La greffe cardiaque reste actuellement la méthode de référence pour le traitement des patients en insuffisance cardiaque terminale avec de meilleurs résultats globaux que le traitement médicamenteux seul, tant au niveau qualité de vie quotidienne que survie à moyen terme. Cette activité va cependant rester stable dans le proche futur vu le manque généralisé de donneurs. Ces patients seront dès lors pris en charge par une association de nouveaux traitements médicamenteux et interventionnels, des interventions chirurgicales combinées, de la thérapie génique et une technologie d'assistance ventriculaire à visée définitive, approches multidisciplinaires dont on espère un résultat comparable à la greffe cardiaque, à savoir 50% de survie après quinze ans.
Le développement médical de ces deux dernières décennies a permis de modifier le pronostic des patients présentant une insuffisance cardiaque terminale, de stade III et IV. Le développement des vasodilatateurs, en particulier des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'introduction des bêta-bloquants dans une indication initialement non reconnue, l'association éventuelle avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et finalement l'administration de spironolactone ont ensemble contribué à améliorer les symptômes et à réduire la mortalité de cette affection, que son origine soit ischémique, dilatative, valvulaire ou congénitale.
Cependant, certains patients restent toujours très symptomatiques malgré ces associations médicamenteuses qui ne sont pas sans effets secondaires. Ils nous conduisent à leur proposer une alternative thérapeutique. Nous allons redéfinir la place de la greffe cardiaque, et nous intéresser aux alternatives possibles en cas de contre-indications à cette intervention. Vu la diminution du nombre de greffes cardiaques qui devient une réalité dans tous les centres de transplantation au cours de ces dernières années, il semble effectivement nécessaire d'avoir des possibilités de recours à d'autres procédures, qu'elles soient chirurgicales ou transcutanées, afin d'offrir à ces patients une possibilité d'améliorer leur qualité de vie quotidienne et de prolonger leur survie.
La transplantation cardiaque est réservée aux patients de moins de 65 ans souffrant d'une cardiopathie sévère et dont les symptômes restent incompatibles avec une activité quotidienne minimale acceptable.1 Ces patients devraient être sous un traitement considéré comme maximal selon leur tolérance hémodynamique, et consiste en général en un diurétique, un vasodilatateur (inhibiteur de l'enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II), de petites doses de bêta-bloquant, de la spironolactone, associées selon la situation clinique à de la digoxine, un dérivé nitré (en particulier en cas d'étiologie ischémique), un anti-arythmique et une anticoagulation (le plus souvent par un coumarinique). Les facteurs de risque de mauvaise évolution d'une insuffisance cardiaque terminale (tableau 1) peuvent nous indiquer quels sont les patients les plus à risque d'une éventuelle évolution fatale. Il n'y a cependant pas un facteur pronostique qui détermine ce pronostic de manière univoque, même si la consommation maximale d'oxygène inférieure à 10 ml/kg/min représente celui qui, isolément, pèse le plus dans cette balance.
Les contre-indications classiques à une greffe reposent sur les considérations pathologiques décrites dans le tableau 2. Toute situation exposant le patient à une limitation de sa survie au cours des cinq années qui suivent doit être considérée comme une contre-indication relative. Il est des situations où la contre-indication est absolue, comme une sérologie positive pour le VIH ou une maladie oncologique métastatique. La limite d'âge au-delà de laquelle une greffe ne devient plus raisonnable dépend essentiellement des caractéristiques socio-médicales dans lesquelles se pratique la transplantation cardiaque. Cette limite est alors décidée de façon consensuelle entre les différents partenaires médicaux impliqués dans la prise en charge de ces patients. Si les Etats-Unis reconnaissent comme limite supérieure l'âge de 55 ans, et que la France et la plupart des pays européens l'ont fixée à 60 ans, il a été décidé en Suisse que l'on n'effectuerait en principe pas de greffe cardiaque au-delà de 65 ans. Cette limitation dépend des risques de complications, plus fréquentes en raison de comorbidités associées, mais aussi du nombre restreint de donneurs nous conduisant à favoriser la greffe pour des patients plus jeunes. Si l'on prend ce critère d'âge comme indicateur de l'évolution de l'indication à une greffe cardiaque au cours de ces quinze dernières années, on se rend compte qu'avec l'expérience des centres, on repousse progressivement cette limite. Entre 1986 et 1989, sont parus successivement dans la littérature médicale les résultats chez des patients toujours plus âgés avec d'excellents résultats, confirmant que l'âge n'est plus une contre-indication si l'on se base sur la survie à court et moyen terme de ces patients.
