Cet article, à l'occasion des 40 ans de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer, décrit cette entité qui joue un rôle majeur dans la recherche clinique en cancérologie, avec plus de 7000 patients inclus dans des protocoles chaque année. Le plus important, au service du malade, est que chacun de nous doit y apporter le meilleur de lui-même.
L'EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer) est une association internationale à but scientifique et non lucratif, créée en 1962 par quelques éminents cancérologues européens, dont le Pr Henri Tagnon (Bruxelles).
Cette association a pour mission de promouvoir, coordonner, analyser et publier des recherches cliniques en cancérologie effectuées en Europe par des groupes de recherche multidisciplinaires incluant des radiothérapeutes, des chirurgiens, des oncologues (chimiothérapeutes), des pathologistes, des immunologistes, d'autres spécialistes et d'autres professionnels de la santé (médecins généralistes, infirmières, psychologues, économistes,...). Le but final de l'EORTC est d'améliorer le traitement et dès lors la survie et la qualité de vie de tous les patients atteints de cancer.
La recherche clinique en cancérologie est la principale activité de l'EORTC. L'EORTC coordonne les études cliniques effectuées par plus de 2500 médecins européens qui travaillent dans plus de 350 hôpitaux universitaires ou affiliés.
Plus de 7000 malades (dont 85% dans les pays de l'Union européenne) sont traités chaque année selon les protocoles de l'EORTC.
Toutes les activités de l'EORTC sont coordonnées au siège central de l'EORTC situé à Bruxelles, où se trouvent également le «Data Center», «l'Education Office» et le «Cancer Communication Office» de l'EORTC (fig. 1).
La plupart des découvertes de nouveaux médicaments sont faites par des firmes pharmaceutiques qui consacrent des moyens énormes au développement de molécules actives. Après les avoir testés en laboratoire et chez l'animal, il faut les tester chez l'homme ; ce sont les «études cliniques» qui débouchent ou non sur l'enregistrement et la commercialisation d'une nouvelle modalité thérapeutique.
L'EORTC coordonne également des recherches précliniques et des recherches de transfert (effectuées en laboratoire) sur de nouvelles molécules découvertes par des universités, par des instituts de recherche privés ou par des firmes pharmaceutiques.
Par ailleurs, de très nombreuses études cliniques (plus de 70%) menées par l'EORTC concernent la mise au point de traitements de références en évaluant des médicaments déjà commercialement disponibles ou des procédures telles que la chirurgie et l'irradiation dans le cadre d'approches multidisciplinaires.
Des études cliniques sont nécessaires tant pour développer des molécules innovatrices que pour la mise au point des meilleures stratégies thérapeutiques.
Une collaboration fructueuse entre les chercheurs, les cliniciens et l'industrie pharmaceutique est indispensable pour raccourcir les délais entre la découverte d'un nouveau médicament et sa mise en application chez tous les malades atteints de cancer.
La méthodologie utilisée pour évaluer les nouveaux médicaments doit être très rigoureuse ; les procédures de l'EORTC ont été soumises à l'Administration fédérale américaine (Food and Drug Administration, FDA) aux Etats-Unis (ce qui permet d'accélérer l'enregistrement de nouveaux traitements aux Etats-Unis) et à l'Agence européenne des médicaments (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA), à Londres, pour leur enregistrement en Europe.
Outre la mise au point et l'enregistrement de nouvelles molécules, la recherche clinique est aussi nécessaire pour comparer diverses stratégies thérapeutiques.
En effet, lorsqu'un nouveau médicament est disponible, il reste encore un grand nombre de questions à élucider pour établir sa place dans le traitement de référence.
C'est pourquoi de très nombreuses études cliniques sont menées pour définir les stratégies thérapeutiques de référence. Ces études concernent entre autres l'utilisation de médicaments déjà commercialement disponibles en combinaison avec un nouveau médicament ou en complément de la chirurgie et de l'irradiation. Bien évidemment, ces études ne visent pas à commercialiser un nouveau traitement et, dès lors, requièrent un support financier provenant d'autres sources que l'industrie pharmaceutique. Ces études sont également soumises aux obligations nationales et internationales concernant les affaires réglementaires. Ces études sont en général de grandes études de phase III nécessitant un très grand nombre de malades et des contrôles de qualité rigoureux effectués par une équipe multidisciplinaire.
