Introduction

Le but principal du traitement antihypertenseur est d'obtenir un contrôle optimal de la pression artérielle au prix d'un minimum d'effets secondaires. Cet objectif, apparemment simple, est pourtant difficile à atteindre et le choix des médicaments antihypertenseurs reste un défi dans la pratique clinique quotidienne. Les traitements classiques de l'hypertension, en particulier les diurétiques et les b-bloquants, dont l'efficacité a bien été démontrée en termes de diminution de morbidité et mortalité, sont connus pour leurs effets secondaires métaboliques, notamment des anomalies du profil lipidique et une intolérance au glucose. Ceux-ci pourraient potentiellement aggraver le risque cardiovasculaire, au-delà de l'hypertension artérielle elle-même. D'autres classes de médicaments, comme les antagonistes calciques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, présentent un profil métabolique neutre et, de ce fait, bénéficient d'une place de choix dans l'arsenal thérapeutique du praticien. Cette position privilégiée est notamment entretenue par la pression du marketing des industries pharmaceutiques. Dans cet article, les effets secondaires métaboliques des principales classes de médicaments antihypertenseurs sont passés en revue de façon critique et des recommandations pour la pratique quotidienne sont formulées. Par souci de concision, nous nous concentrerons uniquement sur les troubles lipidiques, les anomalies du métabolisme du glucose et l'hyperuricémie alors que les altérations électrolytiques ne seront pas abordées.

Effets métaboliques en fonction des classes de médicaments

Diurétiques

L'efficacité antihypertensive des diurétiques est bien établie. Néanmoins, leur utilisation a passablement diminué durant ces dernières années, probablement en raison de leurs effets secondaires tels que les altérations des métabolismes glucidique et lipidique, l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie. De fait, les diurétiques sont aujourd'hui souvent considérés comme traitement de deuxième choix malgré les preuves cliniques de leur capacité à diminuer la morbidité et la mortalité cardiovasculaire.

Effets sur profil lipidique

Les diurétiques augmentent le LDL-cholestérol et les triglycérides. En particulier, les thiazides causent une élévation des LDL et VLDL-cholestérol alors que la fraction HDL reste inchangée.¹ La chlorthalidone est associée à une diminution du HDL-cholestérol. Les diurétiques de l'anse sont connus pour augmenter les triglycérides, le cholestérol total et le LDL-cholestérol tandis qu'ils réduisent la fraction du HDL-cholestérol.² L'effet métabolique des diurétiques de l'anse est aggravé par la co-administration de triamterène. Il est important de signaler que les altérations du profil lipidique dépendent de la dose et de la durée d'utilisation.³ En effet, les études prospectives de longue durée ont démontré une augmentation significative des niveaux sériques des différentes fractions de cholestérol seulement au cours de la première année. Des mesures hygiéno-diététiques comme un régime hypocalorique et une diète pauvre en graisses peuvent contrebalancer les effets lipidiques adverses des diurétiques.⁴ Enfin, certains diurétiques comme la spironolactone ou l'indapamide sont tout à fait neutres au plan des lipides.

Effets sur le métabolisme des hydrates de carbone

Les thiazides peuvent induire une intolérance au glucose et une résistance à l'insuline.⁵ Les mécanismes de ces perturbations métaboliques ne sont pas bien connus. Dans certaines études, la déplétion potassique, significativement corrélée à ces altérations, a été proposée comme facteur responsable d'une réduction de la sécrétion d'insuline par les cellules b du pancréas. Cet effet est dose-dépendant et réversible par la substitution potassique ou l'arrêt du médicament. Toutefois, des effets métaboliques similaires ont été rapportés en présence d'un potassium plasmatique normal et/ou dans le cas d'une combinaison entre thiazides et diurétiques d'épargne potassique. L'impact de ces effets, dits adverses, sur la morbidité et/ou la mortalité des patients hypertendus est controversé. En outre, dans une étude prospective regroupant un grand nombre de sujets hypertendus dont le suivi est de six ans, le risque de développer un diabète de novo n'était pas supérieur dans le groupe recevant des diurétiques thiazidiques comparés aux autres classes médicamenteuses.⁶ La relative neutralité des thiazides au niveau du profil glycémique dans cette étude s'explique probablement par l'utilisation de doses modérées (hydrochlorothiazide, 12,5 à 25 mg/j), contrairement à celles utilisées dans des études plus anciennes (50 à 100 mg/j). La spironolactone même à doses élevées n'a aucun effet délétère sur le profil glycémique.

