La vasopressine

Synthèse

L'hormone arginine vasopressine est principalement connue par son action antidiurétique qui permet aux espèces terrestres de survivre en dehors du milieu aquatique.¹ On oublie cependant que son identification s'est faite sur ses propriétés vasoconstrictrices particulièrement impressionnantes à doses élevées. La vasopressine est produite par l'axe hypothalamo-neurohypophysaire. Celui-ci se compose des neurones magnocellulaires qui naissent dans les noyaux supra-optique et paraventriculaire pour se projeter dans la tige pituitaire et continuer dans la selle turcique où ils forment le lobe postérieur de l'hypophyse. La vasopressine est synthétisée sous la forme d'une prohormone qui comprend la vasopressine sur la partie amino-terminale, la neurophysine et un peptide glycosylé (copeptine) sur la partie carboxy-terminale. Après sa synthèse dans les noyaux hypothalamiques, elle est transportée dans les axones et stockée dans les terminaisons nerveuses neurohypophysaires sous la forme de granules neuro-sécrétoires comprenant un complexe insoluble neurophysine-vasopressine. La sécrétion de ce complexe est activée par un processus d'exocytose dépendante du calcium comme les autres systèmes neurosécrétoires via une impulsion électrique qui cause la dépolarisation de la membrane cellulaire. Dans la circulation, la vasopressine se dissocie de la neurohypophyse et forme un nonapeptide dont la demi-vie est d'environ 10 à 35 minutes, la clairance se faisant par des vasopressinases présentes dans le foie et le rein. Le stockage dans les granules neurohypophysaires permet une libération très rapide d'environ 10-20% du pool hormonal dans la circulation sanguine mais ensuite la concentration sanguine dépend directement de la synthèse hypothalamique dont la production augmente lentement et doit passer par les processus de transport et dégradation décrits ci-dessus. Ceci explique la réponse biphasique que l'on observe dans des situations d'intense stimulation comme les déshydratations sévères et les états de choc. Dans ces situations, les réserves hypophysaires sont épuisées et la réponse compense insuffisamment la demande, pouvant entraîner une insuffisance relative en vasopressine.

Régulation et action de la vasopressine

De nombreuses variables influencent la sécrétion de la vasopressine et on distingue la stimulation osmotique des stimulations non osmotiques de cette sécrétion.² La stimulation osmotique se fait via des osmorécepteurs et est extrêmement sensible aux variations de l'osmolarité sanguine avec une sécrétion de vasopressine qui est linéaire dans des taux plasmatiques entre 2 et 10 pg/ml. En revanche, la sécrétion de la vasopressine stimulée par des facteurs non osmotiques est régulée moins précisément et se traduit par un seuil de stimulation beaucoup plus élevé mais entraînant habituellement une sécrétion plus importante pouvant dépasser 50 pg/ml. Cette différence est illustrée dans la figure 1. Dans les causes hémodynamiques de sécrétion de vasopressine, il faut une chute d'environ 10% du volume plasmatique pour une stimulation suffisamment importante des barorécepteurs carotidiens qui puisse entraîner une sécrétion de vasopressine. Dans ce contexte, on comprend que la vasopressine a une action vasopressive physiologique de dernier recours et que sa stimulation est un signe de sévérité comme bien démontré dans l'insuffisance cardiaque, le choc hémorragique et le syndrome hépatorénal.² Les deux systèmes de sécrétion fonctionnent en parallèle et une sécrétion non osmotique de la vasopressine va interférer avec le contrôle osmotique expliquant l'état hypo-osmolaire qui accompagne les situations décrites ci-dessus.

