Le syndrome des ovaires polykystiques (polycystic ovary syndrome, PCOS) qui débute souvent déjà à l'adolescence est l'endocrinopathie la plus fréquente chez la femme adulte. Cependant elle est encore trop souvent non ou tardivement diagnostiquée, par exemple à l'occasion d'une consultation pour un problème de stérilité à l'âge adulte. Les symptômes clés tels que troubles du cycle, obésité, acné, séborrhée et hirsutisme sont fréquemment sous-estimés ou font alors l'objet d'une approche focalisée sans qu'un lien soit fait et la présence d'un syndrome polykystique suspecté. Ce syndrome est toutefois à long terme lié à des pathologies cardiovasculaires et métaboliques significatives. L'importance du PCOS au plan épidémiologique et au plan individuel exige que le praticien s'intéresse à cette entité clinique le plus tôt possible, respectivement dès ses premières manifestations à l'adolescence.
Le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) est une entité mal définie, regroupant plusieurs signes cliniques, présents à des fréquences variables (tableau 1). Bien qu'il s'agisse d'un des problèmes endocriniens féminins les plus fréquents avec une prévalence atteignant 10%, il est généralement encore peu pris en compte dans la pratique clinique courante. Cependant le diagnostic et le traitement précoce du PCOS paraissent importants puisqu'ils sont à long terme associés à diverses pathologies, comme les maladies cardiovasculaires, le diabète de type II, les néoplasies (sein et endomètre) et la stérilité (tableau 2).1,2
Les prémices d'un PCOS peuvent déjà se présenter à l'adolescence et être interprétées à tort comme des troubles pubertaires physiologiques banals comme l'irrégularité du cycle associée à des problèmes cutanés typiques de l'adolescence. Cet article a pour but de sensibiliser le praticien au problème du PCOS, chez les adolescentes en particulier, et également aux complications métaboliques possibles justifiant une intervention précoce aux plans thérapeutique et éducatif.
Le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) est classiquement défini par l'association entre divers symptômes que sont l'hyperandrogénisme, des troubles du cycle et une obésité de type androïde. Les premiers signes apparaissent en général en période périménarche. La ménarche survient généralement à un âge normal bien que le PCOS puisse occasionnellement être à l'origine d'une ménarche tardive.
I L'expression du syndrome, en particulier la fréquence des symptômes cliniques, et l'importance des modifications endocrinologiques et métaboliques est très variable d'une femme à l'autre, ce qui rend le diagnostic difficile. Un élément principal du PCOS est l'anovulation chronique. Les troubles du cycle dus à l'anovulation peuvent se présenter sous forme de cycles de fréquence irrégulière, sous forme d'oligoménorrhée (longueur des cycles de plus de 35 jours ou moins de huit menstruations par an), ou sous forme d'aménorrhée. L'hyperandrogénisme se manifeste également de différentes manières (hirsutisme plus ou moins marqué, accompagné ou non par divers degrés d'acné).
I Les modifications endocrinologiques et métaboliques typiques sont un excès d'androsténedione, une augmentation du rapport LH/FSH, un taux de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) subnormal avec une augmentation de la testostérone libre, mais un taux de testostérone total normal, une résistance à l'insuline avec intolérance au glucose et hyperinsulinémie.3
I L'image échographique est caractéristique et à l'origine du nom du syndrome des ovaires polykystiques. Les ovaires peuvent être de taille normale ou agrandis, présentant de multiples petits kystes (> 10 kystes folliculaires d'un diamètre de 2 à 8 mm) arrangés «en collier de perles» au niveau du cortex ovarien, accompagnés d'un épaississement de la capsule ovarienne. L'association à une augmentation de la densité du stroma ovarien est typique. La présence de troubles du cycle associés à l'hyperandrogénie de type ovarien sont toutefois suffisants pour affirmer la présence du syndrome même en absence d'une image échographique évocatrice. Une image échographique normale n'exclut ainsi pas un diagnostic de PCOS. L'image décrite ci-dessus est en contraste avec l'ovaire «multikystique» ou multifolliculaire montrant de multiples kystes répartis irrégulièrement au niveau de l'ovaire. Cette image est plus typique d'une puberté débutante ou de la période périménarche chez une fille présentant encore une anovulation.