Chez les patients diabétiques et hypertendus, le contrôle strict de la pression artérielle à moins de 130/80 mmHg est crucial dans le but de réduire le risque d'accidents vasculaires cérébraux, les événements cardiaques et la mortalité. Or, de nombreuses études ont démontré que, pour parvenir à ce but, plus de 60% des patients nécessitaient un traitement combinant au moins deux classes médicamenteuses. Par conséquent, les diurétiques restent tout à fait indiqués chez les patients hypertendus, diabétiques ou non, afin d'optimaliser le contrôle de la pression artérielle, souvent insuffisant avec les autres médicaments. L'impact sur la morbidité et/ou la mortalité d'un meilleur contrôle tensionnel chez ces patients dépasse largement les altérations métaboliques possibles que l'on pourrait observer. D'autre part, ces effets métaboliques peuvent être diminués ou annulés par une combinaison avec des IEC et par des modifications du style de vie.⁷

Hyperuricémie

Un grand nombre de patients sous diurétiques développent une hyperuricémie dose-dépendante, mais peu d'entre eux présentent des symptômes de goutte si la dose de diurétique reste faible.⁸ En revanche, avec l'augmentation des doses, les crises de goutte augmentent et il faut être particulièrement prudents chez les malades déjà connus pour des crises de goutte. L'impact de l'hyperuricémie sur le pronostic cardiovasculaire et rénal des patients reste très discuté. L'hyperuricémie est en effet très fortement associée à une incidence élevée d'accidents cardiovasculaires et selon certaines études épidémiologiques, l'utilisation des diurétiques pourrait être un des facteurs qui relie l'hyperuricémie aux complications vasculaires. L'hypothèse actuelle est que l'hyperuricémie induite par les diurétiques limite les bénéfices cardiovasculaires potentiels de cette classe médicamenteuse.⁹

Bêta-bloquants

Effets sur le métabolisme des lipides

Les b-bloquants non sélectifs et les bloquants b1 sélectifs sont souvent associés à une élévation du VLDL-cholestérol et des triglycérides de l'ordre de 25% et à une diminution du HDL-cholestérol de 10-15% alors que le cholestérol total n'est pas significativement modifié.¹⁰ Ces effets semblent liés à la suppression de l'activité de la lipoprotéine lipase. Cependant, la relevance clinique de ces altérations lipidiques induites n'est pas bien établie. Il faut signaler que les b-bloquants avec activité sympathicomimétique intrinsèque comme le pindolol, l'oxprénolol et l'acébutolol, guère utilisés de nos jours, ont moins d'effets adverses et/ou sont neutres à l'égard du métabolisme des lipides.

Métabolisme des hydrates de carbone

De nombreux médicaments de cette classe altèrent le métabolisme des hydrates de carbone. Leur effet varie aussi en fonction du type de médicament et de la dose utilisée. Les b-bloquants non sélectifs induisent une augmentation de la glycémie et une intolérance au glucose.¹¹ Bien que les mécanismes responsables de ces effets soient peu clairs, une diminution de la sécrétion de l'insuline par les cellules b pancréatiques a été décrite. D'autres données suggèrent que certains b-bloquants ont des effets variables sur la sensibilité à l'insuline. Le carvedilol, un médicament possédant des propriétés a et b-bloquantes, a un effet favorable sur la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose, comparé au métoprolol et à l'aténolol. Ceci est possiblement expliqué par la composante a-bloquante, qui est responsable d'une augmentation du flux plasmatique périphérique et de la captation du glucose par le muscle squelettique.

Une des questions cruciales avec les b-bloquants est la quantification du risque diabétogène dans une population de patients hypertendus, non diabétiques. Ce risque a été récemment évalué dans une étude de cohorte : après un suivi de six ans, les b-bloquants ont été associés à une augmentation de 28% du risque de développer un diabète de novo, alors que ce risque est resté inchangé pour les autres classes de médicaments antihypertenseurs, y inclus les diurétiques thiazidiques.⁶

