Traitement des infections invasives à Candida et Aspergillus : quoi de neuf en 2003 ?
Résumé
Les mycoses invasives à Candida et Aspergillus sont des infections opportunistes sévères grevées d'une mortalité élevée. Jusqu'à récemment, les options thérapeutiques étaient limitées à l'amphotéricine B, la flucytosine, le fluconazole et l'itraconazole. De nouveaux agents antifongiques très efficaces et peu toxiques ont récemment fait leur apparition : le voriconazole, un nouvel azole, et la caspofungine, le premier membre d'une nouvelle classe d'antifongiques, les échinocandines. Tous deux vont dès maintenant jouer un rôle important dans le traitement des patients avec des candidoses et aspergilloses invasives. Bien que la phase initiale de la prise en charge soit hospitalière, la thérapie sera de plus en plus fréquemment poursuivie sur une base ambulatoire, impliquant la participation active des praticiens.
Introduction
Les infections fongiques invasives (IFI) sont de plus en plus fréquentes.1 Une IFI survient chez un patient sur 1000 en milieu hospitalier et un patient sur 100 hospitalisé aux soins intensifs. Candida et Aspergillus, les champignons les plus importants, sont responsables de 70-90% et 10-20% de toutes les IFI, respectivement. Candida est l'un des cinq à dix pathogènes les plus fréquemment isolés à partir d'hémocultures. C. albicans est l'espèce prédominante (60 à 80% de toutes les candidoses invasives). Cependant, l'émergence d'espèces de Candida (C. glabrata et C. krusei) moins sensibles ou résistantes aux agents antifongiques conventionnels a été décrite dans de nombreux hôpitaux au cours des années 1990. L'utilisation des agents antifongiques de la classe des azoles a été évoquée comme un facteur de risque.2
Les IFI surviennent classiquement dans un contexte d'immunosuppression sévère (neutropénie prolongée après chimiothérapie pour un cancer, transplantation de moelle ou d'organe solide). D'autres facteurs de risque ont été identifiés. Les plus importants comprennent toutes les conditions où les défenses immunitaires sont altérées (prématurité, corticothérapie prolongée par exemple), les brèches dans les barrières anatomiques (chirurgie abdominale compliquée par perforations récidivantes ou lâchage d'anastomose, cathéters intra-vasculaires par exemple), la colonisation de multiples sites par Candida après une antibiothérapie prolongée, ou une exposition respiratoire à des spores d'Aspergillus (pendant des travaux de construction ou de rénovation d'un hôpital par exemple).
La morbidité sévère des IFI se traduit par une prolongation de la durée d'hospitalisation et une augmentation des coûts. La mortalité de ces infections est très importante (20-60% pour les infections à Candida et 30-90% pour celles dues à Aspergillus). L'instauration tardive d'un traitement antifongique, la persistance d'une immunosuppression profonde, le site de l'infection et la présence de comorbidités graves et multiples sont les facteurs les plus souvent responsables d'une évolution défavorable.
Les candidoses invasives se présentent sous différentes formes. Les plus fréquentes sont la candidémie, la candidose disséminée par ensemencement de multiples organes et la péritonite postopératoire. L'atteinte pulmonaire est la manifestation clinique principale des infections à Aspergillus. Les autres présentations cliniques classiques sont la sinusite, l'infection du système nerveux central et l'infection disséminée.
Le diagnostic précoce des IFI joue un rôle clé pour une prise en charge appropriée, mais reste très difficile. La présentation clinique et radiologique est peu spécifique. Le diagnostic nécessite la mise en évidence du champignon dans le sang ou par culture et/ou examen histologique de prélèvements tissulaires. Cependant, les hémocultures sont peu sensibles et la biopsie d'un organe profond est problématique chez des patients instables ou profondément thrombopéniques. D'autres outils simples, sensibles et spécifiques seraient nécessaires pour obtenir un diagnostic rapide. De nombreuses méthodes comme la détection d'antigènes, de métabolites ou d'anticorps ou la détection moléculaire d'acides nucléiques ont été étudiées ou sont en développement. A l'heure actuelle, aucune méthode validée n'est cependant disponible en routine.
