Introduction

Avec le processus de vieillissement apparaissent des maladies dites neurodégénératives, au cours desquelles s'accumulent des protéines de structure ou enzymatiques mal «pliées» dans leurs conformations tridimensionnelles pour des raisons génétiques, dégradées ou métabolisées par de mauvais canaux (amyloïde bêta et tau dans la maladie d'Alzheimer, alphasynucléine dans la maladie de Parkinson, la maladie à corps de Lewy et les atrophies multisystémiques, protéine tau dans la maladie de Pick et la maladie de Steele-Richardson-Olszewky ou encore dans la dégénérescence cortico-basale), qui, bien que marquées par l'étiquette «à évacuer» que représente «l'ubiquitinisation» de celles-ci, deviennent insolubles, ne pouvant plus être éliminées par la «voirie» cellulaire et s'accumulant sous forme d'amas insolubles et non dégradables intracellulaires, synaptiques ou intragliaux.

Depuis une dizaine d'années, le concept de neuroprotection, encore mal défini et jamais prouvé réellement dans les études cliniques jusqu'à ce jour, a pris beaucoup de place dans les études précliniques. Parmi les molécules endogènes neuroprotectrices candidates, un ensemble d'arguments suggèrent que les œstrogènes puissent jouer un rôle dans la neuroprotection.

Les œstrogènes, dont il existe une cartographie corticale et sous-corticale assez diffuse de récepteurs, interviennent au niveau nucléaire sur des récepteurs alpha et bêta en activant l'AMP cyclique et la protéine kinase A, et cytoplasmiques en activant la cascade de la MAP kinase. Un mécanisme neuroprotecteur éventuel peut être multifactoriel, comme le suggèrent les études précliniques dans différentes maladies neurodégénératives ou dans d'autres formes d'«agressions» du système nerveux central.

Œstrogènes et maladie de Parkinson

Chez le primate, le compte de cellules nigrées dans la substance noire de guenons ovariectomisées et non substituées, montre qu'il y a une perte de plus de 30% des cellules nigrées par rapport à des guenons saines. De même, les cellules mélaniques sont plus nombreuses chez les guenons non ovariectomisées que chez le mâle. De plus, les œstrogènes ont un rôle de stimulation de la synthèse de la dopamine via la thyrosine hydroxylase. Ils augmentent la densité des sites dopaminergiques présynaptiques et des récepteurs dopaminergiques striataux. Les œstrogènes diminuent la neurotoxicité de la 6-hydroxydopamine et du toxique parkinsonisant MPTP, via les récepteurs à l'œstrogène, mais également par d'autres mécanismes. Les œstrogènes sont des inhibiteurs de la COMT (cathécol-o-méthyl transférase), notamment sur sa transcription. Cette enzyme participe au catabolisme de la dopamine. Les œstrogènes sont par ailleurs des antioxydants et des anti-NMDA et l'on a pu mettre en évidence des récepteurs aux œstrogènes bêta dans le mésencéphale, dont le rôle neuroprotecteur se ferait via l'activation de la protéine AP 1 qui est une protéine apoptotique.^1-3

Chez les femmes parkinsoniennes, une faible dose d'œstrogènes améliore le ON time ainsi que le contrôle moteur après la ménopause. Il est connu par ailleurs que les œstrogènes peuvent causer une chorée ou une dystonie, qui peut être cataméniale ou gravidique. En phase prémenstruelle, alors que l'œstrogène et la progestérone sont bas, on a décrit une aggravation du parkinsonisme. Certains auteurs ont également décrit une diminution de la sévérité de la maladie non traitée en présence d'une substitution hormonale et d'aggravation en cas de sevrage. Il n'y a toutefois pas de relation entre le taux d'œstrogène et de progestérone du cycle menstruel et les fluctuations motrices on-off. De rares cas de grossesse ont été décrits sous L-dopa où la dose a dû être légèrement augmentée.

Un rôle antidopaminergique faible des œstrogènes a également été montré par certaines équipes. Les œstrogènes ont également un rôle neuromodulateur sur le système dopaminergique tubéro-infundibulaire (modulateur du cycle menstruel et de la température), mésostriatal (contrôle moteur), mésolimbique (neuromodulation thymique et cognitive) et mésocortical (modulation cognitive). Les œstrogènes peuvent aussi protéger contre la démence associée à la maladie de Parkinson et l'allèle P du récepteur œstrogène est plus fréquent chez les femmes avec un syndrome Parkinson-démence. L'ensemble de ces arguments montre que l'interaction des œstrogènes avec le parkinsonisme, s'il existe, est modeste, et que la participation à une neuroprotection est douteuse.