Malgré ces effets métaboliques relativement défavorables, les b-bloquants sont des antihypertenseurs très efficaces et leurs effets bénéfiques sont incontournables dans tous les groupes de patients hypertendus. En particulier, après un infarctus du myocarde, les b-bloquants offrent aux diabétiques hypertendus un bénéfice deux fois plus élevé, par rapport aux non-diabétiques, quant au risque de développer un accident cérébro-vasculaire ou un nouvel événement cardiaque. En outre, il a été documenté que l'arrêt d'un traitement b-bloquant chez les patients diabétiques avec maladie coronarienne doublait la mortalité.¹² Certains dogmes au sujet des b-bloquants doivent absolument être combattus. Ainsi, les bloquants b1 cardio-sélectifs n'altèrent pas la récupération d'une hypoglycémie chez les patients sous insuline ou hypoglycémiants oraux.¹³ La glycogénolyse et la néoglucogenèse au niveau du foie sont en effet médiées par les récepteurs b2. En outre, diverses études épidémiologiques ont démontré que ces agents ne sont pas associés à un risque plus élevé d'hypoglycémie sévère alors qu'au contraire, ce risque était plus élevé chez les patients diabétiques de type 2 sous IEC.¹⁴ Enfin, la notion que les symptômes d'hypoglycémie sont masqués par les b-bloquants n'a pas été confirmée dans plusieurs études expérimentales. Il est vrai qu'une diminution du tremor et des palpitations a parfois été observée alors qu'au contraire les sudations ont été plus marquées et plus fréquentes comme la totalité des symptômes.¹⁵ 

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Les IEC n'ont pas d'effets défavorables sur le métabolisme lipidique. Dans certains sous-groupes de patients (par exemple maladie rénale avec protéinurie), le fosinopril a démontré un effet favorable sur la lipoprotéine(a) et le cholestérol total. Les IEC ont un effet bénéfique sur la tolérance au glucose.¹⁶ Le mécanisme impliqué paraît lié à une augmentation du flux plasmatique musculaire médié par le système des kinines, entraînant à son tour une amélioration du transport du glucose, insuline-dépendant. Une réduction des triglycérides a parfois été documentée. Cependant, les effets favorables des IEC sur la tolérance au glucose et la sensibilité a l'insuline ont été observés chez des sujets présentant déjà une intolérance au glucose et il n'est pas établi si ces effets sont relevants chez des sujets métaboliquement normaux.

Au vu de ces effets favorables, les IEC sont des agents antihypertenseurs de premier choix. Toutefois, des études prospectives, comme l'étude CAPPP (The Captopril Prevention Project) comparant le captopril à un traitement basé sur des b-bloquants et des diurétiques, n'ont pas démontré d'avantage clair des IEC en termes de morbidité et mortalité.¹⁷ Par contre, dans des populations particulières comme dans l'étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), incluant des patients à risque cardiovasculaire élevé, dont 47% étaient hypertendus, l'IEC était clairement supérieur au placebo et permettait de réduire le nombre de nouveaux cas de diabète.¹⁸ De même, chez les patients avec insuffisance rénale chronique et protéinurie, diabétiques ou non, les IEC ou les antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, confèrent une plus grande néphroprotection que les traitements classiques, pour une efficacité antihypertensive similaire.¹⁹ 

Antagonistes calciques

Tous les antagonistes calciques semblent être dépourvus d'effets délétères sur le profil lipidique. Quelques études ont montré un léger effet favorable (légère élévation du HDL et diminution du LDL-cholestérol). De même, les anticalciques sont neutres au niveau du métabolisme des hydrates de carbone. 

Antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II

Les antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II sont particulièrement en vogue à l'heure actuelle au vu de leur efficacité et de leur profil avantageux au niveau des effets secondaires. Les antagonistes de l'angiotensine II sont neutres sur le plan lipidique.²⁰ Certaines études ont trouvé une amélioration de la tolérance au glucose lors de l'administration des antagonistes de l'angiotensine II.²⁰ Dans la récente étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) qui a inclus près de 10 000 patients hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche, le losartan s'est avéré plus efficace que l'aténolol dans la prévention de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaire.²¹ En outre, il semble que comme les IEC, le losartan diminue significativement l'incidence de nouveaux cas de diabète. Par ailleurs, le losartan a un effet hypo-uricémiant connu qui peut s'avérer utile pour la prise en charge de certains groupes de patients hypertendus.^22,23,24 

Alpha-bloquants

Effets sur le métabolisme des lipides

Les a-bloquants ont un effet favorable sur le profil lipidique. Une réduction du cholestérol total et des triglycérides ainsi qu'une élévation du HDL-cholestérol ont été rapportées. La prazosine semble avoir un effet hypolipémiant plus marquant par rapport aux autres a-bloquants. Les plus grandes variations ont été observées chez les patients présentant les troubles lipidiques les plus marqués.

