérébrales objectivées sur l'imagerie radiologique régressent lors de la disparition des symptômes neurologiques. Il n'y a pas actuellement de neurotoxicité au sirolimus rapportée dans la littérature, mais en raison de sa toxicité cérébrale in vitro, son rôle doit être précisé en cas de troubles neurologiques inauguraux sous cette molécule.
Les inhibiteurs de la calcineurine tels que la ciclosporine et le tacrolimus ainsi qu'une nouvelle molécule, le sirolimus, sont des immunosuppresseurs puissants, prescrits notamment en prophylaxie du rejet de greffe après transplantation. Leur spectre d'indication s'est élargi à certaines maladies auto-immunes.
Une neurotoxicité associée à la ciclosporine et au tacrolimus est un effet secondaire moins fréquent que la néphrotoxicité ou l'hypertension, et souvent négligé.
Epidémiologie et clinique de la neurotoxicité
La ciclosporine fut le premier inhibiteur de la calcineurine isolée au départ à partir de souches fongiques. Le tacrolimus est un macrolide dérivé du Streptomyces tsukuaensis, également inhibiteur de la calcineurine.
Parmi les effets secondaires les plus fréquents de la ciclosporine et du tacrolimus, on retrouve des troubles de la fonction rénale et hépatique, une hypertension. Néanmoins, une neurotoxicité est observée, selon les études, dans 10 à 30% des cas.1 Les atteintes neurologiques sont multiples, périphériques comme centrales, sensitives et/ou motrices. Les manifestations cliniques incluent des neuropathies périphériques, des tremblements, des symptômes cérébelleux, une incoordination, un syndrome Parkinsonien, une somnolence, des céphalées, des troubles visuels, des troubles psycho-organiques (anxiété, cauchemars, dépression, confusion, psychose, hallucination), des crises d'épilepsies, des leuco-encéphalopathies, et des comas dont l'issue est parfois fatale.1
Le sirolimus, aussi connu sous la dénomination rapamycine, était à l'origine un macrolide antifongique isolé à partir du Streptomyces hygroscopicus, un actinomycète isolé à l'origine sur l'île de Rapa Nui. Les effets secondaires les plus importants du sirolimus sont une myélotoxicité et une hyperlipidémie.2 Dans le Compendium suisse des médicaments, des effets secondaires neurologiques sont rapportés avec une incidence oscillant entre 5% et 20%. Les manifestations cliniques sont des paresthésies, une hyperesthésie, des céphalées, des insomnies, des vertiges, une anxiété, une confusion, une dépression, une agitation et une somnolence.3
Dans la littérature, des cas de neurotoxicité sous sirolimus similaires à ceux décrits sous tacrolimus ou ciclosporine n'ont pas été rapportés. La commercialisation récente de ce produit (Suisse : février 2000) ne permet néanmoins pas d'affirmer son innocuité neurologique.
Pharmacovigilance suisse : cas de neurotoxicité
En Suisse, onze cas de neurotoxicité sous ciclosporine, dix sous tacrolimus et deux sous sirolimus ont été spontanément notifiés aux autorités de pharmacovigilance. Leur imputabilité variait entre possible 21-60% à probable 61-80%.4 Ces cas sont détaillés dans le tableau 1. Il est intéressant de noter qu'ils regroupent tout l'éventail de gravité des symptômes neurologiques décrits dans la littérature pour tous les types de transplantation. De plus, dans quatre cas des taux sanguins supérieurs à la norme ont été documentés, et quatre autres par une imagerie radiologique typique.