Œstrogènes et maladie d'Alzheimer

Des travaux épidémiologiques récents ont rapporté que les femmes développaient une maladie d'Alzheimer deux fois plus fréquemment que les hommes. Or, la substitution hormonale retarderait selon certaines études le risque et la sévérité de la maladie d'Alzheimer selon certains travaux. Il n'a jamais pu être démontré qu'il y avait une relation de la durée de la période reproductive et le développement de la maladie d'Alzheimer. Chez les patientes avec une maladie d'Alzheimer, un taux plus bas d'œstradiol et d'œstrone a été rapporté, quoique ces taux soient à la limite de la significativité. La maladie d'Alzheimer est plus rare chez la femme que chez l'homme dans les deux décennies suivant la ménopause, mais peut monter jusqu'à 50% à la troisième. Plusieurs études ont lancé l'idée que la substitution hormonale diminuerait le risque de développer une maladie d'Alzheimer de l'ordre de 30% et le polymorphisme de l'allèle P et X du récepteur œstrogène alpha est plus fréquent dans la maladie d'Alzheimer.

Les mécanismes évoqués pour diminuer le risque et la sévérité d'une maladie d'Alzheimer sont basés sur des travaux précliniques suggérant que les œstrogènes altèrent la synthèse, le développement, la maturation, la solubilité, le métabolisme et la toxicité du précurseur amyloïde bêta. Les œstrogènes promeuvent et modulent également l'expression de l'APOE (apolipoprotéine E) qui est un facteur de risque pour une maladie d'Alzheimer à expression tardive. Ils se sont aussi révélés protecteurs contre l'apoptose, diminuent aussi les protagonistes de la réaction inflammatoire aiguë et modulent les canaux calciques. Les œstrogènes favorisent également le bourgeonnement axonal ainsi que la formation d'épines dendritiques, améliorent la plasticité synaptique et stimulent les facteurs neurotrophiques via l'inositol phosphate et le récepteur ILGF. Les œstrogènes ont aussi un rôle modulateur dans la neurotransmission déficitaire de la maladie d'Alzheimer en promouvant l'activité cholinergique, en diminuant la vulnérabilité des neurones et en augmentant l'activité de l'enzyme de synthèse de l'acétyl- choline. Il y a également une promotion de l'activité sérotoninergique, gabaergique, endorphinique et dopaminergique. Les œstrogènes ont aussi un rôle au niveau vasculaire en augmentant le débit sanguin cérébral, en diminuant la déposition d'amyloïde bêta vasculaire. Ils jouent aussi un rôle neuroprotecteur contre l'ischémie et en retardant l'artériosclérose, agissant sur la cellule endothéliale mais aussi sur les lipides sanguins et le fibrinogène. Cliniquement, les œstrogènes ont une activité procognitive améliorant les fonctions mnésiques surtout verbales et visuelles mais ces résultats sont contradictoires dans les études pratiquées chez des patients avec une maladie d'Alzheimer. Certains effets d'amélioration sur l'humeur ainsi que sur les comportements agressifs sont aussi rapportés. L'ensemble de ces effets cliniques n'a été évalué que dans quatre études en double aveugle contrôlées par placebo dont une est positive et trois sont négatives.^4-9

En conclusion, il n'y a pas d'effet certain sur le retardement ou la diminution de gravité de la maladie d'Alzheimer chez la femme. Il n'est pas exclu que le traitement soit trop faible ou trop long ou trop tardif. Néanmoins, la plupart de ces études ont été effectuées avec des substitutions d'origine animale et non des œstrogènes recombinés tels qu'actuellement utilisés et un doute demeure quant à leur validité d'extrapolation à l'homme.

