Inhibition de la transduction du signal dans le cancer du sein : perspectives thérapeutiques
Résumé
Les traitements adjuvants, chimiothérapie et hormonothérapie, ont permis de diminuer le risque de récidive dans le cancer du sein de 30 à 50%. Malgré ces résultats encourageants, mais insuffisants, il est nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et d'identifier de nouvelles cibles potentielles. Ces dernières années, les progrès de la recherche fondamentale ont permis d'établir que la cellule tumorale interagissait avec son environnement. Un réseau de communication va s'établir entre la cellule tumorale, la matrice extracellulaire et la cellule endothéliale, engendrant des signaux de prolifération, de migration, de différenciation, d'invasion, d'inhibition du programme apoptotique (fig.1).
Cette communication inter- et intracellulaire peut être schématiquement divisée en deux étapes. La première étape consiste en la fixation sur un récepteur transmembranaire d'un signal extracellulaire. La deuxième étape est l'activation de seconds messagers intracellulaires aboutissant à l'activation de facteurs de transcription qui vont pouvoir agir directement sur la transcription de gènes impliqués dans les processus de prolifération, de migration et de différenciation cellulaires. La recherche académique et industrielle a développé des molécules dirigées contre ces cibles thérapeutiques. Un certain nombre de ces agents cytostatiques biologiques sont en cours d'évaluation clinique.
Dans cet exposé, nous nous intéresserons aux molécules en développement dans le cancer du sein qui inhibent la transduction du signal au sein de la cellule néoplasique ou de la cellule endothéliale, en neutralisant soit les facteurs de croissance, soit leurs récepteurs trans-membranaires.
Généralités
Les récepteurs transmembranaires
et leurs ligands
Il est actuellement décrit six familles (tableau 1) de récepteurs à tyrosine kinase qui se différencient par leur ligand et leur structure chimique mais qui possèdent des caractéristiques communes, et sept récepteurs «orphelins»:1
I Un domaine extracellulaire, site de fixation du ligand : (partie N terminale de la molécule).
I Un domaine intracellulaire, site d'ancrage dans la membrane cytoplasmique.
I Un domaine intracellulaire riche en résidu tyrosine, possédant une activité tyrosine kinase (fig. 2).
Le mécanisme d'action est des plus classiques. Le ligand se fixe à son récepteur, il s'ensuit une dimérisation (homodimère ou hétérodimère) et une auto-activation des résidus tyrosine du domaine C terminal (fig. 3). Des molécules adaptatrices possédant un domaine d'homologie Src (SH2 domaine) et un domaine de fixation à tyrosine sont à leur tour activées. Deux grandes voies de la transduction du signal sont privilégiées : la voie Ras/Raf/MAKK-MEK/ERK, la voie des phospho-inositol/PI3Kinase/AKT mais aussi les voies passant par la phospholipase C et la voie STATS (PAK-JNKK-JNK). Elles vont induire la phosphorylation de facteurs de transcription, Jun, Fos, myc, cycline D1,2 induisant la transcription de protéines impliquées dans les mécanismes de prolifération cellulaire, d'angiogenèse, de migration, de différenciation cellulaire ou bien encore dans la survie cellulaire (fig. 4).
Stratégies thérapeutiques développées pour bloquer le récepteur et son activité (fig. 5)
Différentes stratégies ont été développées ces dernières années afin de bloquer l'activité du récepteur :3,4
I Immunothérapie : elle vise à empêcher le signal induit par la fixation du ligand à son récepteur en bloquant directement le domaine extracellulaire du récepteur ou en neutralisant le ligand.
I Immunoconjugué : anticorps qui reconnaît la cible cellulaire couplé à une toxine (Pseudomonas), à un agent cytotoxique ou un élément radioactif.
I Inhibition de l'activité intracellulaire tyrosine kinase par des molécules agissant directement sur le domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase (TK).
I Inhibition de la traduction de l'ARNm par des sondes oligonucléotidiques antimessagers.
I Destruction de l'ARNm via les ribozymes.
I Dégradation de la protéine synthétisée via la voie d'ubiquitination : analogue de l'ansamycine.
L'inhibition de l'activité tyrosine kinase par des anticorps dirigés contre le domaine extracellulaire ou inhibant le domaine intracellulaire est en cours d'évaluation clinique avec des résultats encourageants (tableau 2).
La famille HER
Les récepteurs transmembranaires de la famille HER
Cette famille comprend quatre membres dénommés : R-EGF ou HER1, c-Erb2 ou Her2, c-Erb3 ou HER3 et c-Erb4 ou HER4.5,6
Altération des récepteurs de la famille HER2 dans le cancer du sein
Plusieurs mécanismes peuvent expliquer leur propriété oncogénique et leur implication dans le processus de cancérogenèse :7
I Réarrangement du gène aboutissant à la synthèse d'une protéine oncogénique de fusion avec le site catalytique et le site de dimérisation/activation.