Pour garantir la sécurité des malades et la rigueur scientifique des recherches, les études cliniques comprennent plusieurs étapes ou phases qui sont conçues pour recueillir des informations spécifiques sur un nouveau traitement. Pour chaque étude, un protocole consignant l'ensemble des procédures (sélection des malades éligibles, traitements administrés, critères d'évaluation, collecte des données, analyse statistique des résultats, etc.) est élaboré et soumis à l'approbation des comités d'éthique appropriés. Des annexes au protocole comprennent notamment l'information à fournir aux malades, ainsi qu'un exemplaire du document utilisé pour obtenir le consentement éclairé du malade.
Trois types d'études successives sont le plus souvent réalisés pour évaluer un nouveau traitement. Dans le cadre des molécules cytotoxiques, la première étude vise à évaluer la toxicité et la dose maximale tolérée afin de déterminer la dose recommandable pour la poursuite du développement (étude de phase I) ; ensuite, l'efficacité de l'agent testé est évaluée, spécifiquement pour chaque type de tumeur ciblée (étude de phase II) ; et enfin, la comparaison du nouvel agent thérapeutique prometteur sera faite par rapport au traitement de référence, universellement accepté (étude de phase III).
Toutefois, les développements récents, notamment dans le domaine de l'immunothérapie, des vaccins, de la thérapie génique et des inhibiteurs de l'angiogenèse, nécessitent la mise au point d'une méthodologie d'investigation clinique spécifique à ces agents innovateurs avec des critères d'évaluation différents de ceux classiquement utilisés pour les agents cytotoxiques compte tenu de leur mode d'action différent.
Au cours des études de phase I, un nouveau traitement expérimental est administré à un petit nombre de malades.
Les médecins-chercheurs veulent déterminer le moyen optimal (dose durée d'administration,...) d'administrer ce nouveau médicament en toute sécurité pour le patient, qui est soumis à divers tests pour établir les paramètres pharmacocinétiques de la molécule (demi-vie, voie d'élimination, etc.) et pour rechercher d'éventuels effets secondaires.
Les critères d'éligibilité sont extrêmement stricts ; les fonctions rénales et hépatiques doivent notamment être satisfaisantes.
Par ailleurs, une étude de phase I peut comporter certains risques ; elle n'est généralement proposée qu'aux malades dont le cancer évolue malgré leur traitement et pour lesquels aucun autre traitement connu n'est efficace.
Il arrive que des traitements de phase I produisent des effets anticancéreux grâce auxquels des malades ont pu être secourus.
Une étude de phase I requiert en général moins de 40 malades selon les observations cliniques de tolérance documentées en cours d'étude.
Quand la dose maximale tolérée du nouveau médicament a été établie par une étude de phase I, les médecins-chercheurs réalisent ensuite des études de phase II, dans lesquelles l'activité du traitement expérimental est testée sur différents types de cancer.
Ces études requièrent entre 14 et 50 malades selon le plan statistique choisi et le niveau d'activité visé pour le type tumoral considéré.
Si un médicament a démontré une activité anticancéreuse dans une étude de phase II, il convient alors de réaliser des études de phase III.
A ce stade, l'efficacité du nouveau traitement est comparée à celle du meilleur traitement connu, c'est-à-dire le traitement de référence.
Les études de phase III sont de grande envergure parce qu'elles nécessitent un très grand nombre (quelques centaines, voire quelques milliers) de malades pour établir une différence statistiquement significative (une plus grande efficacité ou une diminution de la toxicité).
Même une petite différence d'efficacité revêt une grande signification, compte tenu du nombre de malades souffrant de cancers fréquents ; en effet, une amélioration de seulement 5% de la survie représente plusieurs milliers de vies sauvées en Europe, lorsqu'il s'agit par exemple du cancer du sein, de la prostate ou du poumon.
Les études de phase III sont une étape cruciale de la recherche clinique et précèdent le plus souvent la mise à disposition pour tous les malades de nouveaux traitements de référence plus efficaces et/ou moins toxiques que ceux utilisés jusqu'alors.
Un nouveau médicament, qui a démontré son efficacité lors d'un essai clinique de phase III, pourra aussi être utilisé conjointement soit avec d'autres médicaments, soit avec la chirurgie et/ou la radiothérapie, pour déterminer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui amélioreront encore la survie et/ou la qualité de vie des malades atteints de cancer.
Les études de phase III comparent toujours des traitements administrés à un même groupe de malades répondant à des critères d'inclusion identiques. Les malades sont affectés à un traitement ou à l'autre par des procédures validées de tirage au sort répondant à des critères statistiques précis (randomisation).