Face à cette évolution, il a été élaboré des critères de sélection plus récents des candidats à une greffe cardiaque en 1995,2 revus en 1998. Si les contre-indications n'ont que peu changé, on définit plus précisément les modalités thérapeutiques de ces patients en insuffisance cardiaque de stade IV, réfractaires au traitement médical.3 Avec l'expérience grandissante, de nombreux patients qui présentaient initialement une contre-indication à la greffe ont finalement bénéficié d'une transplantation. Les résultats sont finalement tout à fait acceptables même si le risque de complications immédiates et à moyen terme reste plus élevé. Toute la difficulté réside dès lors de décider de transplanter un patient malgré ce risque de base supplémentaire. Si l'hypertension pulmonaire (HTP) du receveur a par exemple été longtemps considérée comme contre-indication à la greffe cardiaque en raison du risque de dysfonction aiguë du ventricule droit dans les suites opératoire immédiates, la prise en charge postopératoire de ces patients a relativisé cette attitude. De nombreuses et récentes séries de patients avec HTP bénéficiant d'un soutien médicamenteux spécifique ont montré un taux de réussite à court et long terme comparable aux groupes de patients sans HTP.
Les meilleurs résultats de la transplantation cardiaque sont finalement déterminés par les caractéristiques suivantes :
I Age du receveur inférieur à 50 ans, celui du donneur inférieur à 40 ans.
I Etiologie de la cardiopathie, de préférence une cardiomyopathie dilatative.
I Une comorbidité la plus basse possible.
I Une durée d'ischémie inférieure à trois heures.
I L'absence de complications immédiatement après la greffe (rejet aigu ou maladie coronaire au cours de la première année de transplantation).
La survie de l'ensemble des patients transplantés depuis l'avènement de la ciclosporine au début des années 80 (fig. 1) est comparable à ceux en stade IV sous traitement médical optimal dans les études récentes (comme dans COPERNICUS) : le taux de survie est de 75% à 80% à deux ans avec une qualité de vie quotidienne nettement meilleure chez les greffés puisqu'une majorité d'entre eux sont complètement asymptomatiques.
On peut ainsi considérer que les contre-indications actuelles ne sont plus toutes d'actualité. Si techniquement, il n'y a plus beaucoup de limitation à une greffe cardiaque, nous devons réévaluer ce qui est, pour chaque patient, médicalement et éthiquement acceptable ou non. Ceci nécessite un jugement global de la situation en faisant appel au bon sens humain, en respectant les consensus admis dans chaque pays, et en tenant compte des développements techniques récents et futurs. Si une greffe cardiaque reste malgré tout non envisageable, il existe de nos jours des alternatives thérapeutiques possibles.
Le but de la mise en place d'un pacemaker (PM) multisite chez un patient en insuffisance cardiaque terminale est d'obtenir une resynchronisation électrique, à condition qu'il présente des critères électrocardiographiques d'altérations de conduction intra-ventriculaire (durée QRS supérieure à 150 msec). Cette intervention est basée sur l'observation initiale que ces patients présentent spontanément un pronostic moins bon que ceux dont la durée QRS est normale, ceci pour le même stade d'altération clinique et échocardiographique.4 Plusieurs groupes ont ainsi analysé les effets hémodynamiques de l'électro-entraînement du ventricule droit (VD), du ventricule gauche (VG), ou des deux chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (FE 5,6 alors que la stimulation du VD seul ou du septum interventriculaire n'apporte pas ces bénéfices.
