Introduction

Le déficit en facteur XI, appelé autrefois hémophilie C, a été décrit pour la première fois en 1953 par Rosenthal.¹ Depuis cette description princeps, de très nombreuses études ont rapporté des déficits dans des familles de toutes origines.^2-5 Les déficits sont de type autosomal et donc trouvés dans les deux sexes. Sur le plan clinique les individus affectés par un tel déficit saignent moins que les individus atteints d'hémophilie A ou B ; ils ont en effet une diathèse hémorragique modérée, qui est typiquement provoquée par une intervention chirurgicale.^2-5 Les complications hémorragiques ne sont que partiellement corrélées avec le taux de facteur XI. La nature imprévisible des complications hémorragiques^3-6 fait que le traitement des déficits en facteur XI est plus compliqué que celui des hémophilies A et B. Depuis la découverte de son activation par la thrombine, le rôle physiologique du facteur XI dans la coagulation est devenu plus clair.⁷

Aspects épidémiologiques

Les déficits constitutionnels en facteur XI surviennent de manière sporadique dans toutes les populations et touchent environ un individu par million d'individus. C'est dans la population juive ashkénaze que ce déficit a été diagnostiqué la première fois¹ et qu'il est rencontré avec la plus grande fréquence. En effet, une étude a montré que dans la population ashkénaze la fréquence des homozygotes en Israël était de 1 sur 190 individus et celle des hétérozygotes de 1 sur 8.⁸

Le facteur XI : synthèse et structure

Le facteur XI circule dans le plasma à une concentration de 4 à 6 µg/ml (30 nM). II a été purifié sous forme d'un homodimère de 160 Kd (deux monomères identiques de 80 Kd reliés par un pont disulfure). Il contient environ 5% de carbohydrates. Le facteur XI est un zymogène (enzyme non actif) qui nécessite une scission protéolytique (action de la thrombine principalement) pour devenir une enzyme. Il pourra alors activer le facteur IX. L'activation du facteur XI par la thrombine conduit à une molécule de quatre chaînes, deux chaînes légères contenant le site actif et deux chaînes lourdes contenant quatre domaines répétitifs appelés domaines apple (A1 à A4).^3,9 Ce sont ces domaines apple qui portent les sites de liaison pour différents ligands. Ainsi la thrombine, la prothrombine et le kininogène de haut poids moléculaire ont leur site de liaison dans le domaine A1, le facteur IX dans les domaines A2 et A3, les plaquettes dans le domaine A3 et le facteur XIIa dans le domaine A4.

Le facteur XI est synthétisé essentiellement dans le foie. La protéine est codée par un gène localisé sur le chromosome 4, qui correspond à un gène de 50 kilobases comprenant 15 exons et 14 introns codant pour une protéine de 607 acides aminés. La dimérisation est nécessaire pour une biosynthèse normale.

Le facteur XI est également présent dans les plaquettes. Ceci pourrait constituer une des explications à la tendance hémorragique variable chez les individus déficitaires en facteur XI, certains individus ayant plus de facteur XI plaquettaire que d'autres.

Fonction du facteur XI :le nouveau modèle de la coagulation

Il a été démontré depuis peu que le facteur XI était, in vivo, essentiellement activé par la thrombine,^9,10 remettant ainsi en cause le schéma classique des deux voies de la coagulation.¹¹ La figure 1 illustre la coagulation telle qu'elle est comprise en 2002. La coagulation est déclenchée par le facteur tissulaire libéré au niveau de la brèche vasculaire ou par une activation cellulaire (action des cytokines sur les monocytes par exemple). Le facteur tissulaire se lie en un complexe catalytique au facteur VII activé (VIIa), va convertir le facteur X en Xa (ainsi que le facteur IX en IXa) et agir sur la prothombine pour générer une petite quantité de thrombine. Cette quantité de thrombine sera suffisante pour activer les plaquettes, transformer les co-facteurs VIII et V en VIIIa et Va et pour convertir par rétro-activation le facteur XI en facteur XIa préférentiellement à la surface des plaquettes, sans implication du reste de la phase de contact (flèches rouges, fig. 1). A partir de là, il y a une augmentation de l'activation du facteur IX en facteur IXa et l'activation consécutive du facteur X va conduire à la génération d'une quantité plus importante de thrombine pour assurer une hémostase normale.