Effets de la vasopressine

La vasopressine a de nombreux effets physiologiques, le plus connu étant son action antidiurétique par l'intermédiaire de son action sur les récepteurs V2 des cellules principales du tube collecteur rénal. Même si cette action est importante à intégrer dans la compréhension du rôle de la vasopressine dans le choc vasoplégique, nous allons concentrer cette revue sur l'action vasoconstrictrice. Celle-ci est due à l'action de la vasopressine sur les récepteurs V1 localisés sur les cellules musculaires lisses vasculaires. La densité des récepteurs varie selon les lits vasculaires et l'action vasoconstrictrice est plus importante au niveau de la peau et le muscle qu'au niveau de la circulation coronaire ou cérébrale. La vasopressine diffère des catécholamines. On sait en effet que, en situation normale, la vasopressine n'a pas de rôle dans le maintien de la pression artérielle. Dans cette situation, il faut donner des doses très élevées (pharmacologique), de plus de vingt fois la norme, pour entraîner une augmentation de la pression. Elle est un faible vasopresseur en condition normale avec un système nerveux autonome conservé, car elle entraîne un déplacement de la courbe fréquence cardiaque/pression artérielle sur la gauche par son action concomitante cérébrale. Elle entraîne donc une plus grande réduction de la fréquence cardiaque minimisant son effet sur la tension artérielle. De plus, une action vasodilatatrice via une stimulation de la production vasculaire de NO antagonise l'effet vasoconstricteur sur certains réseaux vasculaires comme le réseau coronarien. D'autres effets, notamment sur la circulation pulmonaire ou les canaux potassiques, seront discutés de manière plus spécifique dans le choc vasoplégique. Finalement, les effets rénaux sont variés et différents des catécholamines. Malgré son rôle majeur physiologique antidiurétique, la vasopressine a un effet diurétique à des valeurs sanguines supraphysiologiques par ses actions hémodynamique (vasoconstriction de l'artériole efférente et vasodilatation de l'artère afférente via le NO) et tubulaire (inhibition de la réabsorption sodique dans la anse de Henle et le tube distal). Néanmoins lorsqu'on atteint des doses élevées (pharmacologiques), l'action vasoconstrictrice prédomine et l'on assiste à une chute de la filtration glomérulaire et de la diurèse.

Intérêt de la vasopressine dans le choc vasoplégique

Déficience en vasopressine

Les chocs hypovolémiques et septiques se caractérisent par une réponse biphasique de la sécrétion de vasopressine, avec une phase précoce où l'on peut observer des valeurs plasmatiques très élevées de vasopressine, suivies ensuite d'une baisse progressive des valeurs sanguines entraînant une déficience relative qui s'explique en majeure partie par une insuffisance de production et possiblement un effet antagoniste du NO.³ Cette réponse s'observe plus particulièrement dans le choc septique. En effet, alors que la plupart des formes d'hypotension s'accompagnent d'une élévation appropriée de la vasopressine plasmatique, le choc septique et d'autres formes de chocs vasoplégiques sévères (multiple organ failure, morts cérébrales) ont des taux plasmatiques de vasopressine inférieurs à 10 pg/ml, bien inférieurs aux taux considérés comme vasopresseurs (20-30 pg/ml). Cette insuffisance relative n'a pas d'explications démontrées, mais plusieurs hypothèses sont avancées. Il y a d'abord une déplétion des stocks hypophysaires stimulés maximalement dans la phase précoce du choc. Cette déplétion est aggravée par la production de peptides vasodilatateurs comme le NO qui antagonise la production hypothalamique de vasopressine.⁴ Dans le même sens, la dysfonction du système autonome dans le choc septique contribue à cette insuffisance de production. Il en résulte que cette déficience relative pourrait contribuer à l'hypotension tardive réfractaire aux catécholamines qui est observée dans les chocs septiques.⁵ 

Effet de l'administration continue de vasopressine

L'infusion de vasopressine dans ces situations pourrait avoir de nombreux potentiels, certains démontrés chez l'homme d'autres suggérés par l'expérimentation animale. Tout d'abord, la vasopressine potentialise l'action vasopressive de la noradrénaline et permet de restaurer une réponse à ce vasopresseur.⁶ Ensuite, elle bloque les canaux potassiques sensibles à l'adénosine phosphate (K-ATP), canaux dont l'activation excessive dans le choc septique participe à l'état vasoplégique. On relève également que son action sur la circulation pulmonaire peut être vasodilatatrice, une action avantageuse dans des situations de choc septique ou d'hypoxie qui s'accompagnent d'une augmentation des résistances pulmonaires. Plusieurs études ont été publiées ces dernières années sur la perfusion de vasopressine dans le choc vasoplégique.^7-12 Son administration (entre 0,01 et 0,04 U/min : «low-dose vasopressin») chez plus de 200 patients a été rapportée dans différentes études, la plupart rétrospectives, non randomisées avec des populations différentes (chocs cardiogéniques, septiques, post-assistance ventriculaire gauche, donneurs d'organes) résumées dans le tableau 1. Le point commun à tous les patients était une impossibilité de maintenir une pression artérielle moyenne supérieure à 70 mmHg sans recourir à des catécholamines. Toutes les études démontrent que l'administration de vasopressine permet d'obtenir une augmentation de la pression artérielle.⁵ Les taux sanguins mesurés dans certaines études varient énormément (de 27 à 100 pg/ml). Une étude randomisée contrôlée chez dix patients avec choc septique est particulièrement intéressante.⁹ Les critères d'inclusion comprenaient : 1) le recours à des catécholamines pour une MAP supérieure à 70 mmHg ; 2) un index cardiaque supérieur à 2,5 L/min/m², et 3) une pression pulmonaire bloquée supérieure à 12 mmHg. Cinq patients ont reçu 0,04 U/min de vasopressine et cinq patients un placebo. Les patients sous vasopressine ont tous augmenté leur pression artérielle et les autres catécholamines ont pu être stoppées. Ils ont tous survécu la période d'observation de 24 heures alors que dans le groupe contrôle, deux patients décédaient d'hypotension réfractaire. La vasopressine n'a pas eu d'effets sur l'index cardiaque, la fréquence cardiaque et la pression artérielle pulmonaire. Les plus grandes études rétrospectives concernent les patients avec choc vasoplégique après un bypass cardiopulmonaire pour une intervention cardiaque élective.⁷ Cent quarante-cinq patients présentant un choc vasoplégique avaient des taux de vasopressine circulante bas. Ils avaient également en commun une fraction d'éjection cardiaque basse et la prise d'IEC pré-opératoire. Chez quarante patients présentant un choc et devant avoir une assistance ventriculaire gauche, l'analyse rétrospective démontre que l'administration de vasopressine augmente significativement la pression artérielle moyenne et diminue les besoins en catécholamines. Toutes ces études ont également permis de démontrer que les doses basses de vasopressine n'avaient pas les effets délétères observés avec les doses plus élevées.

