Introduction

L'augmentation de la sécrétion de glucocorticoïdes par les glandes surrénales constitue un élément capital de la réponse de l'organisme face à une agression infectieuse. Les corticoïdes sont en effet de puissants agents immunomodulateurs, qui agissent sur différentes boucles de régulation des processus de l'inflammation. Par ailleurs, au niveau cardiovasculaire, les corticoïdes jouent un rôle régulateur de la pression artérielle et rétablissent la sensibilité des récepteurs myocardiques et périphériques aux catécholamines. Il n'est donc pas étonnant que l'administration de corticoïdes à doses pharmacologiques lors de choc septique ait fait l'objet de nombreuses études expérimentales et cliniques. Toutefois, les premières études cliniques, qui reposaient sur des doses très élevées de ces substances, affichèrent des résultats décevants. Néanmoins, des données récentes démontrant la présence d'une insuffisance surrénalienne relative chez certains patients en choc septique, ainsi que la correction des conséquences de celle-ci par l'administration de doses modérées de corticoïdes, suggèrent que ces derniers pourraient malgré tout avoir un rôle à jouer dans la stratégie thérapeutique de cette affection. Le but de cet article est de passer brièvement en revue certains aspects de ce problème, et de tenter de définir, à la lumière des publications et recommandations les plus récentes, une attitude pratique quant à l'utilisation des corticoïdes chez les malades de réanimation atteints de choc septique.

Sepsis et réponse cortico-surrénalienne

L'exposition d'un organisme à de l'endotoxine bactérienne conduit à une augmentation marquée de la sécrétion d'hormones cortico-surrénaliennes.¹ Le caractère vital de cette réponse est démontré par différentes études animales dans lesquelles l'administration d'endotoxine à des animaux surrénalectomisés conduit invariablement au décès très rapide, ce qui n'est pas le cas des animaux avec surrénales.² L'importance de la sécrétion accrue de corticoïdes lors de choc septique tient aux effets spécifiques de ces hormones sur la réponse inflammatoire et les conséquences cardiovasculaires du sepsis.

Corticoïdes et réponse inflammatoire

La complexité et la multiplicité des mécanismes impliqués dépassant le cadre de cet article, nous nous contenterons ici d'une brève revue de ceux-ci. Lors de sepsis, les cytokines pro-inflammatoires principales, interleukine-1 (IL-1) et facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) stimulent la production hypothalamique de corticotropin releasing factor (CRF), lequel stimule à son tour la sécrétion hypophysaire d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), cette dernière augmentant la production de glucorticoïdes par les surrénales.³ Les glucocorticoïdes pénètrent ensuite dans les différentes cellules inflammatoires, où ils interagissent avec un récepteur soluble intracytoplasmique, le complexe corticoïde-récepteur pénétrant dans le noyau d'où il module la synthèse de nombreux messagers intracellulaires, dont le facteur inhibiteur du NFkB (IkBa).⁴ Par ce biais, les glucorticoïdes agissent à de multiples niveaux de la réponse inflammatoire. D'une part, ils diminuent la production d'un très grand nombre de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1, le TNFa, l'IL-6, l'IL-8 et l'IL-12, le macrophage inflammatory protein-1 (MIP-1a),⁵ d'autre part, ils diminuent la production de prostacycline, de prostaglandine E₂ et de l'anion superoxyde, la génération de platelet activating factor (PAF), la synthèse de la nitric oxide synthase inductible (iNOS), et le nombre de récepteurs membranaires des macrophages à l'endotoxine.⁵ Par ailleurs, les corticoïdes augmentent la production de cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10.