Mécanismes physiopathologiques
Les mécanismes physiopathologiques conduisant à une neurotoxicité ne sont pas clairement élucidés. Des hypothèses suggèrent que la neurotoxicité pourrait être médiée par une modulation de l'activité du système sympathique, ou des récepteurs glutaminergiques et NMDA.1 Au niveau cellulaire, la ciclosporine comme le tacrolimus se lient à une protéine intracellulaire, la FKBP12. Le complexe ainsi formé inhibe la calcineurine.1 Le sirolimus aurait un mécanisme d'action différent ; en effet, bien qu'il se fixe sur la même protéine intracellulaire FKBP12, le complexe sirolimus-FKBP12 ne bloque pas l'activité de la calcineurine phosphatase.2 Il convient encore d'étudier si ce mécanisme d'action distinct permet effectivement d'observer en clinique un profil d'effets indésirables plus favorable que celui de la ciclosporine et du tacrolimus.2
Dans une étude in vitro analysant l'activité cellulaire de la ciclosporine sur des coupes de cerveau de rat, une diminution du métabolisme de l'ATP, une réduction des concentrations intracellulaires de neurotransmetteurs tels que le glutamate et une dysfonction membranaire étaient observées. Le sirolimus, comme la ciclosporine, provoquait une diminution du métabolisme de l'ATP, mais à des concentrations élevées bien supérieures aux doses thérapeutiques recommandées en clinique. De plus, l'administration simultanée de ciclosporine et de sirolimus montrait clairement un effet synergique des deux molécules sur le métabolisme énergétique cérébral.5
La calcineurine représente plus de 1% des protéines totales du cerveau, avec une concentration particulièrement élevée dans les oligodendrocytes. Des études in vitro ont montré que la ciclosporine a un effet toxique sur les cellules gliales (par exemple : astrocytes, oligodendrocytes) en culture et que la sévérité de l'atteinte toxique était corrélée à la durée d'exposition.1 Dans les cultures cellulaires, les oligodendrocytes, riches en calcineurine et responsables de la formation de la myéline du SNC, étaient plus susceptibles à l'apoptose induite par la ciclosporine que les astrocytes, pauvres en calcineurine et jouant un rôle dans la cicatrisation intracérébrale.1 Ainsi, l'inhibition de la calcineurine dans les cellules nerveuses pourrait être un des mécanismes sous-tendant la neurotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus. Cette atteinte plus sélective des oligodentrocytes pourrait correspondre aux images radiologiques observées au niveau de la substance blanche.1,3
Facteurs de risque
Devant des symptômes neurologiques, il convient d'exclure toutes les causes non médicamenteuses, en particulier les troubles métaboliques liés à la maladie sous-jacente, aux conditions postopératoires et au rejet de greffe.
Une grande variabilité individuelle a été observée au niveau de la pharmacocinétique de ces immunosuppresseurs. Ils sont métabolisés par le foie, principalement par le cytochrome P450 3A4, en de multiples métabolites, dont certains ont une activité immunosuppressive faible.6 Certains des métabolites actifs ont été retrouvés à des concentrations élevées dans le liquide céphalorachidien.1
L'augmentation des taux sanguins peut survenir lors d'association avec des inhibiteurs de leur métabolisme (tableau 2), modifiant ainsi leur clairance.1,7 De plus, les taux de ciclosporine lors d'association avec le sirolimus augmentent ; ce phénomène pourrait être dû à une inhibition du cytochrome 3A4 par le sirolimus comme observé chez le rat.8 Ainsi, l'association du sirolimus avec la ciclosporine permet de diminuer les doses de ciclosporine d'un facteur de 2 en moyenne.9
Ils sont également substrats de la P-glycoprotéine (MDR1), protéine membranaire, responsable de l'expulsion cellulaire des médicaments. Une différence individuelle d'expression et d'activité de cette protéine peut conduire à une différence d'accumulation intracellulaire.6 De plus, des interactions médicamenteuses sont également décrites à ce niveau lors d'administration concomitante d'un modulateur de l'activité de la glycoprotéine-P.10
Les glycoprotéines-P sont également présentes au niveau cérébral et pourraient jouer un rôle dans la variabilité du passage des immunosuppresseurs dans le système nerveux central et ainsi participer au mécanisme de toxicité cérébrale.9
Dans la littérature, un autre facteur de risque décrit est la transplantation hépatique. En effet une neurotoxicité chez les transplantés hépatiques a été rapportée dans 25 à 32% des cas.1 Les auteurs postulent que l'insuffisance hépatique pourrait ralentir l'élimination du médicament et modifier la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. L'hypomagnésémie et l'hypocholestérolémie sont également des facteurs de risque répertoriés mais controversés. Une neurotoxicité tardive est associée aux infections sévères et aux défaillances multi-organes. Dans ces conditions, une issue fatale s'observe dans 50% des cas.1