L'hyperandrogénisme joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie. Il est défini comme une augmentation du taux sérologique d'un ou plusieurs androgènes. Les androgènes sont sécrétés par les surrénales, par les ovaires, et proviennent également de la conversion périphérique des stéroïdes précurseurs : 96% de la testostérone sont liés à des protéines sanguines comme la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) et, dans une moindre mesure, l'albumine. Seule la fraction libre de la testostérone, déterminée par le taux de SHBG est biodisponible et donc active.4
Les androgènes sont indispensables au développement des caractères sexuels secondaires. Ceux-ci incluent la pilosité sexuelle et le développement des glandes sébacées particulièrement actives à la puberté, d'où la présence fréquente et physiologique de pathologies cutanées de type acné et séborrhée. L'action de la testostérone sur les tissus-cibles se fait principalement par sa conversion en dihydrotestostérone (DHT) par une enzyme appelée la 5 alpha-réductase.
Lors de la puberté, chez les filles, il y a une légère augmentation des androgènes (en particulier l'androsténedione AD) à des taux physiologiques pour l'âge, provoquée par l'augmentation de la LH stimulant leur production au niveau du stroma ovarien. L'androsténedione est aromatisée en strogènes/estrone.5 Pendant l'adolescence, on peut aussi trouver une hyperinsulinémie, relative, mais normale. Cette augmentation de l'insuline provoque une diminution de la concentration de SHBG, qui contribue encore à l'augmentation des androgènes.
Sur le plan clinique, l'hyperandrogénisme se manifeste par :
I L'hirsutisme : une augmentation et une répartition de la pilosité de type masculin chez la femme (tableau 3). Elle peut être quantifiée par le score de Ferriman et Gallwey (score > 86). Au niveau du diagnostic différentiel, l'hirsutisme ne doit pas être confondu avec l'hypertrichose, qui est une augmentation de la pilosité, prédominant dans les aires non sexuelles.
I L'acné : de forme précoce, sévère, persistante (soit au traitement soit à l'âge adulte).
I Dans les cas extrêmes par une virilisation (alopécie de type masculine, climatothérapie).
L'adolescente souffrant d'un PCOS présente souvent un excès de poids par rapport à sa taille corporelle. L'obésité est de type androïde, c'est-à-dire qu'elle se manifeste par une augmentation de la masse graisseuse au niveau de l'abdomen. Comme le taux de conversion d'androgènes et le poids corporel sont reliés, il est possible que l'obésité présente à l'âge de la puberté puisse contribuer au développement de l'hyperandrogénie.
Une obésité non associée au PCOS peut cependant provoquer des symptômes mimant un PCOS («PCO-like ovaries»), tel que cela s'observe lors d'un excès d'androgène dû à d'autres causes. L'obésité a en effet de multiples actions sur l'organisme : augmentation de la DHEA, AD et testostérone, diminution de la concentration de SHBG, entraînant une élévation de la fraction libre de testostérone, augmentation de la sécrétion d'strogènes, résistance à l'insuline.
Les trois raisons incriminées dans l'étiologie de l'hypersécrétion des androgènes sont l'augmentation du rapport LH/FSH, l'excès d'activité des enzymes impliquées dans la biosynthèse des androgènes et la résistance à l'insuline/hyperinsulinémie.
On observe, chez les patientes avec un PCOS, une augmentation de l'amplitude et de la fréquence de décharge des pics de LH. Cette augmentation est probablement due à un défaut central. L'hyperinsulinémie et le stress, le stress de la puberté étant évoqué par certains auteurs, sont également des facteurs entraînant une augmentation de la LH.4
L'augmentation de LH (ainsi que l'hyperinsulinémie) provoque une montée de la sécrétion ovarienne d'androgènes, qui déclenche à son tour une élévation de la conversion périphérique des androgènes en strogènes. Le PCOS est donc non seulement à l'origine d'un problème d'hyperandrogénisme, mais également d'hyperstrogénisme. L'implication est double : d'une part l'auto-entretien de l'hypersécrétion de LH par une augmentation de la sensibilité de l'hypophyse à la GnRH avec des répercussions négatives sur la fertilité, d'autre part le risque plus élevé pour ces femmes de développer ultérieurement des cancers hormonodépendants (sein, endomètre).
