Autotransplantation d'îlots de Langerhans pour la prévention du diabète après résection pancréatique étendue
Résumé
Les patients souffrant de pancréatite chronique, candidats à une résection pancréatique étendue, peuvent bénéficier d'un isolement d'îlots de Langerhans à partir du segment pancréatique réséqué suivi d'une autotransplantation. Cette procédure permet d'éviter le développement d'un diabète chirurgical particulièrement difficile à équilibrer en raison de l'absence de mécanismes de contre-régulation par le glucagon. Une insulino-indépendance peut être maintenue après cette procédure dans 50% des cas. Le taux de succès augmente à plus de 70% en présence d'une masse d'îlots transplantés élevée. Les complications liées à la procédure sont rares, la plus fréquente étant la thrombose de la veine porte par laquelle les îlots sont perfusés dans le foie. Récemment, la procédure a été appliquée avec succès après résection pancréatique étendue pour l'extirpation de tumeurs bénignes.
Introduction
La transplantation d'îlots de Langerhans jouit actuellement d'un engouement extraordinaire grâce aux résultats remarquables rapportés récemment par le groupe d'Edmonton, après transplantation d'îlots allogéniques chez des patients souffrant de diabète de type 1.1
Il est vraisemblable que d'autres domaines d'application de la transplantation d'îlots de Langerhans, notamment la transplantation autologue dans le but de prévenir la survenue d'un diabète chirurgical vont bénéficier de cet intérêt.
Le diabète chirurgical, provoqué par une résection pancréatique extensive, est une condition comparable en sévérité au diabète de type 1. La pancréatite chronique est l'indication la plus fréquente à une résection pancréatique extensive. Ces patients deviennent alors hyperglycémiques et sont à risque de développer une acidocétose en l'absence de traitement exogène d'insuline. Malheureusement, une résection pancréatique extensive est souvent nécessaire chez des patients présentant des douleurs irréductibles dans un contexte de pancréatite chronique, et l'autotransplantation d'îlots de Langerhans apparaît comme une solution à la prévention du diabète chirurgical.
Pancréatite chronique : faut-il ou non réséquer ?
Les patients souffrant de pancréatite chronique (PC) sont souvent adressés au chirurgien pour une douleur abdominale irréductible. Le type de traitement chirurgical optimal est sujet à controverse, mais il est schématiquement accepté qu'une opération de dérivation du canal pancréatique devrait être proposée en présence d'un canal de Wirsung dilaté, alors qu'une résection devrait être préférée en présence d'un patient sans dilatation des canaux pancréatiques.2
Pourtant, ce principe est remis en question par l'échec d'obtention d'un contrôle satisfaisant de la douleur par une pancréatico-jéjunostomie chez une grande partie de patients avec PC et canal de Wirsung élargi. La notion que la tête du pancréas pourrait être le «pacemaker» de la maladie dans la PC alcoolique et le fait que l'infiltration des nerfs situés autour et à l'intérieur de la masse pancréatique inflammatoire joue un rôle significatif dans la génération de la douleur sont des explications probables pour l'échec de certaines procédures de dérivation.3,4
En cas de suspicion de carcinome ou de complications locales telles que thrombose, pseudo-anévrisme, pseudo-kyste et compression des tractus biliaire et digestif, une procédure de résection est également indiquée.2
Depuis plusieurs années, la pancréatectomie distale et la duodéno-pancréatectomie ont toutes deux été associées avec une sécurité accrue et des taux de mortalité inférieurs à 1%.5,6 Une bonne qualité de vie et un contrôle de la douleur à long terme satisfaisant sont assurés par une procédure de résection appropriée dans 90% des cas environ.1
Un nombre significatif de patients ayant une longue histoire de douleurs, subissent des procédures chirurgicales multiples avant que l'on décide d'une résection pancréatique, ce qui suggère que la résection pancréatique est une option souvent considérée et pratiquée trop tard dans le cours de la maladie.8
A l'extrême, une pancréatectomie totale ou subtotale est la procédure la plus efficace pour soulager la douleur, mais elle résulte invariablement en un diabète insulino-requérant.
