La nicotine est responsable de la dépendance au tabac, mais pas des maladies causées par les autres constituants de la fumée (goudrons, CO, gaz oxydants...). La nicotine est particulièrement addictive, lorsqu'elle est fumée, car elle atteint très rapidement le cerveau. Elle se fixe sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques et stimule les systèmes de récompense en modulant la libération de nombreux neurotransmetteurs. Les traitements nicotiniques de substitution (TNS) ne présentent pas ces mêmes dangers, car l'absorption de la nicotine est plus lente et ne provoque pas de pics cérébraux de concentration. Il est important que les médecins et les fumeurs comprennent bien cette distinction, car les TNS sont efficaces et présentent beaucoup moins de danger pour le fumeur, même dans les populations à risque (grossesse, maladies pulmonaires et cardiovasculaires), et même si certains fumeurs continuent de fumer en l'utilisant.
La dépendance tabagique est un comportement complexe, qui implique à la fois des facteurs pharmacologiques, psychologiques, comportementaux et sociaux. Le mode le plus répandu de consommation de tabac est la cigarette, ou plus généralement le tabac fumé (cigare, pipe). La fumée de tabac contient plus de 4000 composés chimiques, dont neuf sont des carcinogènes primaires. Contrairement à une idée très répandue, la nicotine n'est pas un carcinogène, et la plupart des effets délétères du tabagisme sur les systèmes respiratoire ou cardiovasculaire sont dus au monoxyde de carbone (CO) et aux gaz irritants et oxydants.1 Les mécanismes pharmacologiques de la dépendance tabagique impliquent un renforcement primaire par la nicotine et des renforcements secondaires provenant d'autres constituants de la fumée de tabac ou de composantes comportementales associées à l'acte de fumer. Pour des raisons de concision, cet article n'aborde que l'aspect pharmacologique de la dépendance tabagique, en se limitant aux effets de la nicotine.
La nicotine, alcaloïde majeur du tabac, est une base faible qui est rapidement absorbée par les membranes cellulaires, car elle est à la fois hydrosoluble et lipophile. C'est pourquoi, le tabac a été utilisé sous de nombreuses formes (fumé, chiqué, léché, bu, prisé...).2 Il est maintenant scientifiquement bien établi, que la nicotine possède les caractéristiques pharmacologiques d'une substance de dépendance, et qu'elle est la cause principale de la dépendance au tabac.3 Il est possible que d'autres substances du tabac interagissent avec elle dans le processus de dépendance, mais malheureusement peu d'études scientifiques se sont intéressées au sujet. La fumée de tabac contient des substances inhibant les monoamine-oxydases (MAO) qui pourraient jouer un rôle dans le maintien de la dépendance.4 Cependant, le phénomène de «titration» et le succès du traitement nicotinique de substitution (TNS) dans le sevrage tabagique sont la preuve que la nicotine est bien recherchée par les fumeurs. Lorsque l'on manipule expérimentalement la quantité de nicotine disponible, ou lorsqu'il change de type de cigarettes, le fumeur effectue une «titration» de son absorption de nicotine. C'est-à-dire qu'il modifie sa façon de fumer (intensité, durée et nombre de bouffées, profondeur d'inhalation, degré de dilution de la fumée avec l'air inspiré) afin d'obtenir la quantité de nicotine nécessaire à sa satisfaction. C'est d'ailleurs pour cette raison que le terme de cigarettes légères ou light a été interdit récemment dans la Communauté européenne, car le fumeur compense le rendement théoriquement plus faible de ces cigarettes en modifiant sa façon de fumer.5 L'autre argument en faveur du rôle primordial de la nicotine dans la dépendance tabagique est l'efficacité du traitement nicotinique de substitution dans le sevrage tabagique, celui-ci doublant en général les chances de succès d'un sevrage par rapport au placebo.6,7