La diminution de la FSH peut être expliquée par le feedback négatif qu'excercent les strogènes sur sa sécrétion, et par l'augmentation, dans le PCOS, de la sécrétion d'inhibine inhibant la sécrétion de FSH. La maturation physiologique des follicules ovariens est empêchée, d'où une atrésie folliculaire.
Une deuxième explication de l'hyperandrogénisme est une augmentation de l'activité de certaines enzymes impliquées dans la biosynthèse des androgènes, et plus particulièrement les 17,20-hydroxylases et les 17,20-lyases.
L'hypothèse la plus souvent admise est que la clé de la physiopathologie du PCOS se situe au niveau de l'insuline. Le PCOS est souvent associé à une résistance à l'insuline, laissant penser qu'il existerait un plus haut risque de développer un diabète. Il n'y a pas de corrélation exclusive entre une résistance à l'insuline et l'obésité, ce qui signifie que des patientes non obèses présentant un PCOS peuvent développer une insulino-résistance.
Certaines études ont suggéré que l'insulino-résistance n'était pas seulement associée à un excès d'androgènes, mais qu'elle jouait un rôle causal. L'étude des mécanismes cellulaires et moléculaires de la résistance à l'insuline dans le PCOS a montré qu'il s'agirait d'une anomalie du récepteur à l'insuline, provoquant un défaut de l'action de l'insuline. Cette anomalie serait génétiquement transmise (transmission liée à l'X ? transmission polygénique ?), mais des facteurs environnementaux encore non identifiés joueraient également un rôle.
La recherche se porte actuellement sur l'existence d'un facteur commun provoquant la phosphorylation du récepteur et celle du cytochrome P450.
Lorsque la symptomatologie hyperandrogénique est marquée ou/et lorsque le tableau se développe rapidement dans la phase pubertaire, il est indiqué d'exclure les pathologies suivantes : l'hyperplasie adrénogénitale à début tardif, les tumeurs virilisantes, qu'elles soient ovariennes ou surrénaliennes, une maladie de Cushing
I Les autres causes fréquentes d'une oligo-ménorrhée ou aménorrhée à l'adolescence doivent être exclues (par exemple des troubles du comportement alimentaire tels que l'anorexie, une hyperprolactinénie ou une grossesse) avant d'évoquer le diagnostic de PCOS.
Elle touche entre 1 et 10% de la population féminine post-pubaire présentant un hirsutisme, la forme la plus commune étant due à un déficit de la 21-hydroxylase.
Les symptômes cliniques peuvent être discrets à marqués lors de l'hyperplasie adrénogénitale à début tardif : une pubarche prématurée, un hirsutisme, de l'acné, éventuellement une aménorrhée ou oligoménorrhée, parfois des signes de virilisation (clitéromégalie, aggravation de la voix, alopécie au niveau temporal, augmentation de la masse musculaire). Contrairement à l'hyperplasie adrénogénitale diagnostiquée dans la période néonatale, ces jeunes filles ne présentent en général pas d'ambiguïté des organes génitaux.
Ces tumeurs sont rares à l'adolescence. Le praticien devra y penser devant tout signe de virilisation, devant un hirsutisme de progression rapide, devant un taux très élevé d'androgènes dans le sang.
L'obésité de type facio-tronculaire typique accompagnée d'un hirsutisme et de signes d'excès de cortisol comme des vergetures pourpres, orienteront rapidement les investigations dans une autre direction même en présence d'irrégularités du cycle souvent présentes.