Le diabète chirurgical est sévère et difficile à régler : les patients développent une hyperglycémie et sont à risque d'acidocétose en l'absence d'insulinothérapie. Ils peuvent également développer les complications à long terme typiques du diabète s'ils vivent assez longtemps. De plus, ils présentent des épisodes hypoglycémiques fréquents en raison d'une mauvaise compliance dans un contexte d'abus d'alcool chronique, et à cause d'une absence de mécanisme de contre-régulation fourni par la sécrétion de glucagon.9 Pour cette raison, la possibilité de préserver la fonction endocrine par une auto-transplantation d'îlots de Langerhans serait un acquis significatif pour les patients pancréatectomisés.9
Une autre considération importante lorsque l'on met en perspective les risques métaboliques et les bénéfices symptomatiques d'une résection pancréatique étendue réside dans l'histoire naturelle de la pancréatite chronique. Une série prospective de 245 patients a rapporté une incidence de 74% de diabète avec une médiane de 5,7 ans à partir du diagnostic.10
Nous avons, quant à nous, rapporté une survie sans diabète à dix ans de 26% après résection pancréatique pour pancréatite chronique, sans différence selon le type (duodéno-pancréatectomie versus pancréatectomie distale) ou l'étendue de la résection.8 Ces observations illustrent le caractère auto-entretenu inéluctable de la maladie et son évolution inéluctable vers une destruction totale de la glande pancréatique. Ces observations pourraient donner des arguments pour la réalisation de résections pancréatiques plus précoces et plus extensives, associées à une autotransplantation d'îlots, dans l'optique d'offrir à ces patients, qui progressent inexorablement vers le diabète, un plus grand nombre d'îlots de meilleure qualité. Bien que ces considérations restent controversées, l'autotransplantation d'îlots doit sans aucun doute être considérée pour tout patient souffrant de PC et subissant une résection pancréatique étendue.
Considérations techniques pour l'autotransplantation d'îlots de Langerhans
Lorsqu'une transplantation autologue est envisagée, le chirurgien doit préserver la vascularisation du pancréas lors de l'opération de résection jusqu'à ce qu'il soit complètement explanté, de façon à minimiser l'atteinte ischémique de la glande. Le pancréas est immédiatement transporté au laboratoire d'isolement, et les îlots sont isolés par digestion enzymatique à l'aide de collagénase. Après avoir été libérés du tissu pancréatique par digestion enzymatique, les îlots ne sont traditionnellement pas purifiés, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas séparés du tissu ductal et exocrine associé, principalement dans un effort de maximiser le rendement en tissu endocrine.11 Ceci réduit également la durée de la préparation des îlots, qui peuvent être prêts à être injecter en moins de deux heures, durée pendant laquelle la chirurgie pancréatique peut être terminée.11
Par contre, le volume additionnel du tissu à transplanter et la présence potentielle d'enzymes pancréatiques activés en absence de purification, peuvent être associés à un risque accru d'hypertension portale, de thrombose et/ou de coagulation intravasculaire. Pour cette raison, certains groupes préfèrent purifier le tissu pancréatique digéré avant la transplantation.
Après isolement, le tissu pancréatique dispersé est ramené en salle d'opération pour infusion intraportale. Les îlots sont injectés à travers un cathéter inséré dans une branche de la veine mésentérique après héparinisation systémique. Comme le volume de tissu non purifié peut être élevé (jusqu'à 45 ml), l'injection est faite lentement et sous constante surveillance de la pression portale. La pression portale peut monter jusqu'à 50 mmHg, ainsi qu'il a été rapporté dans la littérature.11 La limite supérieure à laquelle l'injection devrait être arrêtée n'est pas bien définie et dépend évidemment des pressions portales avant infusion. Nous avons opté pour l'arrêt de l'infusion lorsque la pression portale atteint 30 mmHg.