La nicotine se fixe sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques. Langley, à la fin du XVIIIe siècle, a utilisé un certain nombre d'alcaloïdes, dont la nicotine, pour étudier le système nerveux. Le concept de récepteur est d'ailleurs issu d'une de ses expériences dans laquelle il utilisa la nicotine afin de stimuler un muscle privé de son innervation.8 En 1914, Dale développa le concept de deux sites d'action différents pour l'acétylcholine, nommés muscarinique et nicotinique, basé sur les sélectivités respectives de ces sites envers la muscarine ou la nicotine.9
Les récepteurs à la nicotine font partie de la famille des récepteurs-canaux et sont constitués de cinq sous-unités protéiques transmembranaires (fig. 1). La connaissance des récepteurs nicotiniques s'est grandement accrue lors des dix dernières années.10 Le récepteur nicotinique le plus connu est celui de la jonction neuromusculaire ; ses sous-unités protéiques sont de quatre types différents (alpha, bêta, delta, gamma ; dans les proportions 2/1/1/1). Les récepteurs du système nerveux central sont constitués seulement de sous-unités alpha et bêta. Huit gènes différents ont été identifiés dans le génome des mammifères pour la sous-unité a (a2-a7, a9, a10) et trois gènes pour la sous-unité b (b2-b4). La distribution des sous-unités et leur assemblage varient considérablement en fonction de leur localisation dans le système nerveux central et en fonction des espèces. Les principaux sites récepteurs identifiés dans le cerveau humain sont les combinaisons a4b2 (2a4 + 3b2), ayant une grande affinité pour la nicotine, et a7 (5a7) présentant une affinité moindre pour la nicotine. Ce dernier est bloqué par l'a-bungarotoxine (la mécamylamine étant l'antagoniste du site de haute affinité) et semble être impliqué dans les processus de développement du cerveau. Lorsque l'acétylcholine ou la nicotine se lient au récepteur (sur les 2 sous-unités alpha), celui-ci change de conformation, ce qui ouvre le canal ionique et laisse entrer le sodium à l'intérieur de la cellule, provoquant la dépolarisation de la membrane (fig. 1). Plus récemment, on a aussi découvert que ces récepteurs étaient perméables au calcium (Ca2+), ce qui permet de faciliter la libération de certains neurotransmetteurs (noradrénaline, dopamine, sérotonine, GABA, glutamate) par l'intermédiaire de récepteurs présynaptiques (situés sur les terminaisons de neurones utilisant ces neurotransmetteurs et pour lesquels la nicotine jouerait un rôle de modulateur).
Il semble, comme pour d'autres substances créant une dépendance, que les effets de la nicotine sur les systèmes dopaminergiques soient liés à ses propriétés addictives.11 Des récepteurs nicotiniques sont présents sur les corps cellulaires de neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale, ainsi que sur leurs terminaisons dans le noyau accumbens.
Fumer est un mode unique d'administration, car l'entrée dans la circulation se fait directement par le système veineux pulmonaire plutôt que par la circulation systémique ou portale. D'après les données physiologiques, la nicotine atteint le cerveau en 9 à 19 secondes après chaque bouffée, plus rapidement qu'après une injection intraveineuse. La nicotine est ensuite amplement et rapidement distribuée dans l'ensemble du corps avec un volume de distribution à l'équilibre de l'ordre de 180 litres.12 La force de la dépendance envers une substance psychoactive dépend largement de la rapidité entre le comportement d'administration et le renforcement qu'elle procure au niveau central ; le tabagisme est donc, par son mode d'absorption, le comportement «idéal» pour permettre la dépendance à la nicotine.13 Le comportement tabagique est complexe, et les fumeurs peuvent contrôler très précisément la dose qu'ils s'administrent, bouffée par bouffée. A cause de la complexité de ce procédé d'administration, il est impossible de prédire la dose de nicotine absorbée à partir du contenu en nicotine du tabac, mais il a été montré qu'un fumeur obtient en moyenne 1 mg à 1,5 mg de nicotine par cigarette.14 Enfin, sachant qu'une cigarette représente environ dix bouffées, un fumeur d'un paquet de cigarettes s'administre 200 «doses» quotidiennes, ce qui diffère considérablement par rapport à d'autres substances créant une dépendance, et peut expliquer pourquoi la nicotine, malgré des effets subjectifs relativement faibles, soit à l'origine d'une des dépendances les plus fortes qui soit.