L'hyperprolactinémie peut être accompagnée d'une élévation des androgènes, surtout les DHEAS. Elle doit être recherchée lorsque l'oligoménorrhée respectivement l'aménorrhée prédominent sur le plan clinique. Cependant, l'action des androgènes est limitée car la prolactine inhibe la conversion de la testostérone en DHT. L'hirsutisme est typiquement modéré. L'apport externe d'androgènes ou de corticostéroïdes peut être à l'origine de symptômes mimant un PCOS. L'hirsutisme idiopathique est considéré comme un diagnostic d'exclusion.
Une évaluation est indiquée lorsqu'une adolescente consulte pour des troubles du cycle persistants (essentiellement au-delà d'un ou deux ans après la ménarche) associés à des signes cliniques en particulier un hirsutisme, évocateurs d'un hyperandrogénisme, en présence ou non d'une obésité. Le premier volet de l'investigation est avant tout basé sur l'anamnèse et l'examen clinique. Lorsque cette première évaluation laisse fortement suspecter la présence d'un PCOS, une mise en route des examens paracliniques complémentaires est justifiée et recommandée.
Une partie importante de l'anamnèse à l'adolescence concerne l'histoire des menstruations, incluant l'âge de la ménarche, la régularité des cycles. Dans le cas présent, elle a pour but de rapporter des données relatives de développement physiologique, mais elle révèle par la même occasion des informations précieuses sur le vécu de la puberté et le niveau d'information de la jeune fille. Dans ce sens, elle remplit en soit déjà un rôle préventif et éducatif. Des irrégularités du cycle étant fréquentes en post-ménarche, l'attention sera focalisée sur la persistance ou sur l'apparition secondaire d'une oligoménorrhée ou d'une aménorrhée.
L'anamnèse, portant sur l'hyperandrogénisme (hirsutisme et acné) doit être menée avec tact : étant donné l'impact qu'ils ont sur l'estime de soi, ces symptômes ne sont en effet souvent pas évoqués spontanément. Il n'existe en particulier pas de lien évident entre la fréquence des plaintes et l'importance des symptômes. Il est important de préciser également le moment d'apparition des symptômes et leur vitesse de progression, ainsi que la présence d'essais thérapeutiques préalables. L'anamnèse familiale permet de rechercher l'existence de telles anomalies dans la famille de la patiente, le PCOS ayant une incidence familiale. Le mode d'hérédité n'a toutefois pas encore été élucidé.
Un examen physique minutieux constitue une part importante de la démarche. L'attention doit être portée sur l'existence de signes de virilisation. Le type de répartition de la pilosité sera décrit et l'hirsutisme quantifié, le BMI calculé. Les stigmates de maladie de Cushing seront recherchés. L'examen des seins permet de vérifier s'il existe ou non une galactorrhée. La palpation abdominale et si la jeune patiente est sexuellement active, la palpation bimanuelle, permet de rechercher une masse.
Le but des examens de laboratoire est d'évaluer le degré d'excès d'androgènes et de différencier l'origine de cet excès, tout en excluant une tumeur virilisante, et enfin d'adapter et de surveiller le traitement. La prise de sang doit être effectuée le matin, entre le premier et le cinquième jour du cycle.
Les dosages hormonaux indiqués sont les suivants : LH, FSH, progestérone (en cas d'aménorrhée), testostérone libre et totale, DHEA, DHEAS, AD, 17 OHP (élevé en cas d'hyperplasie adrénogénitale à début tardif). Des dosages hormonaux complémentaires nécessaires en cas d'oligoménorrhée et aménorrhée : prolactine, TSH, éventuellement T3, T4 libres (aussi en cas d'obésité). Les dosages métaboliques complémentaires suivants sont indiqués en cas d'obésité ou lorsque le bilan hormonal est positif pour un PCOS : glucose, insuline, cholestérol total et HDL-cholestérol.
L'échographie n'est pas indispensable au diagnostic de PCOS puisqu'une adolescente présentant les signes cliniques et paracliniques de PCOS peut avoir une image ovarienne normale. Cependant, elle est tout de même souvent demandée car une image d'ovaires polykystiques typiques confirme le diagnostic. Elle permet également d'exclure la présence d'une masse abdominale ou pelvienne suspecte. Lorsque le taux plasmatique de testostérone est très élevé, un CT-scan et IRM peuvent exceptionnellement s'avérer nécessaires à l'exclusion d'une tumeur hormonoproductive.