Les différentes études analysant ces situations sont les suivantes :
I MUSTIC : les paramètres cliniques se sont tous améliorés dans le groupe des 67 patients au cours des périodes de stimulation enclenchées à leur insu (distance de marche sur six minutes, amélioration de la qualité de vie, régression du stade fonctionnel d'insuffisance cardiaque selon NYHA, augmentation de la consommation maximale d'oxygène à l'effort, réduction du nombre d'hospitalisations).7
I MIRACLE : le suivi pendant six mois de 244 patients randomisés pour recevoir ou non un PM multisite a démontré un bénéfice clinique sur les symptômes et la tolérance à l'effort dans le groupe qui a bénéficié de l'intervention.
I InSync : l'amélioration des paramètres cliniques habituels de la stimulation multisite dans un groupe de 103 patients (non randomisés) est d'autant plus marquée que la durée QRS est prolongée et se raccourcit sous stimulation ; cette amélioration porte également sur la réduction des dimensions du VG et l'amélioration de sa fraction d'éjection.8
I VENTAK CHF/CONTAK CD : cette étude s'est intéressée à 581 patients recevant un PM multisite mais qui avaient également une indication à la mise en place d'un défibrillateur (la grande majorité dans le cadre d'une cardiopathie ischémique). Les résultats à un an ont démontré une amélioration symptomatique et pronostique avec une diminution de la mortalité, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, du degré d'atteinte fonctionnelle clinique, de la tolérance à l'exercice physique (épreuve de marche de six minutes) et des arythmies ventriculaires malignes de plus de 20%.9
De nombreuses études dans ce domaine sont actuellement en cours (VIGOR CHF, COMPANION, CARE-HF, RELEVANT, TERHEV, PATH III/IV) soulignant l'importance de développer des alternatives à la greffe permettant d'améliorer la qualité de vie, voire le pronostic, de ces patients, ou de leur offrir un pont en attendant cette intervention dans de meilleures conditions cliniques. Le tableau 3 résume les actuelles indications à la mise en place de ce genre d'appareillage, en sachant que ces paramètres pourront changer dans le proche avenir selon les résultats des études en cours.
Le développement des techniques chirurgicales a été stimulé par le manque de donneurs pour une greffe. Il est devenu nécessaire de trouver des modalités chirurgicales alternatives afin de répondre à la demande des patients en insuffisance cardiaque terminale n'ayant pas accès, ou présentant des contre-indications, à la transplantation cardiaque.
Toutes ces procédures sont basées sur le concept de réduction des dimensions du VG permettant de réduire, selon la loi de Laplace, la tension pariétale (tension pariétale = (pression intraventriculaire x rayon)/2 x épaisseur de la paroi).
I Ventriculectomie partielle selon Batista : si la description initiale semblait prometteuse,10 elle n'a pas été retenue comme convaincante dans les différentes études ultérieures et n'est actuellement plus utilisée de routine dans la plupart des centres.11
I Chirurgie des anévrismes selon Dor : cette plastie endoventriculaire circulaire a permis une nette amélioration des symptômes et de la fraction d'éjection du VG qui se maintient à un an chez les 661 patients dont la mortalité opératoire fut de 8% dans l'étude initiale.12 Cette technique est actuellement adaptée sous forme de chirurgie excluant les segments non contractiles (SAVER : Surgical Anterior Ventricular Endocardial Restoration), avec un net bénéfice symptomatique, une survie à dix-huit mois de 89%, et une mortalité opératoire plus basse à 6,6% (étude RESTORE).13
I Cardiomyoplastie dynamique : si le bénéfice symptomatique de l'enveloppement du cur par le muscle grand dorsal (bénéficiant d'une stimulation étagée par un PM spécifiquement développé pour cette application) est bien documentée, son mécanisme reste peu clair (pas de changement de la consommation d'oxygène en cours d'exercice, de l'index cardiaque ni de la pression capillaire bloquée).14 La mortalité opératoire est faible (3%), l'amélioration des symptômes au cours des six premiers mois est présente chez 80-85% des patients, mais le bénéfice clinique à long terme des 600 patients qui ont bénéficié de cette technique manque encore de données pour généraliser cette intervention. La survie est de 54% à sept ans et l'amélioration fonctionnelle semble persistante à douze ans.15
I Réduction du volume du VG par le système Acorn : les études préliminaires de l'implantation d'un sac de polyester autour de la masse cardiaque (dans le but de réduire son volume et de limiter sa dilatation ultérieure) semble démontrer une amélioration fonctionnelle, de la qualité de vie ainsi que de la FE et des dimensions télé-systoliques à l'échocardiographie, sans effet constrictif ni obstructif au niveau coronarien.