Les propriétés pharmacologiques et physiologiques de la nicotine sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques permettent de mieux comprendre la dépendance tabagique. Tout d'abord, la demi-vie d'élimination de la nicotine est relativement courte (2 heures en moyenne, mais variant de 1 à 4 h selon les individus). En conséquence, la nicotinémie augmente régulièrement pendant 6 à 8 heures de consommation régulière et ensuite culmine en plateau jusqu'à la dernière cigarette de la journée. La nicotinémie décroît rapidement pendant la nuit et très peu de nicotine persiste dans le sang du fumeur au réveil. Ce sont ces propriétés pharmacocinétiques qui font que le fumeur doit régulièrement fumer au cours de la journée, afin de maintenir un niveau de nicotinémie relativement constant, et que chaque jour représente un cycle nycthéméral idéal pour l'entretien de la dépendance à la nicotine (une dépendance qui se répète au quotidien est nécessairement plus stable).
Au cours de la journée, une tolérance aiguë se développe envers de nombreux effets de la nicotine (dont les effets cardiovasculaires qui sont les plus faciles à mettre en évidence, fig. 2), puis elle disparaît au cours de la nuit alors que la nicotinémie diminue.12 Cette tolérance aiguë est probablement liée à une propriété des récepteurs nicotiniques : la désensibilisation (fig. 1). Lorsque la nicotine se lie au récepteur, celui-ci subit des changements allostériques qui le rendent insensible à la nicotine pour un certain temps (quelques dizaines de minutes). Au cours de la journée, alors que la nicotinémie augmente, un nombre croissant de récepteurs deviennent désensibilisés. Mais lorsque la nicotinémie diminue pendant la nuit, ces récepteurs regagnent leurs propriétés normales. Ce phénomène est sans doute aussi impliqué dans le mécanisme de dépendance et, avec les propriétés pharmacocinétiques de la nicotine évoquées ci-dessus, permet l'entretien de la dépendance au jour le jour.
Lorsque l'on fume régulièrement certains effets disparaissent (comme le vertige provoqué lorsque l'on fume pour la première fois ou après une abstinence de quelques jours). C'est ce qu'on appelle la tolérance chronique. Ce type de tolérance a été beaucoup moins étudié et son rôle dans la dépendance n'est pas clair. Par ailleurs, le nombre de récepteurs nicotiniques augmente chez les fumeurs chroniques (un fumeur possède en moyenne 50% de récepteurs nicotiniques en plus par rapport à un non-fumeur), c'est ce que l'on appelle en anglais la up-regulation. Ce phénomène pourrait être lié à la désensibilisation des récepteurs (l'organisme répondant à celle-ci en augmentant le nombre de récepteurs pour maintenir les effets), mais la preuve n'a pas encore été établie à ce jour.
Une autre propriété pharmacocinétique, liée à l'absorption pulmonaire rapide de nicotine par la fumée de tabac inhalée, permet à la nicotine d'atteindre des pics de concentration cérébrale suffisante (de l'ordre de 100 ng/ml, contre 20 à 40 ng/ml au niveau veineux) (fig. 3) pour dépasser les phénomènes de tolérance et atteindre les récepteurs nicotiniques encore actifs au niveau central. Ceci explique pourquoi la cigarette est le mode d'administration du tabac le plus répandu, car elle permet un renforcement central très rapide, et pourquoi la dépendance à la cigarette est si intense et difficile à traiter.