Les buts du traitement sont de diminuer le taux d'androgènes, de bloquer leur action sur les tissus-cibles, de stabiliser l'endomètre et d'améliorer la régularité des cycles, et enfin de diminuer la résistance à l'insuline. Il ne faut pas sous-estimer l'impact psychologique que peuvent avoir des symptômes comme l'hirsutisme et l'acné chez une adolescente : baisse de l'estime de soi, humeur triste, retrait social.7 Il convient donc de traiter de manière adéquate ces symptômes.
Le traitement de choix du PCOS (le plus difficile à réaliser), est, chez les patientes obèses, la perte de poids.8 La perte de poids entraîne en effet une diminution de la sécrétion ovarienne d'androgènes, une baisse de la production d'strogènes, une diminution de la résistance à l'insuline et des risques cardiovasculaires qu'entraîne le PCOS. Les facteurs psychologiques et comportementaux aussi bien que les facteurs somatiques parlent en faveur d'une prise en charge précoce du PCOS, l'espoir étant qu'à l'âge de l'adolescence, les conseils diététiques et ceux visant un changement du mode de vie (augmentation de l'activité physique) aient un impact plus durable qu'à un âge plus avancé.
L'autre traitement de choix est l'inhibition de l'ovulation par la pilule contraceptive combinant strogènes et progestérone, en particulier chez les filles sexuellement actives, mais également chez les filles sans besoin contraceptif ou très jeunes. Elle augmente la concentration de SHBG, permettant une baisse de la testostérone libre, diminue la sécrétion ovarienne et surrénalienne d'androgènes, améliore l'acné, arrête la croissance des poils et prévient l'hyperplasie de l'endomètre. Lorsque le traitement stroprogestatif est insuffisant, on peut lui associer des anti-androgènes tels que l'acétate de cyprotérone, la spironolactone, la finastéride ou la flutamide.9 Les analogues de la GnRH n'ont pas leur place à l'adolescence et sont peu utilisés car ils entraînent une suppression de la fonction ovarienne et peuvent provoquer une ostéoporose. En outre, ils ne résolvent pas les problèmes d'une éventuelle infertilité.
Un traitement encore en cours d'investigation est celui qui fait appel aux anti-insuliniques, comme la metformine et la troglitazone10 qui diminuent la sécrétion de la LH, et donc la production d'androgènes en réduisant la résistance à l'insuline (et donc la sécrétion d'androgènes), ils améliorent les problèmes d'intolérance au glucose et induisent l'ovulation, améliorant ainsi la régularité des cycles. Enfin, il ne faut pas oublier les traitements de la pilosité, soit mécaniques (épilation, décoloration, électrolyse), soit médicamenteux par l'application locale d'une crème à base d'eflornithine hydrochloride appliquée notamment sur le visage, et ceux classiques de l'acné, allant de l'utilisation d'agents topiques à la prise systémique d'antibiotiques ou d'isotrétinoïne.
Le syndrome des ovaires polykystiques est une entité d'expression clinique et endocrinologique variable. Elle est la cause la plus fréquente d'hirsutisme chez l'adolescente. Une image de soi négative et une inhibition dans les relations sociales compromettent considérablement la qualité de vie de ces adolescentes. Il est donc nécessaire de différencier les symptômes du PCOS des simples anomalies du cycle ou des manifestations cutanées physiologiques en période de périménarche et postménarche, liées à une maturation encore incomplète de la fonction ovarienne.
La moitié des adolescentes présentant un PCOS sont obèses et risquent de développer progressivement un syndrome métabolique avec une intolérance au glucose, une hypercholestérolémie, une hypertension artérielle et une dysfonction endothéliale à l'âge adulte. Toutefois, un tel tableau métabolique peut aussi être rencontré chez des filles avec PCOS mais non obèses. La prise en charge médicale ne peut donc pas se limiter au diagnostic et à la prescription thérapeutique. Elle doit être associée à une information détaillée et des conseils diététiques et comportementaux.