Le «groupe contrôle» est celui qui reçoit le traitement de référence (c'est-à-dire le meilleur traitement connu à ce jour) ; il est suivi avec autant de soins que le groupe des malades qui reçoivent le «nouveau traitement» et qui expérimentent un nouveau produit ou une nouvelle stratégie (incluant la chimiothérapie, la radiothérapie et/ou la chirurgie).
Par exemple, un «groupe contrôle» de malades peut recevoir le traitement chirurgical usuel pour un certain cancer, alors que le groupe «expérimental» de malades présentant le même cancer reçoit le traitement chirurgical associé à une radiothérapie ; les médecins-chercheurs vérifient si cette dernière procédure est plus efficace pour traiter la maladie.
Parfois, pour certains types de tumeur, il n'existe aucun traitement de référence. Dans ce cas, un groupe de malades peut recevoir un nouveau médicament prometteur et le groupe contrôle n'en reçoit aucun. Il faut insister sur le fait qu'aucun patient n'est inclus dans un «groupe contrôle» sans recevoir de traitement s'il existe un traitement dont l'efficacité a été prouvée pour sa maladie.
Les malades doivent toujours être encouragés à rester en contact avec leur médecin de famille. Pendant une étude clinique, le médecin traitant du malade est tenu informé des résultats obtenus.
Toute recherche clinique doit prendre en considération les implications éthiques tant pour le malade (éthique individuelle) que pour la société (éthique collective).
Chaque étude clinique de qualité repose sur un protocole d'étude minutieux qui doit avoir un fondement scientifique solide et faire l'objet d'un consensus d'experts.
Il convient de vérifier la pertinence des questions posées ainsi que leur justification et l'impact des résultats attendus. De plus, les risques et contrariétés pour le malade doivent être acceptables ; l'inclusion d'un malade dans une étude clinique nécessite toujours un dialogue médecin/malade dans la confiance et la transparence (notamment sur le pronostic de la maladie).
Une communication permanente entre le médecin-investigateur, le malade, son médecin traitant et tout le personnel paramédical proche du malade inclus dans une étude clinique est indispensable.
La participation plus active du malade dans les décisions importantes qui le concernent a un impact positif sur la relation médecin/malade et améliore toujours le degré de satisfaction des malades qui se sentent plus impliqués.
Les études cliniques de qualité sont effectuées par des spécialistes reconnus et soumis au contrôle de leurs pairs. Pour chaque type de cancer, les experts se mettent d'accord périodiquement pour déterminer le meilleur traitement appelé traitement de référence ou traitement standard.
Grâce à cette collaboration, tous les médecins concernés confrontent leurs idées et leurs expériences afin de suivre l'évolution des résultats ; cette collaboration permet également de partager et de diffuser les connaissances des meilleurs spécialistes dans le traitement du cancer, qu'ils soient chirurgiens, radiothérapeutes, chimiothérapeutes ou immunothérapeutes.
Les malades qui prennent part à des études cliniques sont évidemment les premiers à bénéficier de nouveaux traitements. Ils sont suivis avec une attention particulière pendant toute la durée de l'étude clinique, mais aussi après la fin du traitement. En effet, tous les médecins et les infirmièr(e)s qui collaborent à une étude clinique sont tenus à une surveillance permanente du malade, afin d'observer et de noter ses réactions au traitement.
Les malades qui acceptent de participer à une étude clinique reçoivent habituellement leurs soins dans des centres de cancérologie, des hôpitaux, des cliniques ou des cabinets de consultation, c'est-à-dire dans les mêmes endroits que ceux où sont traités les malades recevant les traitements usuels. La différence réside dans la surveillance extrêmement vigilante à laquelle sont soumis les malades inclus dans une étude clinique.
L'harmonisation des différentes législations concernant la réalisation des études cliniques effectuées à l'échelle internationale constitue également un défi pour l'Europe afin de maintenir la viabilité des réseaux de chercheurs et de cliniciens qui existent et qui sont performants.
A ce jour, il subsiste un manque de coordination et d'harmonisation des différentes législations nationales, tant en ce qui concerne la revue du protocole par les comités d'éthique que pour les conditions d'assurance (indispensables pour le promoteur responsable de ces études cliniques dans certains pays) et pour la prise en charge du coût (ou du surcoût pour l'hôpital) des traitements administrés aux malades inclus dans des études cliniques.
Il conviendra de résoudre rapidement ces problèmes ; il est évident que les autorités finançant les soins de santé, les organismes assureurs et/ou les mutuelles pourraient bénéficier largement des informations mises à leur disposition par des études cliniques de qualité.