Les défis dans la prise en charge des patients avec des IFI sont multiples. Les options thérapeutiques étaient jusqu'à présent limitées. L'arrivée sur le marché de deux nouveaux agents antifongiques très prometteurs, le voriconazole et la caspofungine, est le fruit d'une longue recherche. Le but du présent article est de passer en revue les caractéristiques de la plupart des agents antifongiques systémiques actuellement disponibles et de discuter de leurs avantages et inconvénients respectifs pour le traitement des candidoses et aspergilloses invasives.
Un résumé des caractéristiques principales des médicaments antimycotiques systémiques est présenté dans le tableau 1.
Polyènes
Amphotéricine B
L'amphotéricine B a été le premier médicament antifongique systémique.3 Sa cible cellulaire est l'ergostérol, un composant de la membrane cellulaire des champignons. Administrée par voie intraveineuse, l'amphotéricine B est fongicide contre Candida et Aspergillus. La forme conventionnelle, le déoxycholate d'amphotéricine B (Fungizone®) a cependant une toxicité importante. Son utilisation est associée, chez deux tiers des malades, à des frissons et/ou réactions fébriles pendant la perfusion et, chez un tiers des malades, à une toxicité rénale, qui nécessite l'interruption du traitement dans la moitié des cas. L'administration du déoxycholate d'amphotéricine B dans des solutions lipidiques diminue les réactions liées à la perfusion. Pratique courante pendant les années 1980, celle-ci a été abandonnée à cause de l'instabilité galénique de ces préparations et de leur toxicité pulmonaire. Une étude récente a montré que les effets secondaires du déoxycholate d'amphotéricine B diminuent de manière significative si la dose journalière est administrée sur 24 heures au lieu de 4 heures.4 Cependant, nous ne savons pas si la modification de la pharmacocinétique du médicament modifie son efficacité clinique. Plusieurs formes lipidiques d'amphotéricine B ont été développées : deux d'entre elles, l'amphotéricine B en complexe lipidique (ABLC, Abelcet®) et l'amphotéricine B liposomale (Ambisome®) sont disponibles en Suisse. L'efficacité est comparable à celle du déoxycholate d'amphotéricine B.5-7 Leurs avantages sont une meilleure tolérance rénale (pour les deux formes) ainsi qu'une diminution des frissons et réactions fébriles (pour la forme liposomale).
Nouveaux polyènes
Une forme lipidique de nystatine, un agent antifongique de la même classe de l'amphotéricine B et avec un spectre d'activité similaire, est en développement clinique.
Flucytosine (5-fluorocytosine)
La flucytosine (Ancotyl®) est un analogue de la cytosine qui interfère avec la synthèse de l'ADN. Cette molécule est active contre Candida et Aspergillus et peut être administrée par voie intraveineuse et orale. Son utilisation est limitée par sa myélotoxicité et par une émergence rapide de résistances et ne sera donc pas prescrite en monothérapie. Certains experts recommandent son utilisation en combinaison avec l'amphotéricine B lors d'infections sévères.8,9
Azoles
Au début des années 1990, les azoles ont révolutionné le traitement des mycoses invasives. Leur mécanisme d'action est une inhibition de la synthèse d'ergostérol, la cible membranaire de l'amphotéricine B, ce qui explique l'antagonisme potentiel entre ces deux classes de médicaments. Beaucoup mieux tolérés que l'amphotéricine B conventionnelle, les azoles sont rapidement devenus des médicaments de premier choix.8,9
Fluconazole
Le fluconazole (Diflucan®) est actif contre Candida, mais pas contre Aspergillus. Une étude randomisée chez 206 malades non neutropéniques avec candidémie a montré que l'efficacité du fluconazole était équivalente (70% de succès) à celle de l'amphotéricine B (79% de succès).10 L'existence d'une forme intraveineuse et orale permet de passer rapidement à un traitement simplifié et donc ambulatoire dès que l'infection est maîtrisée. Toutefois, le recours au fluconazole pour le traitement initial d'une candidose invasive pose un problème dans les hôpitaux avec une haute incidence de C. glabrata et C. krusei qui sont moins sensibles ou même résistants à cet antimycotique.8,9