Œstrogènes et fonctions cognitives

Les œstrogènes, de par leur stimulation de la croissance dendritique et des mécanismes de plasticité, par leur modulation des neurotransmetteurs, par leur effet sur les composants lipoprotéiques et leur effet anti-inflammatoire, de même que leur effet protecteur contre l'excitotoxicité et l'augmentation du transport de glucose intracellulaire, peuvent avoir un effet procognitif indirect. Les œstrogènes améliorent également d'environ 22% le débit sanguin cérébral. Dans des travaux récents, une amélioration de la mémoire verbale, sémantique, de la fluence, de l'articulation, du raisonnement abstrait, de la dénomination, de la vitesse du processus cognitif et visuo-spatial a été démontrée chez des femmes post-ménopausiques. Toutefois, certains travaux ne retrouvent pas ces résultats. Chez les Turner, la mémoire verbale et non verbale serait également meilleure selon une étude. Il n'y a pas de corrélation en revanche entre les performances cognitives, le début de la ménarque et une ménopause tardive.

Œstrogènes et accidents vasculaires cérébraux

Un faisceau d'arguments parle en faveur d'un effet neuroprotecteur des œstrogènes en cas d'accidents vasculaires cérébraux. Les œstrogènes semblent diminuer l'épaisseur intima-média, diminuer le nombre de plaques ainsi que l'artériosclérose. Ils ont aussi un effet activateur sur l'expression de l'oxyde nitrique, vasodilatateur, par le biais de l'expression de la NO synthase ; ils diminuent l'adhésion leucocytaire après ischémie et modulent l'apoptose en régulant l'expression du facteur apoptotique bcl2, en inhibant l'excitotoxicité glutamatergique NMDA. Ils diminuent par ailleurs la toxicité de l'hémoglobine et de l'hypoxie et retardent l'artériosclérose. Cette modulation se ferait via le récepteur œstrogène alpha mais également via un mécanisme non dépendant du récepteur à l'œstrogène sous forme de trappe à radicaux libres. Une augmentation du transporteur de glucose endothélial par le récepteur GLUT 1 est également évoquée. Ils ont un rôle régulateur sur les lipides sanguins et le fibrinogène est également relevé. Le débit sanguin cérébral est amélioré de 22% par les œstrogènes.

Chez la rate non ovariectomisée, les infarctus cérébraux expérimentaux sont plus petits que chez la rate ovariectomisée. De même, la rate ovariectomisée non substituée fait des infarctus cérébraux plus grands que lorsqu'elle est substituée. La rate ménopausée substituée a également des infarctus cérébraux plus petits que la rate non substituée ou que les rats mâles. Les rates diabétiques ou hypertendues ont également des infarctus cérébraux plus petits d'environ 20% que les rats. La progestérone ne protège pas l'animal, ni la testostérone. Le mécanisme protecteur se ferait via le récepteur œstrogène alpha, et interviendrait surtout au niveau du cortex.

Chez la femme, une diminution de la mortalité par AVC a été rapportée en cas de substitution hormonale, mais les effets sont inconsistants ou contradictoires selon les études. Si la contraception chez la femme jeune augmente le risque, il y a certains facteurs confondants, notamment le tabagisme, les thrombophilies et l'activité du facteur V de Leyden dans l'analyse de l'effet exact des œstrogènes. Chez la femme, il n'y a toutefois pas d'évidence de réduction de la sévérité initiale de l'accident vasculaire cérébral sous substitution hormonale, mais une augmentation du débit dans la carotide interne ainsi que cérébrale a bien été montrée. La substitution hormonale diminue également l'hypertension artérielle d'environ 11 mmHg, restaure le rythme circadien de la tension artérielle chez la femme post-ménopausique et diminue la résistance périphérique d'environ 50% et le débit cardiaque de 25% environ. Il y a toutefois un risque à hautes doses d'avoir une prolifération intimale, endothéliale et une augmentation de la perméabilité vasculaire avec une diminution du tonus vasculaire et une stase veineuse. En revanche, la substitution hormonale post-ménopausique est également risquée en cas de mutation du facteur V de Leyden et il y a une légère augmentation du risque d'hémorragie sous-arachnoïdienne.^10-17

La diminution du risque de 20 à 40% de la gravité de l'accident vasculaire cérébral par substitution hormonale est contradictoire selon les études et un travail récent en double aveugle montre qu'il n'y a pas de neuroprotection dans les accidents vasculaires cérébraux par les œstrogènes. Quant à la diminution des risques cardiovasculaires, il y a passablement de risques confondants, notamment le tabagisme et les anomalies de la crase dans les études.