Le facteur XI a également une action antifibrinolytique via le TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor). Comme son nom l'indique le TAFI, lorsqu'il est activé par la thrombine, agit comme un inhibiteur de la fibrinolyse activé (fig. 2). L'activation du TAFI par la thrombine est fonction de la présence du facteur XI, qui devient ainsi une pièce centrale à la fois dans la génération de thrombine et la régulation de l'activité fibrinolytique.¹² Les déficits en facteur XI sont donc potentiellement hémorragiques par lyse prématurée du caillot (hyperfibrinolyse).

Les anomalies moléculaires

Données de la littérature

Les premières mutations du gène du facteur XI ont été identifiées en 1989 chez des Juifs ashkénazes non apparentés, elles sont dites mutations de type I, II, et III.¹³ La mutation de type I est la moins répandue : c'est une mutation du site d'épissage donneur (GT > AT) de l'intron 14. Les deux autres mutations décrites (mutation non-sens dans l'exon 5 dite de type II et mutation faux-sens dans l'exon 9 dite de type III) sont retrouvées avec une fréquence égale chez les Ashkénazes. Il existe une autre mutation dite de type IV, il s'agit d'une délétion de 14 pb au niveau de la jonction exon 14-intron N. Certaines de ces mutations sont également retrouvées dans d'autres populations.^3-5 A ce jour, une trentaine de mutations ont été rapportées.⁴

Etude Liban-Suisse

Dans un projet commun intéressant le Liban et la Suisse, nous avons eu l'occasion d'étudier huit familles libanaises. Ces familles appartiennent à des communautés religieuses différentes (pas moins de seize cohabitent au Liban), formant pour certaines de véritables isolats génétiques, les mariages entre deux communautés étant quasi inexistants. Le taux d'endogamie voisin de 20% dans ce pays et la mosaïque ethnique qui le composent en font un terrain propice pour l'étude des mutations génétiques. Ainsi, cent une personnes ont été incluses dans l'étude, dont vingt et un homozygotes chez qui la mutation responsable du déficit a été recherchée par biologie moléculaire. En plus des mutations connues, nous avons trouvé deux nouvelles mutations faux-sens du facteur XI encore jamais décrites : Trp501Cys dans l'exon 13 et Thr575Met dans l'exon 15, et six nouveaux polymorphismes. Nous avons par ailleurs retrouvé fréquemment la mutation de type II.

Les aspects diagnostiques

En raison du caractère peu prédisposant aux hémorragies du déficit, le diagnostic d'un déficit en facteur XI est fait le plus souvent de façon fortuite lors d'un bilan pré-opératoire. L'aPTT est isolément allongé avec un temps de prothrombine normal et un taux de fibrinogène normal. Les autres facteurs de la coagulation sont normaux. Il peut être utile de faire également un dosage du facteur von Willebrand et des fonctions plaquettaires pour rechercher une anomalie associée.

Les aspects cliniques

Le déficit en facteur XI se distingue des hémophilies A et B par l'absence de saignements spontanés au niveau des muscles et des articulations et par sa survenue chez des individus des deux sexes.^2-4 Les hémorragies surviennent en général après une intervention chirurgicale, elles ont un caractère retardé, elles sont modérées mais prolongées. La tendance hémorragique dépend du site de la chirurgie et du tissu en cause, les interventions sur les tissus riches en activateurs de la fibrinolyse, comme la sphère ORL (extractions dentaires, adénoïdectomies) ou les voies urinaires, sont particulièrement hémorragiques. Les ménorragies peuvent représenter une des principales complications chez les femmes ayant un déficit en facteur XI. Les accouchements n'occasionnent généralement pas de problèmes quoi qu'il ait été noté des hémorragies en post-partum.^15,16

Ce qui intrigue les spécialistes est que pour des taux semblables de facteur XI, le syndrome hémorragique est extrêmement variable chez deux personnes différentes (et même chez un individu donné, la réponse clinique à des agressions comparables peut être également très variable). La tendance hémorragique est en particulier très inconstante chez les déficits partiels (taux de facteur XI de 20 à 70 U/dl), qui ne sont cependant pas à l'abri de complications hémorragiques.