Itraconazole
L'itraconazole (Sporanox®), est un azole actif contre Candida ainsi qu'Aspergillus. Développé initialement uniquement sous forme orale, l'itraconazole sera prochainement disponible sous une forme intraveineuse. Des études cliniques non contrôlées ont été conduites chez des malades avec une aspergillose invasive : l'itraconazole a montré des résultats prometteurs avec une réponse chez la moitié des malades environ.11,12 Une étude randomisée conduite chez 384 malades neutropéniques avec une fièvre persistante a montré des taux de défervescence comparables avec un traitement intraveineux d'itraconazole (73%) ou de déoxycholate d'amphotéricine B (70%).13 L'incidence d'effets secondaires (frissons, insuffisance rénale et hypokaliémie) était nettement inférieure dans le groupe traité par itraconazole, en revanche une élévation de la bilirubine était légèrement plus fréquente. Des données comparatives sur le traitement primaire de la candidose ou de l'aspergillose invasive ne sont par contre pas encore disponibles. Une absorption intestinale très variable des capsules d'itraconazole (et dans une moindre mesure de la suspension orale) et des interactions médicamenteuses nécessitent une surveillance des taux sanguins d'itraconazole, tout particulièrement lors d'administration avec certains médicaments métabolisés par le foie. Des résistances croisées avec le fluconazole sont souvent rencontrées chez C. glabrata et C. krusei.
Voriconazole
Le voriconazole (Vfend®), un nouvel azole, est actif contre Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium et d'autres champignons dimorphiques ou filamenteux. Il est disponible sous forme intraveineuse et orale. Son efficacité a été démontrée pour le traitement de la candidose sophagienne : le taux de succès du voriconazole (98%) était comparable à celui du fluconazole (95%).14 Une étude multicentrique chez des patients non neutropéniques avec candidémie est actuellement en cours.
Walsh et coll. ont comparé l'efficacité du voriconazole et de l'amphotéricine B liposomale chez 837 malades neutropéniques avec une fièvre persistante.15 Les taux de défervescence étaient comparables dans les deux groupes étudiés (chez environ la moitié des malades après sept jours de traitement) suggérant que le voriconazole est une alternative à un traitement d'amphotéricine B dans cette indication. Une étude non comparative chez des malades avec une aspergillose invasive aiguë a reporté un taux de réponse de 48%.16 Herbrecht et coll. ont récemment publié les résultats d'une grande étude multicentrique internationale randomisée comparant l'efficacité et la toxicité du voriconazole à celles du déoxycholate d'amphotéricine B pour le traitement primaire de l'aspergillose invasive chez 277 malades.17 Les taux de succès (53% contre 32%) et la survie à douze semaines (71% contre 58%) étaient significativement supérieurs chez les malades traités par voriconazole (tableau 2). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse de différents sous-groupes de malades, y compris ceux avec une aspergillose extrapulmonaire, une greffe de moelle osseuse ou une neutropénie. Ces résultats constituent un progrès spectaculaire dans la prise en charge de l'aspergillose invasive. En ce qui concerne les effets secondaires, moins de frissons/ réactions fébriles et néphrotoxicité ont été rapportés chez les malades traités avec le voriconazole. Par contre, des troubles visuels transitoires et complètement réversibles malgré une poursuite du traitement, ont été observés chez environ la moitié des malades ayant reçu du voriconazole. D'autres effets secondaires du voriconazole, qui est essentiellement métabolisé par le foie, ont été décrits : des hallucinations, des réactions cutanées, une perturbation des tests hépatiques ainsi que diverses interactions médicamenteuses. Des études futures permettront de définir dans quelle mesure une surveillance des taux sanguins de voriconazole peut contribuer à optimaliser la prise en charge.