Effets cardiovasculaires

Lors du choc septique, le profil hémodynamique le plus souvent observé est celui d'un abaissement des résistances vasculaires périphériques et d'une élévation du débit cardiaque, en relation avec les effets des médiateurs de l'inflammation sur le tonus vasculaire périphérique.⁶ En dépit d'une sécrétion endogène de catécholamines déjà élevée,⁷ cet état hyperdynamique nécessite souvent l'administration de catécholamines comportant un effet vasopresseur, la plus fréquemment utilisée étant la noradrénaline.^8,9 Parfois, une dépression myocardique marquée est également présente, imposant le recours à des substances inotropes positives telles que la dobutamine.⁸ Dans les deux cas, la réponse aux catécholamines endogènes et exogènes est atténuée, et ce pour deux raisons : d'une part une diminution de la densité et une désensibilisation des récepteurs adrénergiques vasculaires et cardiaques,^10,11 d'autre part la modulation par les médiateurs du sepsis des mécanismes intracellulaires de transmission des signaux.¹² Or, le cortisol est une hormone qui joue un rôle vital dans la réponse adaptative cardio-circulatoire au sepsis, et ce grâce à plusieurs actions : régulation de la pression artérielle¹³ et de la volémie¹⁴ antagonisme de l'activité de la iNOS,¹⁵ et restauration du nombre et de la sensibilité aux catécholamines des récepteurs adrénergiques périphériques¹⁶ et cardiaques.¹⁷

Ainsi, les corticoïdes semblent exercer d'une part un rôle immunomodulateur clé lors d'une agression infectieuse, dont le but est de contenir les excès de la réponse inflammatoire, d'autre part une fonction vitale de soutien de l'hémodynamique. Munis de ces quelques éléments physiopathologiques, examinons maintenant les résultats des différentes études effectuées sur l'administration de corticoïdes lors de choc septique.

Administration de corticoïdes lors de choc septique

Il est possible de distinguer deux périodes durant lesquelles le rôle des corticoïdes a été exploré. Durant la première, qui s'étend du début des années 60 à la fin des années 80, les investigateurs ont étudié les effets de très fortes doses de glucocorticoïdes, dont le but premier était d'atténuer le plus possible la réponse inflammatoire de l'organisme. Il s'agissait dans la majorité des cas d'administrer une dose de glucocorticoïde (le plus souvent de la méthylprednisolone) variant de 0,3 à 42 g d'équivalent d'hydrocortisone pour un patient de 70 kg, durant les premières 24-48 heures d'évolution du choc septique.¹⁸ Une seule étude randomisée, conduite en double aveugle, contrôlée par placebo a montré un effet bénéfique des corticoïdes, mais de nombreuses faiblesses méthodologiques lui ont été reprochées.¹⁹ Par la suite, ces résultats n'ont pas été confirmés, y compris dans deux études de bonne qualité méthodologique et portant sur un nombre élevé de patients.^{20, 21} Les études de cette première période ont été évaluées dans deux méta-analyses parues en 1995, toutes deux concluant à l'absence d'effet bénéfique sur l'évolution des patients traités de cette manière,^18,22 l'une d'elle soulignant même l'excès de mortalité chez les malades présentant une infection très sévère.²²