I Gain de fonction par une mutation ou délétion du gène au niveau du site de régulation.
I Surexpression de la protéine par amplification du gène.
I Perte du mécanisme de régulation de l'activité d'autophosphorylation.
Les anomalies décrites dans le cancer du sein8 sont des mutations ou des amplifications géniques : HER1 : 37% ; HER2 : 25 à 30% ; HER3 : 25 à 71% ; HER4 : 49 à 60%. Dans le cancer du sein, HER1 et HER2 sont fréquemment coexprimées (50% des cas). HER3 est surexprimée dans plus de 50% des cas du cancer du sein et elle est fréquemment coexprimée avec HER2, laissant supposer que cet hétérodimère joue un rôle prépondérant dans le processus de cancérogenèse.9
Les agents dirigés contre le domaine extra-cellulaire : anticorps monoclonal
Anticorps anti-HER2
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal recombinant de type IgG1 humanisé dirigé contre le récepteur transmembranaire HER2. Cette protéine est codée par l'oncogène c-erb2. Cet oncogène est dans 25 à 30% des cas surexprimé à la surface des cellules néoplasiques. Cette surexpression induit une prolifération anarchique des cellules. Les modèles précliniques démontrent que cet anticorps possède des propriétés cytostatiques et qu'il a, en association avec certains agents cytotoxiques (sels de platine et taxanes) une action synergique ou additive.10 Merlin et coll.11 ont démontré qu'en fonction du niveau d'expression l'association taxanes-trastuzumab pouvait être synergique ou additive. Il a testé cette association sur trois lignées cellulaires connues pour avoir un niveau d'expression de la protéine HER2 différent : MCF7 (1+) à l'Herceptest®, MDA-MB453 (2+) et SKBR3 (3+). Il existe une interaction synergique avec les lignées à niveau d'expression faible (1+, 2+) et additive (3+) avec les lignées de niveau d'expression élevé. Ces résultats peuvent expliquer en partie les réponses cliniques observées chez des patientes ayant un niveau d'expression faible de HER2. Son activité cytotoxique observée in vitro est confirmée par des études cliniques de phase II en monothérapie et en association aux agents cytotoxiques, cisplatine, taxanes, vinorelbine.12-20
Les données cliniques actuelles
I Le trastuzumab en monothérapie
Deux études de phase II ont été rapportées avec le trastuzumab en monothérapie.
La première étude rapportée par Baselga et coll.21 a porté sur quarante-six patientes présentant un cancer du sein métastatique, surexprimant l'oncogène c-erbB2 (63% d'entres elles avaient déjà bénéficié d'au moins deux lignes de chimiothérapie pour maladie métastatique). Le trastuzumab était administré selon un schéma hebdomadaire pour une durée de dix semaines (dose de charge de 250 mg puis de 100 mg). Le taux de réponse était de 11,6% (1 RC et 4 RP) et 37,2% des patientes présentaient une réponse mineure ou stable. Le temps médian jusqu'à progression était de 5,1 mois. Aucune toxicité sévère n'est rapportée par les auteurs.
La deuxième étude de phase II est rapportée par Cobleigh et coll. 22
Cette étude prospective, multicentrique regroupant cinquante-quatre centres, internationale (Amérique du Nord, Europe et Australie), avait inclus 222 patientes (213 patientes traitées) présentant un cancer du sein métastatique en progression après une première ou une deuxième ligne de chimiothérapie et surexprimant l'oncogène c-erbB2 ( 22% : 2+ et 78% : 3+, anticorps 4D5 et CB11). Pour la plupart d'entre elles, elles avaient bénéficié d'au moins deux lignes de chimiothérapie pour maladie métastatique (68%).
Quatre-vingt-quatorze pour cent des patientes avaient reçu des anthracyclines et 67% des taxanes. Le taux de réponse objectif était de 15% (4 réponses cliniques et 26 réponses partielles). La durée médiane de réponse était de 9,1 mois et la médiane jusqu'à progression était de 3,1 mois. Les auteurs constatent que les patientes qui présentaient une surexpression de l'oncogène HER2 en immunohistochimie à 3+ avaient un taux de réponse plus important que les patientes 2+ (18% vs 6%, p : 0,06). La tolérance, tout comme dans l'étude de Baselga, fut satisfaisante. Dix patientes ont présenté une toxicité cardiaque (4,7%). Parmi ces dix patientes, neuf d'entre elles avaient reçu une dose cumulative de doxorubicine supérieure à 400 mg/m2. Une patiente est décédée d'une arythmie ventriculaire après la dernière injection du trastuzumab.