Posaconazole, ravuconazole
Ces nouveaux azoles sont en développement clinique avancé et seront disponibles dans les années à venir. Leur spectre d'action comprend Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium et d'autres champignons dimorphiques ou filamenteux (Rhizopus par exemple), pour lesquels les options thérapeutiques actuelles restent très limitées.
Echinocandines
Caspofungine
La caspofungine (Cancidas®) est un agent antifongique d'une nouvelle classe, les échinocandines. Ces antimycotiques sont des inhibiteurs de la b-(1,3)-glucane synthase et interfèrent avec la synthèse de la paroi cellulaire de Candida et d'Aspergillus. La caspofungine est administrée par voie intraveineuse.
Son efficacité contre Candida a été d'abord étudiée chez des malades avec une candidose oropharyngée ou sophagienne ; les taux de succès de la caspofungine (81%) étaient comparables à ceux du fluconazole (85%).18 Les études qui ont comparé la caspofungine au déoxycholate d'amphotéricine B ont montré des efficacités comparables (entre 74 et 91% et 63%, respectivement), alors que les effets secondaires étaient moins fréquents avec la caspofungine (arrêt du traitement chez 4-7% et 24% des malades, respectivement).19,20 En 2002, Mora-Duarte et coll. ont publié les résultats d'une étude multicentrique randomisée en double insu comparant l'efficacité et la toxicité de la caspofungine à celles du déoxycholate d'amphotéricine B chez des malades avec une candidose invasive.21 Deux cent trente-neuf patients ont été inclus dans cette étude, dont vingt-quatre neutropéniques. Les résultats sont résumés dans le tableau 3. La caspofungine s'est avérée être aussi efficace que l'amphotéricine B (taux de succès 73% pour la caspofungine et 62% pour l'amphotéricine B). Par contre, la caspofungine s'est révélée largement supérieure en termes de tolérance. Une analyse des taux de réponse au traitement en fonction de l'espèce de Candida impliquée a montré que la caspofungine était aussi efficace contre C. glabrata et C. krusei, intrinsèquement moins sensibles ou résistantes aux azoles, que contre les autres espèces de Candida (C. albicans, C. tropicalis, C. paraspilosis).22 Ces résultats très prometteurs font de la caspofungine une excellente alternative aux azoles et à l'amphotéricine B pour le traitement de la candidose invasive.
La caspofungine a été étudiée comme traitement de sauvetage de l'aspergillose invasive chez quatre-vingt-trois malades qui ne répondaient pas au traitement conventionnel ou qui développaient une toxicité importante.23 Le taux de succès observé de 45% (56% chez les malades qui avaient reçu plus de sept jours de traitement) suggère que la caspofungine est aussi une nouvelle alternative thérapeutique pour l'aspergillose. Cependant, aucune étude comparative n'est actuellement disponible en ce qui concerne le traitement primaire de l'aspergillose par caspofungine. Une large étude comparant la caspofungine à l'amphotéricine B liposomale chez les malades neutropéniques avec une fièvre persistante est en cours.
Micafungine, anidulafungine
Ces nouvelles échinocandines font également l'objet d'études cliniques et seront disponibles dans les années à venir. Leur spectre d'action inclut Candida et Aspergillus.