I Réduction de volume par le système Myosplint : il s'agit de mettre en place chirurgicalement trois lacets à travers le VG, sur lequel une traction permet de diminuer les diamètres et d'améliorer la performance systolique. Les études animales initiales démontrant des résultats favorables,16 une étude clinique multicentrique est actuellement en cours.
Le développement de nouvelles modalités et la combinaison de différents gestes chirurgicaux au cours d'une même intervention permetent de réduire le risque opératoire et d'optimaliser le bénéfice hémodynamique, effet recherché par différentes options prises individuellement :
I La chirurgie à cur battant réduit les risques liés à la circulation extra-corporelle et limite le risque hémorragique péri- et postopératoire.
I Recours à la plastie mitrale en cas d'insuffisance fonctionnelle.
I Traitement de pathologie myocardique ischémique utilisant des techniques diverses : prise en charge hybride par pontage aorto-coronarien et dilatation, application de laser par voie percutanée ou trans-thoracique.17,18
I Correction des anévrismes et des cicatrices non contractiles.
I Réduction ventriculaire par une des techniques décrites.
Les appareillages d'assistance circulatoire de courte durée permettent d'améliorer les paramètres hémodynamiques en phase aiguë d'une atteinte dont on espère une récupération. Ce genre d'assistance peut également être mis en place de façon prophylactique, avant un geste comportant un risque d'aggraver la défaillance myocardique, en particulier avant une angioplastie transluminale à haut risque.
I La contre-pulsion aortique : d'introduction rapide par voie transcutanée, ce système est peu cher, de performance reconnue pour des durées variant de quelques heures à plusieurs jours, voire quelques semaines, demande peu de techniciens expérimentés pour le monitoring continu et a démontré son bénéfice clinique de par son utilisation généralisée.
I L'assistance cardio-pulmonaire ou ECMO (Extra-Corporeal Membrane Oxygenation) : ce système d'assistance circulatoire est réalisé par l'insertion de canules veineuses de manière chirurgicale, par voie fémorale. Il permet un support hémodynamique et une oxygénation de sang veineux grâce à une pompe rotative externe, un échangeur de chaleur et un oxygénateur. Ce système est surtout utilisé en cas de choc cardiogène ou d'une situation clinique permettant d'envisager la mise en place d'une assistance ventriculaire. Il nécessite la présence d'un chirurgien cardiovasculaire et d'un contrôle technique en continu par une équipe spécialisée.
I L'assistance ventriculaire de courte durée : de nombreux types d'assistance de ce genre sont disponibles, que cela soit des pompes centrifuges à moteur continu (rotatoire, non pulsatile) comme la pompe BioMedicus, des pompes extracorporelles se remplissant par gravité (Abiomed) ou basées sur un système de vis d'Archimède dans le VG (Hemopump), toutes pouvant être utilisées pour un des ventricules ou pour les deux à la fois.
Le développement actuel des assistances ventriculaires se fait de plus en plus vers des appareillages définitifs, utilisés non seulement comme pont en attendant la greffe, mais également comme implant définitif. Ces systèmes consistent en une canulation de la pointe du VG et de l'aorte ascendante, un entraînement électrique par un moteur paracorporel, et des moyens auxiliaires consistant en une pile rechargeable, un vase d'expansion, une technique de recharge électrique. Plusieurs systèmes ont ainsi été utilisés (Cardiowest, Novacor, Thoratec) avec de bons résultats sur la tolérance à l'effort et une nette régression de l'atteinte fonctionnelle.19 La présence de matériel transcutané (canules alimentant la pompe ou système lié à l'entretien électrique) expose cependant ces patients à des complications mécaniques et infectieuses non négligeables.