En monothérapie, le trastuzumab induit un taux de réponse chez des patientes lourdement prétraitées, en échec d'anthracycline et/ou de taxanes, comparable voire supérieur à certains agents cytotoxiques. Il n'existe pas de dose réponse avec le trastuzumab comme tend à le démontrer l'étude de Vogel et coll.23 Il s'agit d'un essai de phase III chez des patientes non prétraitées par une chimiothérapie pour maladie métastatique et surexprimant c-erb2. Deux schémas ont été comparés, dose de charge de
4 mg/kg puis dose d'entretien de 2 mg/kg à une dose de charge de 8 mg/kg puis dose d'entretien de 4 m/kg.
Le taux de réponse en première ligne est de 26% pour toutes les patientes incluses dans l'essai. Il n'existe aucune différence entre les deux bras en terme de réponse objective, de temps jusqu'à progression, et survie globale.
I En association
Salmon et coll.24 ont rapporté les résultats d'une étude phase III internationale, multicentrique, prospective, conduite chez 469 patientes présentant un cancer du sein métastatique, en première ligne et surexprimant l'oncogène c-erbB2 (en immunohistochimie, 2+ et 3+ à l'Herceptest®). Les patientes étaient randomisées entre chimiothérapie seule et chimiothérapie plus trastuzumab.
Les patientes qui avaient reçu une chimiothérapie par anthracycline recevaient le paclitaxel (175 mg/m2, J1 et J21), les autres une association anthracyclines (doxorubicine, (60 mg/m2) ou épirubicine (75 mg/m2)), + cyclophosphamide 600 mg/m2.
Les résultats de cette étude, en terme de réponse objective (50 vs 32%, p
Le pertuzumab
Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre HER2 (épitope différent du trastuzumab) qui inhibe la constitution d'hétérodimère (HER2/HER1 ; HER2/HER3 ; HER2/HER4). Allison et coll.25 démontrent que cet anticorps est bien toléré. Les auteurs rapportent chez un patient un infarctus myocardique et une hémorragie digestive chez un deuxième patient. Aucune baisse de la fonction ventriculaire gauche n'a été rapportée (surveillance cardiaque par échocardiographie). A ce jour aucune étude de phase II n'est rapportée.
MDX-H210
Il s'agit d'un anticorps bivalent dirigé contre le récepteur HER2 et le récepteur Fc.26,27 Les premiers résultats de phase I28 semblent démontrer que les effets secondaires sont modérés. Les auteurs rapportent des stabilisations. A noter qu'à notre connaissance, aucun essai clinique de phase II n'a été entrepris dans le cancer du sein.
Anticorps monoclonal anti-HER1
I C225 ou cetuximab
Il s'agit d'un anticorps chimérique (partie variable d'origine murine et partie constante d'origine humaine). Les données précliniques démontrent que cet anticorps possède une grande affinité pour le récepteur HER1, en inhibant son autophosphorylation.29,30
Il induit un arrêt du cycle cellulaire31,32,33 en favorisant la synthèse de la protéine p27 (inhibiteur de cycline) et entraîne une diminution du taux circulant du facteur angiogénique, VGEF. 34,35 Sur les modèles de xénogreffe, le C225 semble être actif contre les tumeurs malignes épidermoïdes, de la prostate, du rein et du côlon.36-39 En association aux agents cytotoxiques, on constate une réponse dose dépendante et additive.40,41 En association à la radiothérapie l'action est synergique.42
Trois études de phase I ont été réalisées selon un schéma hebdomadaire en monothérapie43,44 ou en association avec le cisplatine hebdomadaire.45
Ces études ont inclus cinquante-deux patientes. Il n'est rapporté aucune réponse objective en monothérapie.
En association avec le cisplatine, les auteurs rapportent quatre réponses partielles (tête et cou) et deux réponses complètes (tête et cou, et côlon). Les données de pharmacologie démontrent qu'il existe une saturation des récepteurs à une dose supérieure à 200 mg/m2. Chez un patient, les auteurs rapportent la détection d'anticorps anti-C225. Les effets secondaires rapportés sont de type immunoallergique (rash cutané, fièvre et frisson), asthénie et élévation transitoire des transaminases. En association avec le CDDP, il n'existe aucune interférence pharmacologique. Les auteurs rapportent comme dose limitante toxique (DLT) : diarrhée, glottite, dyspnée, choc anaphylactique de grade 3-4. Des résultats encourageants ont été rapportés en association avec la radiothérapie dans les cancers de la tête et du cou avec un taux de réponse de 87%. A notre connaissance aucune étude dans le cancer du sein est en cours.