Après cette première série décevante d'investigations, un regain d'intérêt pour les corticoïdes a vu le jour, motivé par la mise en évidence d'une insuffisance surrénalienne relative chez certains patients de réanimation, dont une majorité atteints de choc septique.²³ Le terme d'insuffisance surrénalienne relative mérite tout d'abord clarification. En effet, il s'agit de patients qui ne remplissent pas les critères classiques d'insuffisance surrénalienne absolue (définie par un taux de cortisol plasmatique basal ¾ 3 µg/dl (83 nmol/l) et d'une élévation de celui-ci à 24 mais dont le taux basal et après stimulation de cortisol est jugé insuffisant par rapport à la sévérité de l'agression infectieuse.²³ On voit ici d'emblée le caractère assez arbitraire d'une telle définition, dont la première conséquence est de rendre difficile l'appréciation de l'importance du problème, l'incidence et la prévalence étant fonction des critères retenus. Ainsi, dans deux études récentes visant à déterminer la prévalence de l'insuffisance surrénalienne relative chez des patients de réanimation, les critères diagnostiques de cette dernière reposent tantôt sur une élévation du cortisol plasmatique 25 tantôt sur différents critères intégrant le taux basal et l'ampleur de la réponse à l'ACTH.²⁶ Une prévalence de 24% est documentée dans la première étude,²⁵ alors qu'elle varie de 6-75% selon les sous-groupes diagnostiques dans la seconde.²⁶ Néanmoins, une réponse surrénalienne insuffisante chez certains patients face à une infection sévère semble bien réelle,^25-28 et elle est en corrélation avec le pronostic vital. Ainsi, dans une étude récente Annane et coll. ont examiné le taux basal de cortisol plasmatique et sa réponse à une stimulation par l'ACTH chez 189 patients en choc septique.²⁹ La mortalité à 26 jours variait selon les valeurs de ces deux paramètres : 26% en présence d'un taux de cortisol basal ¾ 34 µg/dl et d'une élévation après ACTH de >= 9 µg/dl ; 67% avec un taux basal > 34 µg/dl et une élévation après ACTH > 9 µg/dl ; 82% avec un taux basal > 34 µg/dl et une élévation après ACTH ¾ 9 µg/dl.²⁹ Ces résultats n'établissent pas de lien de causalité entre l'insuffisance surrénalienne relative et la mortalité, mais suggèrent que lors de choc septique très sévère, les surrénales deviennent incapables de maintenir indéfiniment une sécrétion élevée d'hormones.

Les causes de ce phénomène ne sont pas élucidées à l'heure actuelle, mais semblent impliquer à la fois l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien³⁰ et la protéine plasmatique (Corticosteroid-binding globulin) chargée du transport du cortisol.³¹

Compte tenu de ces résultats et des effets des corticoïdes lors de sepsis décrits plus haut, il apparaît logique d'explorer les effets de l'administration de corticoïdes aux malades en choc septique, non pas à une posologie très élevée, mais au moyen de doses visant à combler cette insuffisance endogène relative (souvent appelée «doses de stress», soit environ l'équivalent de 300 mg d'hydrocortisone/j). Dans une étude pharmacologique de type dose-réponse pratiquée chez neuf patients en choc septique, Annane et coll. ont observé une augmentation de la réponse pressive à la noradrénaline après une dose de 50 mg d'hydrocortisone.¹⁶ De même, Saito et coll. ont démontré que la diminution de plus de 50% de la densité des récepteurs adrénergiques myocardiques due à l'administration de catécholamines durant plus de 72 heures était évitée chez les malades recevant de la méthylprednisolone.¹⁷ Notons que des données préliminaires, non encore publiées sous forme complète, documentent également une diminution des taux plasmatiques de certains médiateurs circulants de la réponse inflammatoire chez les patients recevant de l'hydrocortisone.