Le développement d'un système complètement implantable devient inévitable. L'expérience du cur complètement implantable avec explantation complète du cur natif reste limitée au système Abiomed TAH (Total Artificial Heart) dont les études cliniques viennent de débuter. Le Lion Heart est actuellement le seul système qui soit complètement implantable, avec un cur natif restant en place (canules dans le VG et l'aorte) ; l'énergie est accumulée dans une batterie sous-cutanée rechargeable par conduction transcutanée, l'autonomie sans aucune source d'énergie externe étant de l'ordre de 20 minutes, permettant au patient de se doucher, alors que l'autonomie avec une recharge externe transportable est de plusieurs heures. Pour tous ces systèmes, les complications à améliorer par les développements futurs sont les problèmes d'hémocompatibilité, d'embolies sur thrombus local, d'infection et d'hémorragie postopératoire. Ces systèmes permettront cependant d'offrir des traitements définitifs à certains patients chez qui la transplantation n'est pas l'option retenue.
La thérapie génique repose sur les principes suivants :
I Identifier un gène dont la mutation puisse améliorer un ou plusieurs paramètres cliniques.
I Développer un système de transfert génique performant, basé sur un vecteur viral.
I Appliquer ces interventions en clinique sans risque lié à la technique.
Dans le cadre de l'insuffisance cardiaque, les cibles potentielles sont l'amélioration du transport calcique myocytaire, la correction de la désensibilisation des récepteurs adrénergiques b et la stimulation du système de transduction de ce signal.20 Différents types de transfert génique ont été étudiés expérimentalement et les premières études cliniques sont en cours.
La transplantation cellulaire est basée sur la greffe de cardiomyocytes ftaux ou de myoblastes squelettiques dans des zones myocardiques ayant subi une perte de pouvoir contractile. Après les premières études expérimentales ayant démontré une amélioration de cette fonction cardiaque chez le lapin après greffe de myoblastes les applications initiales chez l'homme sont en cours, avec des résultats qui pourraient être intéressants.
Les alternatives à la greffe cardiaque pour des patients en insuffisance cardiaque terminale se développent avec des résultats qui semblent encourageants. Certaines de ces techniques s'épanouiront soit isolément, soit en association avec d'autres modalités thérapeutiques, provenant des domaines suivants :
I Alternatives chirurgicales combinant plusieurs types d'interventions : chirurgie des anévrismes et des zones cicatricielles, chirurgie liée à la réduction des volumes et à la réparation de l'appareil valvulaire mitral, revascularisation mixte (dilatation coronaire, pontage aorto-coronarien), revascularisation par laser (par approche chirurgicale ou percutanée), pacemaker multisite permettant de resynchroniser l'activité électrique.
I Assistance ventriculaire complètement implantable à visée définitive (Lyon Heart) permettant une autonomie satisfaisante du patient sans risque infectieux majeur à long terme puisque aucun élément de ce système ne sort du patient.
I La prise en charge médicamenteuse du remodeling par des substances influençant positivement la biologie cellulaire du myocyte d'un cur en insuffisance cardiaque.
I La transplantation cellulaire de myocytes à partir de myoblastes squelettiques du patient permettant de rendre une activité contractile à une zone myocardique cicatricielle.
I La modulation génétique d'un greffon ou d'un myocyte d'un cur insuffisant en appliquant un immuno-modulateur ou en modifiant les caractéristiques de ses réponses biologiques en agissant sur des récepteurs membranaires par l'intermédiaire d'un vecteur (par exemple viral).
Ce type de prise en charge orientée sur divers aspects de la chirurgie de l'insuffisance cardiaque, de la thérapie génique et de l'approche cardiologique interventionnelle ne demande qu'à se développer dans les futures années afin de pallier l'inconvénient du manque d'organes à disposition pour la greffe cardiaque et d'offrir une alternative à des patients présentant une contre-indication à la transplantation.