I ED72000
Il s'agit d'un anticorps monoclonal dirigé contre HER1. Les résultats de la phase ont été rapportés par Vanhoefer.46 L'ED72000 était administré par voie i.v. toutes les trois semaines. La dose recommandée est de 1600 mg/semaine. Les toxicités limitantes sont un syndrome fébrile et des céphalées. Les données de pharmacodynamie démontrent que cet anticorps bloque bien le signal médié par la voie MAP Kinase.
I MDX-447
Cet anticorps monoclonal bivalent dirigé contre HER1 est en cours d'évaluation. Il induit notamment des phénomènes d'hypotension de grade 3.47
Les agents dirigés contre le domaine intracellulaire : les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase
Nous avons vu que, pour que ces récepteurs soient fonctionnels, il faut que le ligand se fixe au domaine extracellulaire du récepteur pour induire une dimérisation et une autophosphorylation des résidus tyrosine du domaine intracellulaire. De petites molécules capables d'inhiber cette activité TK en inhibant la phosphorylation du récepteur ont été développées.48
ZD1839 (Iressa®)
Cette molécule appartient à la famille des aniloquinazolines.49 Active par voie orale, elle inhibe de manière réversible l'activité TK de HER1.
Les données précliniques démontrent que cet agent induit une diminution des capacités de la cellule tumorale en terme de migration, d'adhésion, de prolifération cellulaire, d'angiogenèse.50,52,53,56 Dans les modèles de xénogreffe, cet agent diminue la croissance tumorale de manière dose-dépendante.50,51
Il existe une potentialisation, additive et synergique, en association avec les agents cytotoxiques (taxanes, sels de platine, anthracyclines, étoposide, topotécan), à la radiothérapie et au trastuzumab.51-53, 55,58-62
Cinq études de phase I ont été rapportées portant sur 254 patients.63-67 Elles ont étudié deux schémas d'administration par voie orale en une seule prise :
I Soit pendant quatorze jours «on» et quatorze jours «off» puis reprise.63-65
I Une prise continue sur vingt-huit jours. 64,66,67
Les paliers de doses étaient compris entre 50 et 1000 mg/jour.
Quel que soit le schéma d'administration, il s'agit d'une drogue bien tolérée. Il a été décrit des réactions cutanées (acné et rash cutané) et des diarrhées de grade 1-2.63
Les toxicités de grade 3-4 ont été rapportées sur la population de patients japonais :64 comprenant une élévation transitoire de transaminases et diarrhée à la dose de 700 mg/jour avec le schéma discontinu et à la dose de 1000 mg avec le schéma continu. Les données de pharmacologie ont démontré qu'une seule prise quotidienne était validée.65
Des études d'association avec le paclitaxel et le carboplatine ont été menées avec une tolérance acceptable chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules à un stade avancé non prétraité.68 Il est rapporté avec l'Iressa® des cas de fibrose pulmonaire essentiellement au Japon chez des patients présentant un cancer broncho-pulmonaire. Actuellement, des essais dans le cancer du sein en situation métastatique sont conduits en monothérapie (500 mg par jour en une prise quotidienne en continu) ou en association au trastuzumab.
L'ECOG69 rapporte des résultats préliminaires d'une étude de phase II d'association ZD1839 et trastuzumab chez des patients (hommes et femmes) présentant un cancer du sein métastatique et surexprimant HER2 (Dako 3+ ou FISH +).
L'objectif primaire de cette étude était de déterminer la survie sans progression. Le trastuzumab était administré de manière hebdomadaire (2 mg/kg/semaine après dose de charge de 4 mg/kg) et ZD1839 à la dose 500 mg/jour jusqu'à progression.
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable le taux de réponse est de 20% et le temps jusqu'à progression est de trois mois. Chez les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie, le taux de réponse est de 35% et le temps jusqu'à progression est de six mois. Albain et coll.70 ont rapporté les résultats préliminaires d'une étude de phase II en monothérapie chez soixante-trois patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique. Les auteurs rapportent 1 RP et 2 SD. Robertson et coll.71 rapportent les résultats d'une étude clinique de phase II portant sur trente-trois patientes (20 patientes récepteurs hormonaux négatifs et 13 patientes RH+ mais résistantes au TAM). Les résultats montrent que le taux de réponse à quatre semaines est de 6% (1 RP patiente RH- et 1RP RH+).
La troisième étude rapportée par Baselga72 a inclus trente-deux patientes en première ligne métastatique. L'Iressa® était délivré en monothérapie à la dose de 500 mg/jour en une prise continue. Il n'a été constaté aucune réponse clinique, mais uniquement des stabilisations (12/32).
