Introduction

La rhinite allergique (RA) associe un prurit nasal, des éternuements, une rhinorrhée et une congestion nasale. Ces symptômes sont à mettre en relation avec une hypersensibilité à un ou plusieurs allergènes, médiée par les IgE. Par sa prévalence, son impact sur la qualité de vie et les performances scolaires ou professionnelles, par les complications qu'elle entraîne (sinusites, otites notamment), et enfin par sa relation avec l'asthme bronchique, cette inflammation des voies respiratoires supérieures occupe une place toute particulière.¹ Les coûts engendrés par la RA sont élevés : aux Etats-Unis, on estime qu'ils se situent entre 1 et 3 milliards de dollars par année.² Plusieurs études épidémiologiques ont relevé une augmentation de la prévalence de la RA au cours des dernières années. L'«étude internationale sur l'asthme et les allergies dans l'enfance (ISAAC)» a montré une large variation de la prévalence de la RA dans le monde allant de 1,4% à 39,7% pour la tranche d'âge de 13 à 14 ans. En Suisse, selon les études épidémiologiques des années 90, sa prévalence était de 16,3% chez l'adulte.³ L'atteinte de l'état général avec fatigue, sédation et troubles cognitifs est bien connue par les patients et traduit la dimension systémique du phénomène allergique. La corrélation entre RA et asthme n'est plus à démontrer ; ainsi l'Organisation mondiale contre l'allergie (WAO) propose de parler de «combined allergic rhinitis and asthma syndrome (CARAS)».⁴ Vu l'importance de cette affection, des recommandations cliniques ont été éditées.^5,6 Le but de cet article est de revoir quelques aspects des mécanismes inflammatoires en jeu dans la RA, d'établir leur corrélation avec les manifestations cliniques et de discuter l'effet anti-inflammatoire des médicaments à disposition ou en cours de développement.

Mécanismes physiopathologiques

Mécanismes inflammatoires et leurs conséquences

Toute réaction inflammatoire allergique est précédée d'une phase de sensibilisation à l'allergène. Pour des raisons encore mal connues, mais dépendantes d'un fond génétique et d'une influence environnementale favorables, une cellule présentatrice d'antigène va présenter l'allergène à un lymphocyte T dit helper (T_H) dans des conditions telles que ce lymphocyte maturera vers un «pôle allergique» de type T_H2 (fig. 1). Cette polarisation s'effectue sous l'influence de l'IL-4 et de l'IL-13. Le lymphocyte T_H2 sécrétera à son tour de l'IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13, et stimulera ainsi le lymphocyte B à produire des IgE. Dès lors, le système est prêt à déclencher une réaction allergique lors d'expositions ultérieures à l'allergène.⁷

A partir d'expositions ponctuelles, telles qu'elles sont par exemple réalisées lors de tests de provocation nasale où une quantité d'allergène est nébulisée dans le nez, deux phases de la réaction allergique ont été identifiées : la phase précoce et la phase tardive. La phase précoce est marquée par l'activation du mastocyte dans les minutes qui suivent l'inhalation de l'allergène. Le mastocyte libère alors une série de médiateurs pro-inflammatoires dont principalement l'histamine, les prostaglandines et les leucotriènes, mais également diverses cytokines de type T_H2 et T_H1 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNFa).⁸ La phase tardive quant à elle survient 4 à 8 heures après la phase précoce et résulte de l'attraction et de l'activation d'une deuxième vague cellulaire impliquant surtout les éosinophiles et les lymphocytes T. D'autres cellules dont les cellules épithéliales, les cellules endothéliales et même les fibroblastes, jouent un rôle pro-inflammatoire amplificateur. Ces diverses interactions cellulaires impliquent de multiples facteurs de croissance (IL-4, IL-5, IL-13, IL-16, stem cell factor (SCF), GM-CSF parmi les plus importants), des chémokines (RANTES, éotaxine, IL-8, MIP-1a, MCP-1), ainsi que des molécules d'adhésion («vascular cell adhesion molecule 1» (VCAM-1), «intercellular adhesion molecule 1» (ICAM-1), P- et E-selectines), qui permettent non seulement d'attirer, mais aussi de retenir sur les sites de l'inflammation les cellules impliquées. L'effet de toutes ces molécules dépend de leur concentration, du niveau d'expression de leurs récepteurs spécifiques, de la présence éventuelle de récepteurs spécifiques solubles (tantôt protégeant son ligand d'une dégradation, tantôt entrant en compétition avec le récepteur cellulaire), et encore d'éventuels antagonistes naturels.⁹ Le rôle du système nerveux avec ses différents neurotransmetteurs (substance P, neuropeptide Y, calcitonin gene-related peptide (CGRP), etc.) se surajoute au réseau proprement immunologique et interagit avec les autres mécanismes cités. Il est certain que les phénomènes rencontrés durant une exposition pollinique plus ou moins continue sont encore plus complexes. En témoigne par exemple l'effet dit de «priming», situation dans laquelle l'exposition à des doses répétées d'allergène en quantité de moins en moins importante suffit à déclencher une réaction. Par ailleurs, l'inflammation est également responsable d'une hyperréactivité non spécifique de la muqueuse nasale ; ainsi, celle-ci réagira à des irritants (non spécifiques) en concentration plus faible que chez un individu non allergique. Il est bien connu dans l'asthme qu'une inflammation chronique est responsable d'une altération de la structure de la muqueuse bronchique (le «remodelling») ; pour la RA, cette modification à long terme de la muqueuse nasale a été moins bien étudiée, mais les observations faites font penser qu'un tel processus a également lieu (fig. 2).

