Historique

Le syndrome des jambes sans repos a suscité au cours de la dernière décennie un regain d'intérêt scientifique lié à la mise en évidence d'une part, de sa grande fréquence dans la population et d'autre part, à la découverte de nouvelles thérapeutiques.

Depuis le XVIII^e siècle, date de la première description du syndrome des jambes sans repos (JSR) par Thomas-Willis, l'intérêt porté à cette pathologie ne s'est pas démenti avec un regain s'amplifiant au fil des années depuis les travaux d'Ekbom.¹ Même si l'affection ne nous a pas encore livré tous ses secrets, des études épidémiologiques, des hypothèses physiopathologiques et les progrès de la pharmacologie clinique ont conduit à des approches thérapeutiques efficaces contrastant parfois avec des errances de diagnostic encore trop fréquentes qui pourraient à elles seules justifier cette revue.

Epidémiologie

En dépit des caractéristiques cliniques et des critères récemment précisés, il existe encore un nombre considérable de JSR non ou mal diagnostiqués. Il est dès lors difficile d'obtenir une estimation précise de la fréquence de la maladie dans la population. Le JSR semble être une condition relativement fréquente. Certaines études rapportent une prévalence supérieure à 5% dans la population générale.

Cette symptomatologie affecterait davantage les femmes que les hommes ;² il s'agit d'une affection chronique dont la sévérité varie au cours de l'existence.

Définition et caractéristiques cliniques

Le diagnostic du syndrome de jambes sans repos est presque essentiellement basé sur l'histoire clinique du patient. Ses symptômes sont souvent faussement attribués à la nervosité, au stress, à l'insomnie, aux crampes musculaires ou à une polyarthrite.

En 1995, l'International Restless Leg Syndrome Study Group a établi quatre critères essentiels au diagnostic de cette maladie.³

Les quatre critères essentiels doivent être réunis pour poser le diagnostic (tableau 1). A cela s'ajoutent des critères non essentiels mais fréquemment associés tels que :

I La perturbation du sommeil nocturne entraînant fatigue et somnolence excessive.

I Présence d'une histoire familiale (environ 50% des cas).

I Mouvements involontaires :

­ mouvements périodiques du sommeil ;

­ mouvements involontaires de l'éveil ou du repos.

I Normalité de l'examen neurologique et de l'EMG dans les formes primaires.

I Evolution clinique : âge de début variable ; symptomatologie généralement progressive ; rémission possible mais demeure une condition chronique.

Le diagnostic repose sur l'anamnèse : le patient fait état d'un besoin, en général irrépressible, de bouger les membres inférieurs en réponse à des paresthésies et des dysesthésies. Il s'agit de sensations survenant spontanément durant l'éveil et difficilement décrites par le patient comme des picotements, des fourmillements, des douleurs, rapportés non en surface mais au plan sous-cutané, musculaire ou osseux. En contractant les muscles de la jambe, en frottant les membres inférieurs l'un contre l'autre ou en sortant du lit, en marchant ou en mobilisant les membres inférieurs, les malades arrivent à atténuer voire faire disparaître les dysesthésies.

Le symptôme dominant, à savoir l'impatience motrice, est toujours présent alors que les dysesthésies peuvent faire défaut.

En plus de l'inconfort présent dans les jambes, des études récentes rapportent que 22 à 50% des patients atteints de la forme idiopathique des jambes sans repos présentent des symptômes d'inconfort dans les membres supérieurs,⁴ le phénomène étant plus fréquent dans les cas les plus sévères. Les symptômes ne sont présents qu'au repos, en position assise ou couchée et rétrocèdent temporairement, mais parfois partiellement, lors de l'activation musculaire, telle que la station debout ou la marche. La symptomatologie s'exacerbe le soir et la nuit.

Les perturbations du sommeil sont la règle qu'il s'agisse de difficultés d'endormissement ou d'interruption du sommeil avec comme conséquence asthénie diurne, fatigue, amaigrissement.

Les mouvements périodiques des jambes au cours du sommeil (MPJS) représentent sans conteste la condition médicale la plus fréquemment associée au syndrome des jambes sans repos. Cette notion est confirmée par des enregistrements polysomnographiques. Ceux-ci révèlent qu'environ 80% des patients atteints du JSR présentent des MPJS.⁵ Ces mouvements, survenant de façon récurrente à des intervalles de 5 à 90 secondes, durent environ de 0,5 à 5 secondes (périodicité 20 à 40 secondes et leur durée de 2 à 4 secondes). Ils se manifestent par une extension rythmique du gros orteil et par une dorsiflexion du pied, parfois accompagnée d'une flexion du genou et de la hanche.