A ce jour les essais en monothérapie n'ont pas démontré que l'Iressa® avait un intérêt.
OSI-774 ou Tarceva®
I Données précliniques
Il s'agit d'un dérivé quinazoline qui possède une activité inhibitrice TK réversible sur HER1 par voie orale.73 Cette molécule induit un arrêt du cycle cellulaire en G1 avec une accumulation de la protéine p27, inhibitrice de cycline, et une entrée des cellules tumorales en apoptose.73
En association avec le CDDP, son action est potentialisée.73
I Données cliniques
Deux études de phase I ont été conduites avec deux schémas d'administration différents, une prise orale une fois par semaine pendant trois semaines sur quatre, puis pendant trois jours consécutifs pendant trois semaines,74 ou bien une prise orale continue quotidienne pendant trois semaines.75 Les paliers de doses variaient de 100 à 1600 mg par jour. La dose maximale tolérée est de 1600 mg par semaine.74 Il s'agit d'une drogue bien tolérée.
Il est décrit des toxicités de grade 1-2, de type éruption cutanée ou de diarrhée.75 Les données de pharmacologie montrent qu'il existe une variabilité interpatient et intrapatient.74,75 Les études de phase II sont en cours dans le CPNPC et le cancer de l'ovaire.
En 2002 ont été rapportés les résultats de phase I d'association OSI-774 (prise orale continue) et docétaxel (perfusion d'une heure toutes les trois semaines), paclitaxel/carboplatine et gemcitabine/cisplatine. En association avec le docétaxel76 les DLT rapportées sont des neutropénies fébriles. Les auteurs rapportent une réponse complète (cancer du nasopharynx). L'association OSI-774/gemcitabine/cisplatine est mal tolérée.77 Au premier palier de dose (OSI-774 de J1 à J28 à la dose de 100 mg/j ; cisplatine : 100 mg/m2 à J1; gemcitabine 100 mg/m2 à J1 et J8), les auteurs rapportent un décès toxique (sepsis sur neutropénie de grade 4), une toxicité rénale de grade 3 et un allongement du temps de prothrombine (grade 3). Le protocole fut amendé, l'OSI-774 n'était donnée que de J1 à J21, la dose de gemcitabine reste inchangée, mais celle du platine n'est plus que de 60 mg/m2. L'essai se poursuit. Quant à l'étude d'association avec le carboplatine (AUC : 6) et le paclitaxel (225 mg/m2) au premier palier de dose, l'OSI-774 était donné à la dose de 100 mg/jour.78 Les auteurs rapportent deux DLT sur les six patients inclus (neutropénie et thrombopénie de grade 3). Au palier 150 mg/j, les auteurs rapportent une DLT sur les trois patients inclus (rash cutané de grade 3). L'essai se poursuit.
En monothérapie un essai de phase II a été rapporté.79 Cet essai de phase II a inclus soixante-sept patientes présentant un cancer du sein métastatique en progression après anthracycline/taxane/capécitabine (cohorte 1 : 47 patientes) ou après anthracyclines/taxanes (cohorte 2 : 22 patientes). Il est rapporté une seule RP par cohorte et le temps jusqu'à progression était identique de quarante-trois jours.
PKI-166
I Les données précliniques
Il s'agit d'un dérivé pyrrolo-pyrimidine qui inhibe de manière réversible l'activité TK de HER1.80,81 Les résultats des trois essais de phase I ont été présentés à l'ASCO 2002.82-84
Le premier essai84 a étudié un schéma de prise orale en continu (paliers variant de 50 à 600 mg/j) incluant trente-deux patients. Les toxicités décrites sont des diarrhées, rash cutané, asthénie et élévation de la TA. Le deuxième essai a testé un schéma de prise orale trois fois par semaine incluant seize patients.83 Les DLT rapportées par les auteurs sont une élévation de la TA à la dose de 400 mg/j.
Le troisième essai82 a étudié un schéma de prise orale continue sur deux semaines suivi de deux semaine off (25 patients inclus). Comme pour la précédente étude, la toxicité limitante est une hypertension artérielle de grade 3 à la dose de 900 mg/j.