Corrélation clinique

Il n'est pas toujours aisé de corréler les mécanismes moléculaires avec les symptômes et signes cliniques.^10,11 La phase précoce est caractérisée par un prurit nasal, des salves d'éternuements, puis une rhinorrhée aqueuse et une obstruction nasale. La phase tardive ne comporte pratiquement que l'obstruction et dans une faible mesure la rhinorrhée. Les éternuements sont déclenchés par un «réflexe neurologique» dont le médiateur central est l'histamine via son récepteur H1. La rhinorrhée est due d'une part à l'augmentation de la perméabilité capillaire et d'autre part à la sécrétion des glandes sous-muqueuses. Pour ce symptôme, l'histamine joue un rôle prépondérant, mais probablement de manière plus indirecte. En effet, la stimulation des glandes est sous le contrôle du parasympathique, lui-même activé par l'histamine. Quant à l'augmentation de la perméabilité capillaire, elle est également contrôlée par d'autres médiateurs que l'histamine, soit les leucotriènes, les kinines et probablement des neuropeptides. L'obstruction nasale est due à la congestion des sinusoïdes veineux habituellement sous le contrôle du sympathique, l'histamine jouant probablement un rôle secondaire via le récepteur H2. Les leucotriènes, les prostaglandines, la bradykinine et certains neurotransmetteurs sont également impliqués dans l'obstruction nasale.

Traitement de la rhinite allergique et actions anti-inflammatoires des médicaments

Le traitement le plus efficace consisterait certainement à bloquer la phase la plus initiale, soit la phase de sensibilisation. Malheureusement, nous ne disposons actuellement d'aucun médicament ayant cet impact. Par contre, l'immunothérapie spécifique (également appelée désensibilisation ou hyposensibilisation) dont l'efficacité est reconnue depuis longtemps permet certainement de moduler la réponse anti-allergénique. De plus, elle comporte très probablement un effet préventif en générant des cellules T «régulatrices» capables d'assurer un meilleur équilibre T_H1/T_H2. Mentionnons également que l'éviction de l'allergène reste, quand cela est possible, un des piliers du traitement de la RA. Nous proposons de discuter, après une brève remarque sur les voies d'administration, des médicaments disponibles actuellement (anti-histaminiques, corticostéroïdes, anti-leucotriènes, cromones), puis des stratégies en développement visant à prévenir ou à atténuer la réponse allergique.

Voies d'administration des médicaments

Deux voies d'administration sont possibles, topiques ou systémiques. Les traitements topiques comportent plusieurs avantages : ils permettent une forte concentration locale du médicament, une entrée en action parfois plus rapide et sont quasiment dénués d'effets secondaires systémiques. Pour certaines substances (par exemple les cromones), l'application topique représente la seule voie d'administration possible. En défaveur des traitements topiques, mentionnons qu'ils ne permettent de cibler qu'un seul organe à la fois, que la distribution locale est parfois faible (rares sont les topiques qui atteignent directement les cavités sinusales) et d'autant plus limitée que l'obstruction nasale est importante. Ainsi, il est parfois nécessaire d'employer des gouttes vasoconstrictrices au début du traitement, mais durant quelques jours seulement pour éviter d'induire une rhinite médicamenteuse.