Ces caractéristiques les distinguent de toute autre activité myoclonique. Si le syndrome des JSR est souvent associé à des mouvements périodiques du sommeil, à l'inverse, les MPJS ne sont associés à un syndrome des JSR que dans 30% des cas. Le diagnostic de MPJS repose sur l'enregistrement polysomnographique comportant un électromyogramme des muscles jambiers antérieurs.

Le syndrome des jambes sans repos peut survenir à tout âge. Les formes les plus sévères se retrouvent au-delà de la quarantaine.

La symptomatologie est le plus souvent intermittente initialement mais peut s'aggraver graduellement ou se stabiliser. Quelle que soit l'évolution, il s'agit d'une affection chronique.

Parmi le syndrome des jambes sans repos, on distinguera des formes idiopathiques par opposition aux formes symptomatiques, dont la plus fréquente est associée à l'insuffisance rénale (cf. paragraphe suivant).

Aucun examen complémentaire ne permet de confirmer ou d'infirmer le diagnostic qui reste purement clinique fondé sur les données de l'interrogatoire.

Formes symptomatiques

Bien que la majorité des JSR soit idiopathique, certaines conditions médicales peuvent engendrer une symptomatologie caractéristique de la maladie (tableau 2). Diverses études ont montré une prévalence élevée du JSR chez les patients souffrant de polyneuropathie. Outre ces polyneuropathies, l'insuffisance rénale constitue assurément l'une des plus importantes conditions associée au JSR. Par ailleurs, 12 à 20% des femmes enceintes développeront la maladie au cours de la grossesse. Les symptômes se résorbent en général dans le post-partum bien que certaines femmes vont présenter des symptômes persistants évoluant vers le syndrome des JSR idiopathique. Des cas de JSR ont également été décrits avec le diabète, le syndrome de Gilles de la Tourette, l'anémie ferriprive ou mégaloblastique, la polyarthrite rhumatoïde et l'ataxie spino-cérébelleuse de type 3. On peut également retrouver des JSR d'origine iatrogène puisque certains médicaments tels que les antidépresseurs (lithium) peuvent induire ou augmenter les symptômes de JSR. Enfin, une consommation excessive de caféine ou une déficience en acide folique ou en magnésium peut également provoquer ce tableau clinique du JSR (tableau 2).

Génétique

Les études cliniques récentes estiment qu'environ 50% des formes primaires présentent une histoire familiale.⁵ Une étude sur les jumeaux permet d'observer que 83% des jumeaux monozygotes sont concordants pour la maladie.⁶

Récemment, la contribution des facteurs génétiques dans l'étiologie du JSR a été renforcée par la découverte d'un locus de susceptibilité identifié sur le bras long du chromosome 12.⁷ Cette région chromosomique a été identifiée comme susceptible de contenir un gène de prédisposition au JSR dans une famille d'origine canadienne française. Bien qu'actuellement les analyses effectuées ne permettent pas de définir précisément le mode de transmission du gêne, les résultats obtenus constituent une avancée vers la détermination d'un modèle génétique du JSR.

Des analyses supplémentaires suggèrent qu'au moins un autre gène pourrait influencer l'expression de la maladie. Cette apparente hétérogénéité génétique est très vraisemblable compte tenu de la prévalence relativement élevée et de la variabilité phénotypique du JSR.

Par ailleurs, des études d'association ont été entreprises afin d'évaluer l'implication causale de certains gènes candidats avec notamment l'étude des chaînes reliées à la transmission dopaminergique, compte tenu de l'efficacité thérapeutique des agonistes dopaminergiques dans le JSR. Les analyses effectuées jusqu'à présent indiquent que les gènes codant pour les récepteurs D1 à D5, le transporteur présynaptique, les enzymes dopamine-bêta-hydroxylase, tyrosine hydroxylase et monoaminoxydase ne jouent pas un rôle majeur dans la prédisposition génétique au JSR.³ D'autre part, une association positive a été récemment identifiée avec la monoaminoxydase A.⁴

Ces derniers résultats sont en rapport avec l'hypothèse physiopathogénique qui implique une diminution de la transmission dopaminergique dans l'étiologie du JSR.