Rôle des combinaisons d'antimycotiques
Des combinaisons d'antibiotiques sont parfois utilisées en raison de leurs effets additifs ou synergiques lors d'infections bactériennes sévères. Bien que le même rationnel puisse aussi être appliqué aux infections fongiques, les possibilités de combinaison étaient très limitées jusqu'à présent. Certains experts recommandaient d'associer l'amphotéricine B et la flucytosine chez les malades avec des infections fongiques graves à Cryptococcus ou Candida.8,9 Par contre, les traitements d'amphotéricine B et d'azoles ont été très rarement combinés en raison de leur antagonisme potentiel. L'arrivée des échinocandines sur le marché a élargi la palette des combinaisons possibles. Les traitements associant caspofungine et amphotéricine ou caspofungine et voriconazole ont donné des résultats préliminaires prometteurs pour le traitement de sauvetage d'IFI réfractaires chez des malades avec immunosuppression sévère.24,25 Toutefois, des études contrôlées seront nécessaires pour évaluer l'utilité de ces nouvelles stratégies thérapeutiques et s'assurer de l'absence de toxicité cumulative.
Options thérapeutiques pour les candidoses et aspergilloses invasives
Les options thérapeutiques pour la prise en charge des patients avec une candidose invasive sont résumées dans la figure 1. Les options thérapeutiques présentées se basent sur les études cliniques publiées et les recommandations internationales.8-10,21 Vu la sévérité de ces infections, le traitement initial sera administré par voie intraveineuse. Le choix du traitement empirique dépendra de l'incidence de C. glabrata ou C. krusei dans l'institution. Si C. glabrata ou C. krusei sont rares, le fluconazole est l'agent de choix. Par contre, si C. glabrata ou C. krusei sont fréquents, l'amphotéricine B (forme conventionnelle ou lipidique) ou la caspofungine sont les médicaments les plus appropriés. La poursuite du traitement doit être adaptée en fonction de la documentation microbiologique. En cas d'infections très sévères ou réfractaires au traitement initial, un traitement combiné de fluconazole ou d'amphotéricine B et de caspofungine pourra être considéré.
Les options thérapeutiques pour la prise en charge des patients avec une aspergillose invasive sont résumées dans la figure 2. Compte tenu de la sévérité de ce type d'infection chez la plupart des malades, le traitement initial est aussi administré par voie intraveineuse.26 Les résultats très prometteurs observés avec le voriconazole en font à l'heure actuelle un médicament de choix dans cette indication.17 Les différentes formes d'amphotéricine B restent toutefois des alternatives thérapeutiques.11,23,27 La suite du traitement dépendra de la réponse initiale. Si l'infection est maîtrisée, le passage à un traitement oral par voriconazole ou itraconazole pourra être envisagé. Par contre, si l'infection est réfractaire au traitement initial, le recours à un traitement combiné de voriconazole ou d'amphotéricine B et de caspofungine devra être envisagé. Celui-ci pourra également être considéré au moment du diagnostic en cas d'infection particulièrement grave.
Coûts des différents agents antifongiques
Les prix publics des différents traitements antifongiques sont résumés dans le tableau 4. Les coûts des formes orales de fluconazole et itraconazole et du déoxycholate d'amphotéricine B sont les plus bas. La forme orale de voriconazole et la forme intraveineuse de fluconazole ont un coût intermédiaire. Les formes intraveineuses de voriconazole et itraconazole, la caspofungine et les formes lipidiques d'amphotéricine B sont les traitements les plus coûteux. Des considérations économiques devront de plus en plus fréquemment être prises en considération dans le choix des stratégies thérapeutiques. Le passage rapide à un traitement oral, dès que l'infection aiguë est maîtrisée, contribuera à réduire les coûts.
Conclusions
Les options thérapeutiques pour la prise en charge des malades avec mycoses invasives étaient restreintes jusqu'à présent. L'arrivée sur le marché de nouveaux agents antifongiques de la famille des azoles (voriconazole) et des échinocandines (caspofungine) offre de nouvelles options pour le traitement hospitalier et ambulatoire des malades souffrant de candidoses et aspergilloses invasives. De nouvelles études cliniques seront nécessaires pour mieux définir quelle sera leur place dans l'arsenal thérapeutique antimycotique et de préciser dans quelles situations un traitement combiné avec plusieurs agents antifongiques sera indiqué, car ces nouvelles stratégies risquent de s'avérer très onéreuses.
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