Imagerie radiologique de la neurotoxicité
L'imagerie par résonance magnétique est actuellement l'examen le plus sensible pour détecter les lésions liées à une neurotoxicité de ces médicaments. Les images les plus fréquemment objectivées sont des hypodensités au niveau de la substance blanche sous-corticale principalement pariéto-occipitale. Ces lésions cérébrales sont communément regroupées sous le nom de «leuco-encéphalopathie associée aux immunosuppresseurs». Dans une revue de cinquante cas de leuco-encéphalopathie, concernant trente et un transplantés hépatiques, huit transplantés rénaux, six transplantés pulmonaires et cinq transplantés cardiaques, 61% des patients avaient des taux élevés de tacrolimus ou de ciclosporine.11 Dans cette revue, la disparition des symptômes neurologiques s'observait en quatre jours (0,5 à 30 jours) lors de la réduction ou de l'arrêt du traitement alors que celle des lésions cérébrales objectivées à l'iconographie, en vingt jours (2 jours à 1 année).11
Une technique d'imagerie qui permet de soustraire le signal du liquide céphalorachidien, a démontré la présence d'atteintes également corticales chez des patients traités par ciclosporine.12
Prise en charge de la neurotoxicité
Bien qu'une relation claire entre les taux sanguins et l'apparition d'une neurotoxicité ne soit pas établie, une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament permet chez de nombreux patients une diminution des manifestations cliniques et iconographiques. Néanmoins, certains patients ont présenté des lésions neurologiques irréversibles voire une issue fatale.1,13 Bien que non systématiques, des taux sanguins élevés de ciclosporine ou de tacrolimus ont été observés chez de très nombreux patients présentant une neurotoxicité. Ainsi, un suivi des concentrations est recommandé, mais il ne peut pas avoir une action préventive pour tous les patients. En effet, la survenue de symptômes neurologiques de gravité variable, sans relation avec les taux sanguins, a été observée chez des transplantés de la moelle et du foie.1
Pour certains patients, l'exposition cumulative semble être le facteur de risque, alors que pour d'autres l'exposition à des taux sanguins supérieurs aux normes semble être le facteur de risque. Le suivi thérapeutique sanguin est fonction du temps écoulé depuis la greffe et de l'état du patient.
Le passage d'un immunosuppresseur à un autre est habituel sans qu'il y ait à l'heure actuelle de règle pharmacologique codifiant ces modifications. Dans une série de 388 patients transplantés hépatiques, un remplacement du tacrolimus par la ciclosporine a été effectué chez 35 patients présentant des effets secondaires, neurologiques sur 70 patients avec des effets secondaires.14 Chez 20 patients, le changement s'est fait précocement (moins de 30 jours après l'introduction du traitement) et chez 15 tardivement (plus de 30 jours). Un seul de ces 15 patients, n'a pas présenté d'amélioration des symptômes neurologiques.14 L'absence de toxicité croisée chez 34 autres patients pourrait s'expliquer par des différences significatives de la courbe dose-réponse de la ciclosporine et du tacrolimus en terme de toxicité, et par la différence du profil de toxicité de leur métabolite.
Conclusion
La neurotoxicité liée aux immunosuppresseurs est fréquente et contribue à la morbidité et la mortalité des patients greffés. Cette neurotoxicité doit être évoquée dès l'apparition de nouvelles manifestations neurologiques chez un patient transplanté et traité par inhibiteur de la calcineurine. Un taux sanguin élevé est un argument supplémentaire pour le diagnostic de neurotoxicité médicamenteuse. La correction des taux sanguins s'accompagne dans la plupart des cas d'une réversibilité des manifestations cliniques. Néanmoins, il existe des cas bien documentés qui présentent des dommages neurologiques irréversibles dont l'issue est parfois fatale. Un dosage systématique doit être réalisé en cas de modification de posologie, d'association médicamenteuse, ou d'apparition de signe de surdosage. Une IRM cérébrale peut aider au diagnostic en cas de doute et de non-réversibilité des symptômes à la diminution des doses de l'immunosuppresseur. Les patients transplantés hépatiques semblent être plus susceptibles que les autres groupes de transplantés. Chez les patients dont la réduction de la dose de tacrolimus ne normalise pas les symptômes neurologiques, son remplacement par la ciclosporine peut améliorer le status neurologique. L'inverse n'a pas été documenté. A ce jour, il n'y a pas de cas de neurotoxicité sévère décrit dans la littérature avec le sirolimus. Néanmoins, les études in vitro démontrent une toxicité neurologique synergique lors d'association du sirolimus avec la ciclosporine et un cas suspect a été signalé à Swissmedic, raison pour laquelle, un dépistage attentif d'une atteinte neurologique lors d'un traitement de sirolimus se justifie.
Bibliographie
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