Les antihistaminiques (anti-H1)

L'histamine est connue depuis le début du XX^e siècle et, dès les années 1930, des substances «bloquant» l'effet de l'histamine ont été découvertes. Ces anti-H1 de première génération présentaient cependant un rapport risque/ bénéfice peu favorable du fait de leur manque de sélectivité, d'où leurs effets anticholinergiques et sédatifs importants. Actuellement, dans la RA, leur usage n'est que topique (par exemple la lévocabastine (Livostin^®), le kétotifène (Zaditen^®)). De nouvelles molécules ont donc été développées avec un profil plus favorable, comportant une sélectivité pour le récepteur H1 à l'histamine plus grande et une durée d'action de 24 heures (par exemple la cétirizine (Zyrtec^®) et son énantiomère lévogyre la lévocétirizine (Xyzal^®), la loratadine (Claritine^®) et un de ses métabolites la desloratadine (Aerius^®), la fexofénadine (Telfast^®) et la mizolastine (Mizollen^®)). Enfin, l'acrivastine (Semprex^®) a une courte demi-vie, mais une rapidité d'entrée en action qui en fait le médicament de choix pour l'urgence. Vu le rôle de l'histamine dans la RA tel que nous l'avons décrit plus haut, bloquer sa liaison au récepteur H1 est très efficace pour diminuer les éternuements et la rhinorrhée. L'obstruction nasale est par contre moins bien maîtrisée. Dès les années 1980, la question s'est posée de savoir si l'effet des anti-H1 ne s'étendait pas au-delà d'un simple effet «bloquant l'histamine». Mentionnons tout d'abord que les anti-H1 ne sont pas des antagonistes des récepteurs, mais des agonistes inverses, diminuant l'activité constitutive des récepteurs non occupés.¹² De nombreuses études ont tenté de démontrer une action anti-inflammatoire des anti-H1 tout d'abord in vitro en mesurant leurs effets sur les différents cellules et médiateurs impliqués. Si des effets ont pu être mis en évidence, il est important de relever que les concentrations d'anti-H1 utilisées in vitro étaient 100, voire parfois 1000 fois plus élevées que celles obtenues in vivo. Ainsi, on peut suspecter que les effets anti-inflammatoires observés soient même dus à une toxicité de la substance. Par ailleurs, plusieurs de ces médicaments ne sont pas directement les molécules actives in vivo, mais des pro-médicaments dont seuls les métabolites sont actifs.¹³ Ainsi il faut être très prudent dans l'interprétation des résultats d'expériences in vitro dans lesquelles on utilise le médicament et non son métabolite. In vivo, les études sont parfois contradictoires, particulièrement pour ce qui concerne l'accumulation des éosinophiles au niveau nasal. La libération de médiateurs de l'inflammation semble souvent diminuée (par exemple histamine, tryptase, prostaglandines et leucotriènes, kinines et certaines cytokines telles que IL-4, IL-6, IL-8, TNFa, GM-CSF). Un effet fréquemment observé est une diminution d'expression des molécules d'adhésion ICAM-1. Cependant, les mécanismes impliqués sont loin d'être élucidés : l'effet des anti-H1 semble essentiellement dû à leur liaison aux récepteurs dans ce cas (en particulier H1), donc commun à tous les anti-H1 ; cependant, l'existence de mécanismes indépendants du récepteur, donc propres à une substance chimique particulière, n'est pas exclue, comme l'étaient les effets cardiotoxiques de certains anciens anti-H1 qui agissaient sur des canaux potassiques. L'action anti-inflammatoire des anti-H1 est probable, mais sa relevance clinique reste faible, comme en témoigne leur effet modeste sur l'obstruction nasale. Néanmoins, la découverte d'anti-H1 plus efficaces peut être espérée, et les recherches en cours seront facilitées par les connaissances acquises récemment sur la structure moléculaire des récepteurs à l'histamine (H1 à H4), sur les sites de fixation des anti-H1, sur les autres sources d'histamine que les mastocytes et les basophiles, enfin sur le rôle de l'histamine sur les cellules présentatrices de l'antigène et la polarisation des lymphocytes T helper.¹⁴ Mentionnons finalement que l'administration prophylactique d'un anti-H1 durant dix-huit mois à des enfants de moins de 2 ans et porteurs d'une dermatite atopique (étude ETAC) a permis de réduire considérablement le risque de développement d'un asthme, ce qui pourrait correspondre à un effet des anti-H1 sur l'équilibre T_H1/T_H2.¹⁵ 

Corticostéroïdes (CS)