L'hétérogénéité des manifestations cliniques, outre le rôle possible du facteur XI plaquettaire, pourrait s'expliquer par l'association à d'autres caractéristiques génétiques telles que la présence de facteurs prothrombotiques (par exemple la mutation du facteur V Leiden) ou pro-hémorragiques (par exemple une baisse du facteur von Willebrand).

Dans les déficits majeurs (doubles hétérozygotes, homozygotes, taux de facteur XI

Les aspects thérapeutiques

Différentes modalités thérapeutiques existent. Les concentrés en facteur XI ont l'avantage de n'amener que le facteur manquant et d'être relativement sûrs au point du vue viral.³ La demi-vie du facteur injecté est d'environ 50 heures. Cependant ces concentrés ne sont pas largement disponibles du fait de leur coût ; de plus ils ont un effet secondaire potentiel grave : les complications thrombotiques, raison pour laquelle de l'antithrombine ou de l'héparine ont été rajoutées. Ces préparations sont utilisées avec précaution chez certains sujets à risque thrombotique élevé, comme les patients âgés avec maladie cardiovasculaire, ceux avec un cancer ou des femmes enceintes. Le manque de corrélation entre le taux plasmatique de facteur XI et la sévérité des signes hémorragiques explique qu'il persiste une incertitude quant au taux de facteur XI à maintenir en période péri-opératoire. Il dépend en grande partie du type de chirurgie et de son site.

Vu le prix des concentrés, c'est en général le plasma frais congelé qui est administré aux patients déficients en facteur XI au Liban mais aussi dans de nombreux autres pays. Le risque de thromboses semble moindre qu'avec les concentrés. Les principaux désavantages des PFC sont les volumes importants requis (risque d'hypervolémie), les réactions allergiques et le risque de transmission d'agents infectieux.

Des cas exceptionnels d'inhibiteurs contre le facteur XI ont été décrits chez des patients homozygotes après traitement substitutif transfusionnel. Ces cas sont à gérer de la même façon que les anticorps contre les facteurs VIII et IX dans l'hémophilie A ou B, par exemple par l'administration de facteur VIIa recombinant.^17,18

Les agents antifibrinolytiques sont particulièrement efficaces en cas de chirurgie où il y a une fibrinolyse importante, comme la chirurgie de la sphère ORL. Il faut éviter de donner simultanément des concentrés de facteur XI avec des agents antifibrinolytiques, le risque de thromboses étant accru. Les colles de fibrine, composées en général de thrombine, calcium, fibrinogène, facteur XIII et aprotinine, sont souvent utilisées, seules ou en complément à un autre traitement. Elles sont particulièrement efficaces en cas de chirurgie dentaire. Finalement la desmopressine ou DDAVP, qui augmente le taux des facteurs VIIIc et de von Willebrand, est parfois utilisée.¹⁹ Ce médicament est particulièrement utile s'il y a une maladie de von Willebrand associée.

Conclusion

Depuis que l'on connaît le rôle central joué par le facteur XI à la fois dans la coagulation et la fibrinolyse, ce facteur a regagné en intérêt. L'étude de familles déficientes permet de mieux comprendre certains aspects génétiques et cliniques de ce facteur singulier. L'étude des familles libanaises, grâce à la collaboration de l'Université de Genève, a permis pour la première fois l'analyse d'une anomalie assez fréquente dans ce pays. Cette étude, outre son impact scientifique, a été l'occasion de tisser des liens avec la Suisse et le Liban qui se poursuivent toujours, en particulier dans l'intérêt des patients souffrant de pathologies hémorragiques les plus diverses.