Ces phénomènes, et en particulier la dépendance, ne se produisent pas avec les traitements nicotiniques de substitution (TNS). L'absorption de la nicotine par les produits tels que gomme, patch, tablette sublinguale, inhaleur ou spray nasal, est beaucoup moins rapide qu'avec la cigarette,15 et n'entraîne pas de pics de concentration cérébrale élevés (fig. 3). L'absorption plus lente fait que l'équilibre s'établit entre le sang veineux et le sang artériel, et que le rapport entre les deux reste de l'ordre de 1 (le rapport sang artériel/sang veineux est de 4 à 5 avec la cigarette). Ainsi, les TNS atténuent les symptômes de sevrage en nicotine, sans provoquer de renforcement par des pics cérébraux élevés. C'est aussi pourquoi, il n'est pas dangereux d'utiliser les TNS chez les fumeurs : d'une part, les effets de la nicotine de substitution sont moindres que ceux de la nicotine inhalée avec la fumée de cigarette et, d'autre part, les fumeurs ont une tolérance importante aux effets physiologiques de la nicotine (tolérance chronique). Ceci est vrai aussi pour les fumeurs ayant un risque cardiovasculaire, car on sait que ces risques sont beaucoup plus liés à d'autres composés de la fumée (CO, agents oxydants) qu'à la nicotine elle-même.16 De plus, même en cas de consommation concomitante de cigarettes (abstinence temporaire au travail, dans les transports, à l'hôpital..., ou rechutes temporaires lors d'un arrêt), les risques ne sont pas plus élevés, car la nicotine prise par substitution remplace une partie de celle obtenue avec les cigarettes et permet au fumeur de ne pas compenser par une inhalation plus intense.16 C'est pourquoi, les contre-indications cardiovasculaires des TNS ont été récemment supprimées en France. C'est aussi pourquoi certains pays autorisent l'utilisation des TNS pour la réduction de consommation de tabac (appelée parfois réduction du risque), c'est-à-dire l'utilisation concomitante de cigarettes et de TNS afin de réduire le nombre de cigarettes fumées quotidiennement. Cette nouvelle approche s'adresse en priorité aux fumeurs qui n'arrivent pas à s'arrêter avec les méthodes classiques ou qui ne sont pas prêts (maturation insuffisante) à l'arrêt. Le but étant de réduire progressivement, et le plus possible, le nombre de cigarettes et de permettre au fumeur d'apprendre à utiliser les TNS de façon optimale en vue d'un arrêt ultérieur.
Les connaissances sur les récepteurs nicotiniques ont grandement progressé au cours des dix dernières années et ont permis de mieux comprendre les mécanismes de dépendance au tabac, ainsi que les effets pharmacologiques de la nicotine. La nicotine est responsable de la dépendance en stimulant et modulant la libération de nombreux neurotransmetteurs. Elle agit en particulier au niveau des centres de récompense dopaminergiques. Les propriétés pharmacocinétiques de la nicotine et physiologiques de ses récepteurs permettent d'expliquer le grand pouvoir addictif de la nicotine, lorsqu'elle est fumée. La cigarette est le mode d'administration du tabac qui a supplanté tous les autres modes d'administration, car sa façon de délivrer la nicotine au cerveau produit des renforcements positifs centraux. Le fumeur est capable d'obtenir la quantité de nicotine dont il a besoin quel que soit le type de cigarettes fumées, même avec les cigarettes dites «légères». Ces cigarettes ne sont dénommées ainsi que parce que le rendement en nicotine mesuré par une machine à fumer est diminué. Mais le fumeur n'est pas une machine à fumer et il modifie sa façon d'inhaler la fumée afin de compenser le plus faible rendement théorique et obtient la même dose de nicotine en inhalant plus et plus profondément la fumée (ce qui rend en fait ces cigarettes sans doute plus dangereuses). La nicotine de substitution ne présente pas ces mêmes propriétés, car son absorption est beaucoup plus lente et, si elle permet d'atténuer les symptômes de sevrage, elle ne procure pas les effets positifs renforçateurs de la nicotine fumée. Il est important que les médecins et les fumeurs comprennent bien cette distinction, car la substitution nicotinique est efficace pour atténuer les symptômes du sevrage en nicotine et présente beaucoup moins de danger pour le fumeur, même dans des populations à risque (femmes enceintes, maladies pulmonaires et cardiovasculaires), et même si certains fumeurs continuent de fumer épisodiquement pendant une tentative d'arrêt ou utilisent la substitution nicotinique pour des périodes d'abstinence temporaire ou la réduction de consommation de tabac.