Facteurs favorisant les effets métaboliques des anti-hypertenseurs

La liste de ces facteurs est exposée dans le tableau 1.

Age, sexe et groupe ethnique

Les effets métaboliques délétères des diurétiques sont plus prononcés chez les patients de race noire. Les effets bénéfiques des a-bloquants, de même que l'abaissement des triglycérides par les IEC sont plus marqués chez les patients plus jeunes.

Dose et durée du traitement

La plupart des différents effets métaboliques des médicaments antihypertenseurs sont dose-dépendants et par conséquent prévisibles. Pour les diurétiques, il existe clairement une réponse biphasique caractérisée par une accentuation des anomalies durant les premiers mois, qui tend à s'annuler par la suite. Pour les diurétiques et les b-bloquants, les effets secondaires peuvent être évités ou minimisés par l'instauration de doses initiales modérées. Il faut insister sur le fait que l'effet maximal d'un traitement antihypertenseur n'est atteint qu'après quatre à six semaines. Toutefois, dans la pratique, la dose maximale est souvent prescrite rapidement avant même que l'effet thérapeutique optimal ait été obtenu. Enfin, il ne faut pas omettre d'adapter la posologie à la fonction rénale individuelle et à l'âge du patient car l'élimination de la plupart de ces médicaments et/ou de leurs métabolites actifs peut conduire à un surdosage et à une accentuation des effets secondaires. 

Poids

Le poids corporel module les effets secondaires métaboliques. Les effets métaboliques des diurétiques et des b-bloquants peuvent être contrebalancés par un bon contrôle du poids corporel. En outre, dans certaines études, l'utilisation de b-bloquants (aténolol) a été associée à un gain de poids significativement supérieur (1,8 kg), par rapport aux IEC (captopril).²⁵

L'accumulation abdominale de tissus adipeux est associée à un risque augmenté de maladies cardiovasculaires, d'hypertension, de dyslipidémie et d'intolérance au glucose. Par conséquent, au-delà d'un traitement antihypertenseur, des mesures visant à limiter l'adiposité abdominale peuvent être utiles pour prévenir ces risques. Ainsi, l'exercice physique, la limitation de boissons alcoolisées et un régime pauvre en graisses peuvent contribuer à ce but. Par ailleurs, une diète pauvre en graisses contribue directement à limiter les effets métaboliques des diurétiques et des b-bloquants.^4,7 

Anomalies lipidiques préexistantes

Pour les diurétiques et les b-bloquants, une réponse métabolique accrue a été observée chez les patients présentant des troubles préexistants du métabolisme des lipides et de la tolérance au glucose. 

Monothérapie versus associations médicamenteuses

La combinaison d'IEC et/ou d'antagonistes calciques avec des diurétiques ou les b-bloquants est capable de réduire, voire de neutraliser leurs effets métaboliques. L'association b-bloquants-diurétiques neutralise l'effet des diurétiques sur le cholestérol total. L'augmentation des triglycérides est par contre plus prononcée qu'en monothérapie.

Conclusion

Les patients hypertendus sont métaboliquement différents des sujets normotendus. Ces anomalies incluent une insulinémie plus élevée, une résistance à l'insuline et un risque accru de dyslipidémie. Certains médicaments antihypertenseurs et d'autres facteurs comme le style de vie peuvent ultérieurement accentuer ces différences métaboliques. L'importance physiopathologique des effets métaboliques surajoutés reste peu claire mais la combinaison de plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires, qui s'ajoutent à l'hypertension artérielle, peut potentiellement aggraver la morbidité cardiovasculaire de ces patients. C'est pourquoi, dans la pratique clinique, il est important de corriger ou de limiter ces facteurs. Les modifications du style de vie devraient précéder ou au moins accompagner les traitements médicamenteux. Notamment, l'accumulation de tissus adipeux intra-abdominaux devrait être prévenue.

La nature du traitement antihypertenseur devrait être individualisée et les débats sur le choix médicamenteux idéal continuent. Cette situation est entretenue par la mise sur le marché d'une panoplie exhaustive de médicaments. Les effets métaboliques secondaires des diurétiques et des b-bloquants sont maîtrisables et inférieurs à leurs bénéfices potentiels. En dehors de populations particulières ou les IEC et les antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II sont préférables en première ligne, les diurétiques et des b-bloquants méritent toujours une place de choix, soit seuls soit en association, dans le but final d'obtenir un contrôle strict de la pression artérielle.