CI-1033
I Données précliniques
Il s'agit d'un dérivé quinazoline qui possède une action inhibitrice de l'activité TK,85,86 de HER1, 2, 4 et EGFR-vIII (forme mutée de HER1) mais aucune sur HER3 (pas de site TK). Le CI-1033 peut aussi inhiber d'autres récepteurs TK comme le FGF-R et le PDGF-R. Il existerait une synergie d'action avec le cisplatine. Le CI-1033 inhiberait les capacités de la cellule à réparer les dommages induits sur l'ADN par le cisplatine.85,86
I Données cliniques
Dans l'essai de phase I, le schéma d'administration était le suivant : une prise quotidienne par voie orale pendant sept jours toutes les trois semaines, avec des doses variant entre 50 et 750 mg/ jour.87 Cette étude a inclus cinquante-trois patients, dont deux patientes présentant un cancer du sein en échappement thérapeutique. Les événements indésirables, de grade 1-2, rapportés par les auteurs sont cutanés (rash urticarien), et digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, mucite). A la dose de 650 mg/jour, les auteurs rapportent une thrombopénie de grade 4 et une réaction d'hypersensibilité de grade 3 à la dose de 560 mg/jour. Ils considèrent que la DLT est de 750 mg/jour. Ils constatent une réponse partielle et dix-huit stabilisations, entre autres chez une patiente présentant un cancer du sein. Une étude de l'inhibition de la phosphorylation de HER1 par technique de Western blot, était réalisée sur des biopsies avant et sept jours après le traitement. Les auteurs ont détecté cette inhibition de l'activité TK dans au moins 50% des cas et une absence de dose-réponse. Les essais de phase II en monothérapie sont en cours.
I GW 5720016
Il s'agit d'un inhibiteur de tyrosine kinase qui bloque à la fois HER1 et HER2.88 Les essais de phase I en monothérapie et en association avec la capécitabine ont été conduits. En monothérapie, les auteurs rapportent deux RO chez deux patientes résistantes au trastuzumab.89 Les essais de phase II en monothérapie et en association sont en cours.90
Parmi les inhibiteurs des récepteurs transmembranaires, actuellement seul le trastuzumab a fait la preuve de son efficacité, les autres sont en cours d'évaluation.
Angiogenèse
Généralités
L'angiogenèse se définit comme l'établissement de néo-vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux sanguins préexistants. Ce processus dynamique est contrôlé par des facteurs pro- et anti-angiogéniques (tableau 3). A l'état physiologique, les cellules endothéliales sont quiescentes. Dans certaines circonstances pathologiques, l'équilibre entre facteurs pro-angiogéniques et anti-angiogéniques est rompu en faveur des facteurs pro-angiogéniques, synthétisés par les cellules tumorales et les cellules hôtes (macrophages), on parle du «switch angiogénique» (fig. 6). Ce processus n'induit pas uniquement une prolifération des cellules endothéliales, mais aussi une invasion et une dégradation de la matrice extracellulaire par des enzymes protéolytiques, les métalloprotéases. Puis les cellules endothéliales migrent au voisinage de la tumeur en s'organisant en microtubules capillaires. On peut établir un parallèle entre l'angiogenèse et l'invasion tumorale.
Stratégies thérapeutiques
Les stratégies thérapeutiques visant à neutraliser le processus angiogénique agissent :
1. soit en neutralisant les facteurs promoteurs de l'angiogenèse ;
2. soit en augmentant l'expression de facteurs inhibiteurs de l'angiogenèse endogène ;
3. soit sur les cellules endothéliales.
Neutralisation des facteurs promoteurs de l'angiogenèse
Le but de cette stratégie est de neutraliser les facteurs promoteurs angiogéniques tels que le VEGF, le FGF, le PDGF, l'angiopoïétine 1 et 2, impliqués dans le «switch angiogénique». Le Vascular Endothelial Growth Factor est l'un de ces promoteurs de l'angiogenèse le mieux connu.91 Il est synthétisé par la plupart des cellules, mais exerce ses fonctions exclusivement sur les cellules endothéliales via son récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase. Le VEGF existe sous cinq isoformes (A, B, C, D, E), conséquence d'un épissage alternatif au niveau de son ARNm.
Cette protéine est impliquée dans les processus de :
promotion de la mitose des cellules endothéliales ;
promotion de la survie des cellules endothéliales ;
chimiotaxisme ;
promoteur de l'expression des gènes codant pour les métalloprotéases ;
augmentation la perméabilité des capillaires et vasodilatation ;
inhibition de la présentation des antigènes par les cellules dendritiques.
Cette protéine est exprimée du stade de l'hyperplasie atypique au phénotype métastatique dans le cancer du sein. Elle serait un facteur de mauvais pronostic indépendant en terme de survie sans récidive et de survie globale.
Il est actuellement décrit trois récepteurs au VEGF :
1. le R-VEGF-1 impliqué dans la migration cellulaire ;
2. R-VEGF-2 impliqué dans la prolifération cellulaire et la perméabilité capillaire ;
3. le R-VEGF-3 impliqué dans la constitution des vaisseaux lymphatiques.
Nous disposons actuellement d'agents thérapeutiques capables de neutraliser le VEGF ou ses récepteurs (tableau 4).