Œstrogènes et autres maladies neurologiques

Une diminution de la neurotoxicité induite par l'état de mal par l'acide kaïnique via le récepteur intracellulaire bêta-œstrogène a été mise en évidence dans deux études. Mais il n'y a pas de différence de gravité des crises épileptiques entre les sexes.

Un effet neuroprotecteur des œstrogènes en cas de traumatisme crânio-cérébral a été évoqué, dont les mécanismes laissent suggérer un maintien de perfusion adéquate via l'action sur le NO, mais également un effet antioxydant, antiapoptotique via le facteur apoptotique bcl2, et aussi anti-excitotoxique NMDA. Il y a également une diminution de l'effet neurotoxique de l'hémoglobine de l'hypoxie et une action sur les facteurs neurotrophiques, notamment le NGF.¹⁸

La souris avec modèle familial de SLA a un début plus tardif chez la femelle protégée par la génistéine dont l'action est peut être modulée par le récepteur œstrogène.¹⁹

Un début plus tardif des psychoses chez la femme d'environ trois à quatre ans a également été mentionné dans une étude, avec moins de répercussion sur les activités quotidiennes, avec un décours moins sévère ainsi qu'une maladie moins grave.

Un travail récent met en évidence une augmentation de l'atrophie de la substance grise et blanche chez les femmes qui consomment de l'alcool par rapport aux hommes.

Synthèse

Les œstrogènes pourraient avoir sur le plan théorique un rôle neuroprotecteur sur la base des travaux chez l'animal. En effet, ceux-ci se manifestent sur plusieurs grands axes. Tout d'abord une action antioxydante et anti-excitotoxicité, via un mécanisme de trappe à radicaux libres, de blocages de l'excitotoxicité du glutamate NMDA et QA, via la MAP kinase, une protection contre la neurotoxicité du FESO 4, une altération des composants lipoprotéiques, une diminution de la neurotoxicité induite par l'acide kaïnique et une diminution de toxicité de la 6-hydroxydopamine et du MPTP. Les œstrogènes auraient également un rôle antiapoptotique via la modulation de l'expression de bcl2 (proto-oncogène) et de protéines neuroprotectrices. Ils modulent également l'expression de l'APOE, la synthèse, le développement, la maturation, la solubilité, le métabolisme et la toxicité du précurseur amyloïde bêta. Les œstrogènes auraient également un rôle anti-inflammatoire par la répression de l'adhésion leucocytaire, via la MAP kinase, via la neurotoxicité du gp 120 peroxydant de la glycoprotéine du virus VIH responsable de l'AIDS Related Dementia Complex, ainsi que par une diminution des acteurs de la phase aiguë de l'inflammation. Les œstrogènes auraient aussi un rôle neuromodulateur sur la synthèse de la dopamine, sur l'augmentation des sites dopaminergiques présynaptiques striataux, et sur l'augmentation de l'activité de la COMT. Il y aurait également une promotion de l'activité sérotoninergique, gabaergique, cholinergique, avec diminution de la vulnérabilité des neurones cholinergiques et endorphiniques. Il y aurait finalement un rôle d'augmentation du transport de glucose intracellulaire endothélial, une diminution de la toxicité à l'hémoglobine et à l'hypoxie. Les œstrogènes auraient également un rôle neuroprotecteur vasculaire avec diminution du nombre de plaques d'ATS et de l'épaisseur de l'intima, augmenteraient l'expression de la NO synthase, le débit sanguin cérébral, moduleraient des lipoprotéines plasmatiques, le fibrinogène, et l'adhésion leucocytaire après ischémie. Néanmoins, dans tous ces domaines, les études cliniques contrôlées et randomisées se sont révélées non significatives ou contradictoires jusqu'à présent.^20-23

En conclusion, l'effet neuroprotecteur des œstrogènes est mieux documenté dans les études précliniques que cliniques. Celles-ci se sont révélées, tout au moins celles effectuées en double aveugle et avec contrôle placebo, contradictoires ou négatives. Ceci n'exclut pas un rôle neuroprotecteur des œstrogènes mais nécessite plus de travaux randomisés, contrôlés en double aveugle, afin de conclure définitivement sur la question.