Quelles sont les conséquences d'une telle approche sur le pronostic des patients ? Trois études récentes tentent de répondre à cette question. Bollaert et coll. ont conduit une étude en double-aveugle, prospective, randomisée, contrôlée par placebo, chez 41 malades en choc septique sous traitement vasopresseur depuis plus de 48 heures.³² Les malades traités recevaient 100 mg i.v. trois fois par jour d'hydrocortisone, pendant cinq jours. Les résultats montrent un taux de résolution de l'état de choc à sept jours nettement supérieur dans le groupe ayant reçu des corticoïdes.³² Dans une étude réunissant les mêmes critères méthodologiques de qualité, Briegel et coll. ont étudié 40 patients en choc septique sous traitement vasopresseur.³³ Les patients du groupe corticoïdes recevaient 100 mg d'hydrocortisone, puis une dose de 0,18 mg/kg/h en perfusion continue, suivie d'une dose de 0,08 mg/kg/h après stabilisation de l'état de choc, cette dernière posologie étant maintenue durant six jours. A nouveau, les résultats montrent une réduction de la durée d'administration du traitement vasopresseur dans le groupe recevant de l'hydrocortisone.³³ Finalement, Annane et coll. ont conduit une étude multicentrique, toujours selon la même méthodologie, chez 299 patients.³⁴ A noter que cette étude n'est pas encore publiée sous forme complète. Les patients traités recevaient 50 mg i.v. toutes les cinq heures d'hydrocortisone plus 50 µg/j par jour de fludrocortisone, un minéralocorticoïde, pendant sept jours. Les résultats préliminaires montrent une diminution significative de la mortalité chez les patients sous corticoïdes, ce bénéfice étant toutefois limité aux malades qui n'affichaient pas d'élévation du cortisol plasmatique lors du test de stimulation par l'ACTH réalisé lors de l'inclusion dans l'étude.³⁴ Les résultats de ces études suggèrent donc que l'administration de doses substitutives, ou «doses de stress» d'hydrocortisone aux patients en choc septique entraîne des effets bénéfiques au plan hémodynamique, associés à un impact favorable sur l'évolution de certains patients. Il n'est toutefois pas clair à l'heure actuelle si tous les malades en choc septique sous traitement vasopresseur devraient recevoir un tel traitement, ou si cette option ne devrait être retenue que chez les malades présentant une réponse insuffisante lors d'un test de stimulation à l'ACTH. La dernière étude citée le suggère, puisque seuls ces patients ont bénéficié des corticoïdes.³⁴ Toutefois, dans l'étude de Bollaert aucune différence en termes de bénéfice hémodynamique n'a été observée entre les patients qui voyaient s'élever leur cortisol plasmatique après ACTH et ceux chez lesquels celui-ci restait inchangé.³² D'autres questions restent également posées, telles que le choix du moment opportun dans l'évolution du choc septique pour débuter un traitement par les corticoïdes, ainsi que la nécessité ou non d'adjoindre un minéralocorticoïde à l'hydrocortisone comme dans l'étude d'Annane.³⁴

Pour tenter de préciser ces points, la Société de réanimation de langue française (SRLF) a organisé une conférence de consensus en 2000, dont les conclusions peuvent servir de base à la réflexion et au développement d'une attitude pratique face à ces choix thérapeutiques difficiles.³⁵ Au plan diagnostique, les experts recommandent de doser le cortisol plasmatique, afin de détecter la présence d'une insuffisance surrénalienne absolue, dont le diagnostic est certain si la valeur est inférieure à 10 µg/dl (275 nmol/l), situation rare mais qui doit être identifiée afin de prévoir d'emblée une corticothérapie substitutive de longue durée. La pratique systématique du test de stimulation par l'ACTH n'est pas recommandée, en l'absence de valeurs de référence pour définir la réponse à ce test lors de choc septique. Au plan thérapeutique, il est recommandé d'administrer une dose initiale d'hydrocortisone de 100 mg i.v., suivie de 100 mg trois fois par jour aux patients en choc septique sévère, caractérisé par la nécessité d'un traitement prolongé et/ou à doses croissantes de vasopresseurs, en dépit d'un remplissage volémique adéquat. Ce traitement peut débuter plusieurs jours après le début de l'affection, et doit être maintenu à ces doses durant cinq jours au minimum, puis diminué progressivement.

Conclusion

L'insuffisance surrénalienne relative est une réalité chez certains patients atteints de choc septique, et elle participe probablement à la persistance d'un état hémodynamique vasoplégique nécessitant un traitement prolongé par les vasopresseurs. L'administration de doses substitutives, dites «doses de stress», d'hydrocortisone peut diminuer la durée de traitement par les vasopresseurs, et semble améliorer le pronostic de certains malades. En attendant que de nouvelles études permettent d'identifier avec plus de précision les malades susceptibles de bénéficier de cette approche, on peut recommander à l'heure actuelle un tel traitement chez les malades nécessitant un traitement vasopresseur prolongé ou à doses croissantes.