Neutralisation du VEGF
Le rhuMab VEGF : le bevacizumab ou Avastin®
Il s'agit d'un anticorps monoclonal recombinant qui se fixe sur le VEGF inhibant sa fixation sur son récepteur. Sa principale toxicité est la survenue d'accidents thromboemboliques.
I Essais de phase II en monothérapie
Sledge et coll.92 ont rapporté les résultats d'une étude de phase II en monothérapie chez trente-cinq patientes présentant un cancer du sein métastatique prétraité par anthracyclines et taxanes. Le bevacizumab était administré toutes les deux semaines à la dose de 3 mg/kg (cohorte 1 : 18 patientes) ou à la dose de 10 mg/kg (cohorte 2 : 17 patientes). Cette étude a porté sur deux cohortes avec une dose différente (une injection toutes les deux semaines jusqu'à progression). L'objectif principal de cette étude était le taux de réponses objectives. Les auteurs rapportent une RP (3 mg/kg) et une RC (10 mg/kg). En terme de toxicité, un patient a présenté une HTA et un deuxième patient un syndrome néphrotique, mais pas d'accident hémorragique ou thromboembolique.
I Essais de phase II d'association avec la chimiothérapie
I Docétaxel plus bevacizumab :
Ramaswag et coll.93 rapportent les résultats d'une étude de phase II chez seize patientes présentant un cancer du sein métastatique après échec ou non d'une première ligne de chimiothérapie. Le docétaxel était administré à la dose de 30 mg/m2 en hebdomadaire trois semaines sur quatre et le bevacizumab toutes les deux semaines à la dose de 10 mg/kg. Seules les patientes présentant une réponse objective ou une stabilisation après six cycles pouvaient poursuivre le bevacizumab seul. Le taux de réponses objectives sur les treize patients évaluables était de 54% (7RP). Les toxicités de grade 3 rapportées par les auteurs étaient : toxicité digestive, mucite, leucopénie, céphalées, épanchements pleuraux et dyspnée.
I Vinorelbine plus bevacizumab
Burstein et coll.94 rapportent les résultats d'une étude de phase II chez cinquante-six patients présentant un cancer du sein métastatique en échec après chimiothérapie (1ère ligne de chimiothérapie, 2e ou 3e). La vinorelbine était administrée à la dose de 25 mg/m2 de manière hebdomadaire et le bevacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines. Le taux de réponses objectives pour l'ensemble de la population était de 30%, dont un RC et seize RP. En première ligne, le taux de réponses objectives était de 42%, en 2e ligne de 33% et en 3e ligne de 19%.
I Essais de phase III d'association avec la chimiothérapie
Hillian et coll.95 ont rapporté les résultats d'une étude de phase III chez 462 patientes présentant un cancer du sein métastatique en échec après anthracyclines et taxanes. Cette étude randomisée a comparé la capécitabine seule (2500 mg/m2 pendant 14 jours, reprise J21) à l'association capécitabine (2500 mg/m2 pendant quatorze jours, reprise J21) et bevacizumab (15 mg/kg toutes les trois semaines). Il n'existait aucune différence en terme de progression sans récidive entre le bras expérimental et la capécitabine, mais le taux de réponse objectif est supérieur dans le bras expérimental (19,8% vs 9,1% ; p : 0,001).
Au regard de ces résultats la place du bevacizumab reste à définir.
L'anticorps monoclonal HuMV833
L'anticorps monoclonal HuMV833 est un anticorps monoclonal dirigé contre le domaine extramembranaire du VEGF-R. Il fait actuellement l'objet d'études cliniques.96
Neutralisation du récepteur VEGF
Le SU5416, le ZD4190 et le CGP79787 sont des inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du R-VEGF-2.91
Le SU5416
En monothérapie, la dose recommandée est de 145 mg/m2 deux fois par semaine en voie i.v. Les toxicités les plus souvent rapportées sont des maux de tête, des rashes cutanés au point d'injection, des thrombophlébites. Des associations avec la doxorubicine ont débuté.
I Le SU6668 est un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase qui agit à la fois sur les R-VEGF, R-PDGF et R-FGF. Il est actuellement en essai clinique.
I D'autres facteurs promoteurs sont des cibles thérapeutiques potentielles. Le PDGF et le FGF.
Le PDGF est un facteur pléiotrophique qui exerce sa fonction via son récepteur R-PDGF. Son rôle dans l'angiogenèse n'est pas complètement défini.
Il pourrait agir sur la formation des néo-capillaires en microtubules ou bien sur la prolifération cellulaire. Son récepteur à activité tyrosine kinase peut être inhibé par le STI ou Gleevec® qui a démontré son efficacité dans la prise en charge des LMC en voie d'acutisation. Le FGF est un puissant mitogène qui permet la prolifération des cellules endothéliales et des fibroblastes. Le FGF agit via son récepteur R-FGF.