Une étude particulièrement intéressante est sortie cette année.¹³ Les auteurs ont administré de manière randomisée, en double aveugle, de la vasopressine à des patients en choc septique sévère nécessitant l'administration de noradrénaline (20 µg/min et plus) suivie de quatre heures de perfusion de vasopressine à une dose moyenne de 0,06 U/min. Les résultats montrent que l'administration sur une courte durée de vasopressine permet de diminuer significativement les besoins en noradrénaline (25 µg/min à 5,3 µg/ min) (fig. 2) et d'améliorer certains paramètres rénaux comme la diurèse et la clairance à la créatinine.

L'administration de faible dose de vasopressine a également été efficace chez dix donneurs d'organes hémodynamiquement instables avec insuffisance relative de vasopressine (moyenne : 2,9 pg/ml) permettant de réduire ou d'arrêter les doses de catécholamines.⁸

Finalement, dans un registre un peu différent, le syndrome hépatorénal qui représente un état vasoplégique intense localisé dans la circulation splanchnique principalement peut être corrigé par l'administration de terlipressine, un analogue de la vasopressine à longue durée d'action avec une spécificité pour les récepteurs V1. L'administration de terlipressine sur plusieurs jours (dose moyenne 3 mg/j) permet d'élever la pression artérielle moyenne (caractéristiquement basse sans être effondrée comme les chocs vasoplégiques), d'améliorer la diurèse et la fonction rénale.¹⁴ Son administration augmente la survie du syndrome hépatorénal et permet le recours à une transplantation hépatique dans des conditions plus optimales que dans la situation d'urgence du syndrome hépatorénal.

Effet de l'administration courte de vasopressine ou de ses dérivés

Plusieurs études ont testé l'effet de la vasopressine (40 U i.v.) par rapport à la noradrénaline (1 mg i.v.) comme traitement pharmacologique primaire de l'arrêt cardiaque. Une étude récente a démontré un avantage de survie à 24 heures chez les patients réanimés en dehors d'un hôpital traités par vasopressine.¹⁵

La terlipressine pourrait devenir un nouveau produit dans le chariot de l'anesthésiste. En effet, lors de l'induction anesthésique ou durant l'anesthésie, certaines hypotensions peuvent être difficiles à corriger par l'éphédrine surtout chez les patients qui sont traités par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine comme les IEC ou les ARA II. L'association de terlipressine (1 mg) et éphédrine (15 mg) est plus efficace et évite la récurrence d'un deuxième épisode d'hypotension.¹⁶

Conclusions et recommandations

Une meilleure étude du rôle de la vasopressine endogène dans les chocs vasoplégiques a démontré qu'il existe souvent un état d'insuffisance relative de production de vasopressine. Sur cette base physiologique, de nombreux groupes ont étudié les effets de l'administration à doses dites supra-physiologiques ou basses, correspondant à des valeurs plasmatiques entre 20 et 30 pg/ml, valeurs qui n'entraînent pas, chez un sujet normal, de modification de la pression artérielle. Il ressort de ces études que la vasopressine permet dans la plupart des cas une restauration d'un tonus vasomoteur se traduisant par une amélioration de la pression artérielle et une préservation de la perfusion rénale. L'utilisation de ces faibles doses n'entraîne pas d'ischémie rénale, mésentérique, pulmonaire ou coronarienne bien connues avec l'utilisation des doses plus élevées et évite l'état hypercoagulable. Il n'est pas possible d'extrapoler le bénéfice de ce traitement sur le long terme car il manque des études prospectives avec suffisamment de patients pour analyser ces données.