Il serait également important de faire la distinction entre les obligations requises pour les études cliniques visant à enregistrer un nouveau médicament (avec but commercial) et les autres qui comparent diverses stratégies thérapeutiques telles que, par exemple, la chirurgie par rapport à l'irradiation, études cruciales pour la qualité de vie des malades et pour les finances publiques. En effet, ces dernières études n'ont pas pour but la commercialisation d'un médicament et devraient donc être considérées par le législateur d'une manière spécifique afin de promouvoir la multiplication de telles études cliniques en Europe et d'établir plus rapidement les traitements de référence.
Enfin, les possibilités de transferts des progrès récents de la biologie moléculaire vers la pratique médicale n'ont jamais été aussi importantes. Les avancées de la biologie moléculaire et de la génétique ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques et créent ainsi des opportunités uniques pour l'Europe.
Plus que jamais, il y a un besoin urgent de promouvoir et d'améliorer le support octroyé à la recherche clinique en évitant de créer des barrières légales et/ou administratives pour les cliniciens désireux de participer à une recherche internationale de qualité sans duplications inutiles.
Les recherches cliniques menées par l'EORTC sont effectuées par des cancérologues européens répartis dans 32 pays ; ce sont tous des bénévoles, regroupés suivant leur spécialité en une vingtaine de groupes coopérateurs qui étudient respectivement le cancer du sein, le cancer du poumon, les cancers du tube digestif, les cancers des voies urinaires, les leucémies, etc. (fig. 2 et 3).
Il est indispensable que ces recherches se fassent à grande échelle, c'est-à-dire au niveau européen, pour obtenir un grand nombre de patients, des données statistiquement valables et convaincantes pour les médecins européens.
Il faut aussi que les résultats de ces études soient analysés de façon indépendante et objective. C'est une des raisons d'être de l'EORTC, le seul organisme qui coordonne des études cliniques en cancérologie au niveau européen. Etant réalisées dans tous les pays d'Europe, les résultats de ces recherches ont un impact maximal.
Cette coordination internationale évite aussi que des recherches identiques soient effectuées simultanément par des équipes différentes, à l'insu des unes ou des autres.
Les observations faites par ce réseau de médecins sont envoyées au centre d'analyse de l'EORTC à Bruxelles, qui regroupe plus de cent trente chercheurs (de 16 nationalités) incluant des médecins, des statisticiens, du personnel scientifique et administratif, des spécialistes en qualité de vie, des économistes, des informaticiens, ainsi que des chercheurs-boursiers (fig. 4).
Les études préliminaires pour évaluer la toxicité et l'efficacité de nouveaux médicaments prometteurs sont gérées par l'EORTC New Drug Development Program (EORTC NDDP), établi au sein de l'EORTC Data Center.
Un système électronique relie ce centre d'analyse aux hôpitaux répartis dans toute l'Europe ; il permet aux cliniciens de communiquer entre eux, mais également, d'inclure leurs malades dans les études cliniques de l'EORTC, 24 heures sur 24.
Les activités de l'EORTC Data Center sont évaluées tous les trois ans par un comité d'experts envoyés par le National Cancer Institute (NCI) des Etats-Unis. C'est la seule structure européenne soumise à une telle procédure de contrôle par le NCI. Ces contrôles ont toujours été élogieux et c'est la raison pour laquelle le support financier alloué à l'EORTC Data Center par le NCI n'a jamais été interrompu depuis 1974.
Les autres sources de support financier du Data Center sont la Fondation EORTC (via les ligues nationales contre le cancer), la Commission européenne (pour des projets de recherche spécifiques), la Fondation Cancer, le mécénat, des dons privés, la Loterie Nationale de Belgique, ainsi que le soutien financier pour des études sur de nouveaux médicaments réalisées en coopération avec l'industrie pharmaceutique.
L'EORTC octroie à des cancérologues et à des chercheurs des bourses pour acquérir un complément de formation au centre d'analyse (EORTC Data Center) à Bruxelles. En outre, des cours destinés à des médecins et des infirmières, ainsi qu'à des assistants en recherche clinique et à des spécialistes en évaluation de la qualité de vie ou en économie de la santé sont aussi organisés régulièrement pour enseigner la méthodologie des essais cliniques de qualité et pour promouvoir la connaissance et la mise en application des résultats des recherches.
Depuis plus de dix ans, la Commission européenne soutient quelques programmes de recherches coordonnés par l'EORTC.