Le Gleevec® n'est pas seulement capable d'inhiber l'action du R-PDGF mais aussi le R-FGF et le c-Kit. Les résultats d'une étude de phase II ont été rapportés par Modi et coll.97 chez treize patientes qui présentaient un cancer du sein métastatique. Le Gleevec® était administré à la dose de 400 mg/jour par voie orale. Les toxicités décrites par les auteurs sont classiques. Ils ne rapportent aucune réponse objective. Il est à noter que dans cette étude les patients n'étaient pas sélectionnés selon leur statut c-Kit.
Les agents thérapeutiques agissant directement sur la cellule endothéliale
Les inhibiteurs des intégrines
Ils ont pour avantage théorique de s'adresser à des cellules qui sont stables génétiquement et qui ne peuvent pas développer de résistance à ces agents.
L'invasion, la migration et la prolifération des cellules endothéliales sont régulées par une famille de protéines transmembranaires : les intégrines. Ces protéines hétérodimériques sont constituées de sous-unités a et b. Elles régulent les communications entre la matrice extracellulaire et les cellules endothéliales. Il a été démontré que l'intégrine aub3 n'était exprimée que sur les cellules endothéliales exprimant un phénotype angiogénique. Le vitaxin est un anticorps monoclonal qui est actuellement en évaluation est qui est dirigé contre aub3.
Conclusion
Ces dernières années, nos connaissances en sciences fondamentales nous ont permis de mieux connaître les étapes de la transduction du signal depuis la fixation d'un ligand à son récepteur jusqu'à la transcription de gènes impliqués dans la prolifération, la différenciation, l'invasion et l'angiogenèse cellulaires. La collaboration entre les chercheurs et les cliniciens a permis de mettre au point de nouveaux agents thérapeutiques biologiques. Un certain nombre de ces agents sont actuellement en cours d'évaluation. Actuellement, dans le cancer du sein métastatique, seul le trastuzumab a démontré son impact sur la survie des patientes et les essais en adjuvant débutent tout juste. Cependant de nombreux points d'ombre restent à clarifier.
Dans un certain nombre de localisations, ces nouveaux agents ne semblent pas donner en phase III les résultats tant espérés sur la survie ; c'est le cas de l'Iressa® dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules, ou les antimétalloprotéases, même au prix d'une toxicité accrue vis-à-vis du bras chimiothérapie seule. Cela doit nous conduire à nous interroger sur nos méthodes d'investigation. Ces agents sont dirigés contre une cible parfaitement identifiée in vitro et in vivo, mais dont on ne tient pas forcément compte dans les études cliniques. Ceci tient à plusieurs raisons à notre avis. Les modèles précliniques sont-ils le reflet de la réalité ? Une tumeur est constituée de différentes populations cellulaires avec une carte génomique différente. Dans les études de phase I, actuellement, ces agents biologiques sont développés comme des agents cytotoxiques.
Les études de phase I déterminent la dose maximale tolérée, mais en aucune manière la dose biologique maximale. Les essais de phase I conduits actuellement ne sont pas adaptés à ces nouveaux agents. Il faut définir des marqueurs de la réponse biologique.
Il est actuellement difficile, pour des raisons techniques et éthiques, de réaliser des prélèvements tissulaires avant tout traitement et après traitement de la tumeur des patients pour étudier la réponse en fonction de la dose. Des tests indirects de pharmacogénomique d'imagerie (TEP, IRM fonctionnelle) ont été développés pour certains de ces médicaments, mais il n'existe pas forcément de corrélation entre la neutralisation de ces marqueurs et la réponse biologique au sein de la tumeur. Nous ne disposons à ce jour que de deux tests biologiques pour déterminer la réponse à un traitement biologique, les récepteurs hormonaux pour l'hormonothérapie et l'Herceptest® (mais surtout du FISH) pour définir la probabilité de réponse au trastuzumab.
Concernant les autres agents biologiques, nous ne disposons pas de techniques diagnostiques fiables (mise en évidence de la cible) et test prédictif de réponse.
L'association entre inhibiteur de tyrosine kinase et agents cytotoxiques s'accompagne d'une toxicité accrue. Il est fort probable qu'un traitement séquentiel serait préférable pour ces agents et que la sélection des patients n'est pas rationnelle dans ces études. Ces nombreuses questions vont demander un renforcement de la collaboration entre la recherche fondamentale et la clinique. Nous sommes devant un tournant de notre discipline avec la création d'une spécialité de transition entre les sciences fondamentales et la clinique : la biologie de transfert.
W
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