Il est intéressant de noter que l'absence de laboratoire d'isolement d'îlots n'est pas un obstacle à la réalisation d'une autotransplantation après pancréatectomie.
Un groupe de Portland, aux Etats-Unis, a rapporté le cas de cinq patients, chez lesquels les pancréas réséqués ont été envoyés par avion dans une solution de préservation froide jusqu'à Minneapolis, où les îlots ont été isolés et le tissu pancréatique dispersé a été renvoyé pour pratiquer l'injection. La transplantation d'îlots a été faite à ventre fermé, après une délai de 16 à 24 heures, par un cathéter percutané positionné dans la veine mésentérique durant la chirurgie et continuellement perfusé avec une solution de sérum hépariné à bas débit en attendant l'injection. Des résultats à long terme satisfaisants en termes de besoin en insuline démontrent que la préparation de tissu d'îlots de Langerhans pour autotransplantation à distance est une option faisable et raisonnable.12
Résultats cliniques de l'autotransplantation d'îlots de Langerhans
Le dernier rapport du Registre international de transplantation d'îlots (ITR) rapporte 240 procédures d'autotransplantation d'îlots pratiquées jusqu'à décembre 2000 dans quinze institutions à travers le monde. Selon l'ITR, 64% des patients transplantés ont été insulino-indépendants pendant plus d'une semaine, et 47% pendant plus d'une année. Si plus de 300 000 îlots étaient transplantés, cette proportion monterait à 71%.13
La durée d'insulino-indépendance la plus longue obtenue après une telle procédure est de treize ans. De façon prévisible, le déterminant majeur de succès, c'est-à-dire d'insulino-indépendance, après autotransplantation d'îlots était le nombre d'îlots injectés.
Selon les centres, le nombre d'îlots nécessaire pour obtenir l'insulino-indépendance dans une majorité de patients est situé entre 200 000 et 300 000 îlots par patient, ou 2 500 à 3 000 îlots par kg de poids corporel.11,14 Même lorsque l'insulino-indépendance n'est pas obtenue, la grande majorité des patients ont des greffons fonctionnels, comme en atteste une production basale de C-peptide > 0,5 ng/ml et une amélioration du contrôle glycémique. L'«épuisement» d'un greffon fonctionnel peut survenir après une période d'insulino-indépendance prolongée, mais les patients chez lesquels la quantité d'îlots transplantés est suffisante pour fonctionner pendant plus de deux ans, gardent en général une fonction à long terme.14
Une évaluation métabolique, comprenant des tests d'hyperglycémie provoquée, devrait être réalisée avant la chirurgie. En effet, il est peu probable qu'un patient présentant une intolérance au glucose, voire un diabète avant la procédure, puisse rester insulino-indépendant après autotransplantation.
Le rendement en îlots de la procédure d'isolement est donc un point critique en ce qui concerne les résultats fonctionnels. Ce rendement est influencé par le degré de fibrose de la glande qui rend la procédure plus difficile. De plus, des antécédents de résection pancréatique antérieure influencent également le rendement, puisque ainsi une quantité moindre de tissu pancréatique sera disponible pour l'isolement. Ces arguments plaident donc en faveur d'une chirurgie de résection plus précoce dans le but d'optimiser le nombre d'îlots transplantables.
Complications
La morbidité liée à la résection pancréatique pour PC est significative, mais les complications attribuables directement à l'injection d'îlots sont beaucoup plus rares. Pourtant, il faut se souvenir que les débuts de l'autotransplantation d'îlots ont été marqués par des observations de complications sévères, dont le primum movens était une hypertension portale aiguë, menant à une coagulation intravasculaire disséminée et/ou une thrombose de la veine porte.