Grâce à ce soutien financier, l'EORTC a créé des unités de méta-analyses et d'évaluation économique des traitements. La Commission a aussi financé des projets de recherche sur l'évaluation de la qualité de vie des patients atteints de cancer et sur la qualité des soins prodigués aux malades, elle a soutenu un programme de bourses pour des chercheurs, ainsi que le développement d'outils informatiques performants (Télémédecine) pour faciliter les recherches cliniques et la dissémination des résultats obtenus.
Le NCI a créé dès 1972 un bureau de liaison situé à côté du siège central de l'EORTC à Bruxelles, afin de coordonner les recherches en cancérologie faites aux Etats-Unis et en Europe pour accélérer la découverte et la mise au point de nouveaux traitements tout en évitant les doubles emplois.
Depuis plus de vingt-cinq ans, le NCI finance l'EORTC Data Center.
Le journal officiel de l'EORTC est l'European Journal of Cancer ; il permet la diffusion rapide dans tous les pays du monde des résultats des recherches menées tant par l'EORTC que par d'autres groupes de chercheurs.
Par ailleurs, les activités de l'EORTC font l'objet chaque année d'une centaine de publications scientifiques dans les revues internationales les plus prestigieuses et de plus de 250 communications à des réunions scientifiques internationales.
Cette large diffusion des résultats des études menées par l'EORTC est essentielle pour assurer un traitement optimal à tous les malades atteints de cancer, y compris ceux traités dans des institutions moins orientées vers la recherche clinique.
Pendant de nombreuses années, les études cliniques ont eu pour but de prolonger la survie des malades. Il convient actuellement d'envisager aussi d'autres critères d'évaluation, tout aussi importants, tels que la qualité de vie des malades et le coût des soins de santé.
Plusieurs nouvelles classes d'agents thérapeutiques ont été découvertes récemment, qui ne visent pas seulement à tuer et à éradiquer toutes les cellules cancéreuses ; ces médicaments innovateurs (tels que les inhibiteurs de l'angiogenèse) sont actuellement explorés et ces recherches nécessitent de nouvelles modalités d'évaluation pour tester chez les malades un traitement potentiel, qui serait administré non plus à visée curative, mais dans le but de garantir une «maintenance» au long cours.
De même, des nouveaux critères d'évaluation devront être définis et adaptés à d'autres concepts thérapeutiques tels que les vaccins, la thérapie génique et les immunomodulateurs.
Il est évident que les nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques basées sur l'analyse du patrimoine génétique posent aussi de nouveaux défis aux chercheurs et aux cliniciens afin de définir les indications optimales de la mise en application de ces découvertes récentes.
La mise au point de diverses approches diagnostiques incluant notamment le dépistage génétique ne trouvera réponse que dans un contexte défini par des recherches cliniques de qualité, compte tenu du manque cruel de possibilités de prévenir ces cancers, voire de les guérir chez les personnes détectées à hauts risques.
Des études cliniques approfondies pour évaluer, notamment, le retentissement psychologique des informations reçues dans le cadre des consultations génétiques seront également indispensables. Ces investigations cliniques dans le domaine de la génétique et l'explosion des découvertes récentes en biologie moléculaire devront aussi tenir compte des limitations imposées par respect de l'éthique individuelle et de l'éthique collective.
Le médecin traitant et le médecin investigateur devront donc assumer également de nouvelles responsabilités, incluant non seulement leur rôle traditionnel de thérapeute, mais également celui de conseiller.
Les compagnies d'assurance doivent aussi faire partie de la concertation et seront concernées par ces recherches cliniques visant à établir les meilleures approches diagnostiques et thérapeutiques pour les personnes à risques sans possibilité de discrimination. Les décisions prises par les compagnies d'assurances auront obligatoirement un impact humain important.
Une concertation publique doit être favorisée afin de pouvoir traduire les résultats de ces recherches cliniques en termes de santé publique tout en interdisant une quelconque discrimination pour les personnes à risques.
Ces programmes de recherches sont ambitieux et doivent interpeller les pouvoirs publics. Il faudra plusieurs années avant d'évaluer le bénéfice clinique et l'impact du conseil génétique sur le traitement des malades, leur survie et surtout leur qualité de vie.
Nous assistons actuellement à une véritable révolution dans la mise au point de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques plus efficaces contre le cancer.
Ces approches innovantes nécessitent une recherche clinique de qualité et une coopération internationale.
Chacun de nous doit y apporter le meilleur de lui-même.