Le rôle anti-inflammatoire des CS n'est plus à démontrer. Au vu de leurs effets indésirables lors d'administration systémique, dans la RA, cette voie ne devrait être utilisée qu'exceptionnellement, pour une durée brève et uniquement par voie orale, pour éviter la diffusion sur le long terme des formes intra-musculaires dépôt. Au début des années 1970, après quelques essais infructueux avec l'hydrocortisone et la dexaméthasone, la béclométhasone (Beconasol^®, Beclonarin^®) s'est révélée efficace en traitement nasal. D'autres molécules suivirent : budésonide (Rhinocort^®), flunisolide (Syntaris^®), triamcinolone (Nasacort^®), fluticasone (Flutinase^®) et mometasone (Nasonex^®). Les CS agissent en modulant la transcription de gènes pro-inflammatoires (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-8, RANTES, éotaxine, GM-CSF, molécules d'adhésion).¹⁸ Sur le plan des effets anti-inflammatoires locaux, il a été montré que le nombre de cellules présentatrices de l'antigène diminue, de même que l'afflux des éosinophiles, basophiles, mastocytes et lymphocytes ; de plus, leur survie au niveau nasal est réduite, de même que leur sécrétion de médiateurs.^16,17 Les mécanismes par lesquels les CS induisent une diminution des médiateurs de la phase précoce (histamine, tryptase, leucotriènes) sont moins bien compris et restent à élucider. Ainsi, selon deux méta-analyses, sur le plan clinique, les corticoïdes topiques présentent une efficacité supérieure à celle des anti-histaminiques, non seulement pour l'obstruction nasale, mais également pour le prurit, les éternuements et les sécrétions nasales.^19,20 Cependant, l'efficacité clinique des CS topiques ne débute qu'après trois heures, contrairement aux anti-H1 qui agissent déjà après 20 à 30 minutes. Concernant la sécurité d'emploi, le passage systémique est très faible et n'a à ce jour pas posé de problème significatif, notamment sur la croissance. Il convient néanmoins de mentionner que les répercussions systémiques peuvent s'ajouter à celles d'un CS topique pulmonaire pris conjointement. 

Antagonistes des récepteurs des leucotriènes

Les leucotriènes sont des médiateurs importants dans la RA, particulièrement pour l'obstruction nasale. De manière surprenante malgré tout, les anti-leucotriènes isolément n'ont pas apporté de bénéfice supplémentaire au traitement de la RA. Associés aux anti-H1, un effet anti-inflammatoire synergique est relevé de manière inconstante. En conclusion, l'effet des anti-leucotriènes demeure donc marginal dans cette indication.

Cromones

Le mode d'action de ces molécules, utilisées par voie topique, reste peu clair (inhibition de la libération des médiateurs mastocytaires), et leur efficacité est moindre que celle des CS topiques. Ils gardent une indication dans les rhinites bénignes et en particulier chez l'enfant, car ils ne comportent quasiment aucun effet secondaire. Un usage prophylactique est souvent recommandé. 

En développement

Plusieurs cibles thérapeutiques basées sur une approche physiopathologique ont été établies.²¹ Un anticorps monoclonal chimérique anti-IgE (rhumAb-E25 ou omalizumab) humanisé à 95% et dirigé contre la partie de l'IgE se liant à son récepteur, permet une forte diminution du taux des IgE (1% du taux avant traitement).²² Une diminution des éosinophiles et des neutrophiles a également été observée dans le liquide de lavage nasal. Dans la RA, une étude saisonnière avec trois ou quatre injections sous-cutanées a démontré l'efficacité de ce traitement par rapport au placebo. Il reste cependant très coûteux, l'effet d'une injection étant de courte durée, et sa place par rapport aux autres approches traditionnelles non définie.²³

Conclusion

Une meilleure compréhension des mécanismes inflammatoires de la RA a permis d'apporter certaines explications au mode d'action des substances disponibles actuellement et de définir des cibles potentielles de nouvelles thérapies. Il est important de traiter la RA pour éviter ses complications (otites, sinusites), pour obtenir un effet favorable sur l'asthme et pour éviter une altération de la muqueuse nasale due à l'inflammation chronique. Parmi les médicaments disponibles, les anti-H1 et les CS topiques ont prouvé leur grande efficacité. Ils comportent en outre l'avantage de pouvoir être associés et de ne provoquer que très peu d'effets secondaires. Cromones et anti-leucotriènes (éventuellement en association avec les anti-H1) exercent un effet anti-inflammatoire mineur, et sont réservés à des rhinites d'intensité bénigne.