Depuis l'introduction d'une héparinisation de routine avant injection intraportale d'îlots et, depuis la disponibilité de nouvelles préparations de collagénase purifiée, de tels effets secondaires n'ont plus été rapportés ces dix dernières années après injection intraportale. Les seules complications significatives de l'autotransplantation récemment rapportées ont été deux cas de thrombose partielle de la veine porte et un cas d'infarctus splénique sans conséquence fonctionnelle, et deux cas de saignement splénique ayant nécessité une splénectomie.
L'injection d'îlots intrasplénique qui était pratiquée dans certains centres et était associée à une morbidité plus élevée a été abandonnée.
Nouvelles indications
Les succès obtenus par l'autotransplantation d'îlots de Langerhans après pancréatectomie pour PC nous ont incités à étendre les indications de la procédure. Nous avons transplanté des îlots isolés de huit pancréas réséqués pour des pathologies bénignes autres que la PC (4 cystadénomes, 3 insulinomes, 1 traumatisme fermé du pancréas). La médiane de résection de tissu pancréatique était de 80%. Sept de ces huit patients ont une insulino-indépendance continue après un follow-up médian de cinq ans. Des précautions doivent évidemment être prises lorsque l'on transplante des îlots isolés à partir de pancréas porteur de tumeurs présumées bénignes. Un diagnostic de malignité doit être éliminé de façon non équivoque avant de prendre la décision de pratiquer la transplantation. Ceci est particulièrement vrai si la décision de pratiquer une tumorectomie est prise en raison d'une absence de certitude préopératoire. Par contre, cette approche peut être utile pour des lésions bénignes dont la taille et/ou la location (isthme et corps du pancréas) requiert une résection pancréatique étendue dans le but d'arriver à une extirpation complète.
Pratiquement, la pièce de résection est sectionnée en deux parties. La pièce emportant la tumeur est envoyée au laboratoire de pathologie pour examen extemporané. La partie saine est envoyée au laboratoire d'isolement où l'on attend un diagnostic histologique bénin de certitude avant de commencer l'isolement.
De façon plus controversée, la pancréatectomie totale, combinée avec l'autotransplantation d'îlots a été récemment rapportée pour un cas d'adénocarcinome pancréatique. Cette procédure a été faite pour un patient ayant subi une duodéno-pancréatectomie céphalique pour une tumeur de la tête du pancréas. On avait, dans un deuxième temps, totalisé la pancréatectomie en raison d'une fuite anastomotique menaçant la survie du patient. Ce patient est actuellement vivant avec un greffon d'îlots fonctionnel une année après la procédure.15
Il faut relever que cette option thérapeutique hautement discutable avait été décidée à partir d'un moignon pancréatique qui aurait de toute façon été laissé en place.
Conclusion
De nombreux progrès dans la compréhension des mécanismes de perte des greffons d'îlots aux niveaux cellulaire et moléculaire, dans le développement de nouveaux réactifs pour l'isolement et la purification d'îlots, et dans la prise en charge clinique des receveurs de greffons d'îlots, ont mené à des améliorations significatives dans le taux de succès de la transplantation d'îlots de Langerhans.
Ceci va probablement permettre une augmentation du nombre des procédures d'autotransplantation après résection pancréatique pour PC ou pour d'autres indications. La communauté de la transplantation d'îlots va devoir se servir de cette situation idéale pour la mise en route d'études randomisées, prospectives et multicentriques visant à valider le concept de la résection pancréatique et de l'autotransplantation d'îlots.
En ce qui concerne les résultats métaboliques à long terme, de telles études devraient se focaliser sur la détermination du «meilleur moment» pour la résection pancréatique, et sur l'identification de critères de sélection pour cette modalité, en comparaison à d'autres approches plus conservatives.
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15 Liu x, Forster X, Adam U, et al. Islet autotransplantation combined with total pancreatectomy for treatment of pancreatic adenocarcinoma. Transplant Proc 2001 ; 33 : 662-3.