Récemment, une étude réalisée chez trois générations d'une famille italienne a permis de mettre en évidence une nouvelle association entre le syndrome du JSR et un locus situé sur le chromosome 14.⁸

Physiopatologie

Bien que décrite dès 1685 par Thomas-Willis, l'étiopathogénie du JSR reste largement méconnue. On distingue des formes secondaires classiquement reconnues (urémie, anémie, médicamenteuse, etc.) et des formes primaires sporadiques ou héréditaires pour lesquelles deux locus ont été identifiés à ce jour : sur le chromosome 12Q suggérant une transmission autosomale récessive dans une famille franco-canadienne⁷ mais dont les résultats sont toutefois contestés⁹ et sur le chromosome 14Q plaidant pour une transmission autosomique dominante dans une famille italienne.⁸ Longtemps relié à des troubles circulatoires, veineux ou artériels, le JSR a ensuite été reconnu comme une affection neurologique d'origine périphérique, puis ensuite d'origine centrale cependant qu'une approche globale pourrait un jour s'avérer cohérente : des affections périphériques aberrantes déclencheraient un générateur central lui-même à la base des mouvements anormaux.

Discuter les connaissances actuelles physiopathogéniques du JSR peut s'envisager selon différents axes à partir de données cliniques, anatomiques, électrophysiologiques, biochimiques et pharmacologiques.

Un cheminement caudo-rostral

On peut en effet suivre un cheminement centripède du nerf périphérique au cortex. Il existe ainsi de nombreuses évidences démontrant que les atteintes des nerfs périphériques peuvent provoquer un JSR ou l'aggraver. La mise en évidence de symptômes du JSR chez des patients présentant une neuropathie confirme cette hypothèse. Ondo et Jankovic⁴ ont retrouvé chez 41 patients souffrant d'un JSR des signes électrophysiologiques de poly- ou de radiculopathie chez quinze d'entre eux. Ainsi des informations aberrantes pourraient par le biais d'une atteinte des petites fibres non myélinisées jouer un rôle dans le développement de la maladie.

Un dérèglement au niveau spinal a aussi été postulé. Plaide pour cette hypothèse la découverte de mouvements périodiques du sommeil après lésion spinale, ces mouvements périodiques s'améliorent comme le JSR avec la L-Dopa ou après anesthésie spinale.

Un dysfonctionnement au niveau du tronc cérébral a aussi été impliqué sur la base de l'étude du réflexe de clignement. Briellmann et coll.¹⁰ ont ainsi trouvé une hyperexcitabilité de la deuxième composante du réflexe de clignement. L'étude du fonctionnement de la boucle spino-bulbo-spinale décrite par Shimamura chez le chat et chez l'homme a permis d'impliquer la formation réticulaire du tronc cérébral inférieur dans la physiopathogénie du JSR.¹¹ Nous avons postulé que l'origine des mouvements anormaux résidait dans le gain accru de boucles longues extéroceptives à la suite de la perte du contrôle inhibiteur circadien et peut-être cérébelleux (rôle de la position du corps). Ces modifications électrophysiologiques étaient supprimées parallèlement aux mouvements anormaux spontanés par la morphine avec un effet inverse par la naloxone. L'implication du tronc cérébral se voit également renforcée par les études en IRM fonctionnelle qui montrent en période de JSR une activation bilatérale du cervelet et du thalamus controlatéral et en phase de JSR avec MPJE une activation supplémentaire du noyau rouge et de la formation réticulaire.¹²

Eu égard à l'efficacité des traitements dopaminergiques, le rôle des ganglions de la base a également été envisagé mais controversé. Ainsi les études visant à étudier la fonction dopaminergique dans le JSR à l'aide du PET-scan n'ont pas montré d'anomalie ou seulement des altérations minimes des voies et récepteurs dopaminergiques pré- et postsynaptiques qui sont peut-être sans rapport direct avec le syndrome.

Enfin le fonctionnement cortical semble normal si l'on se réfère à l'absence de «Bereifschat potential»¹³ et d'événement cortical précédant les mouvements anormaux lors des enregistrements EEG avec moyennage à l'envers et à l'excitabilité corticale qui est normale lors de la stimulation magnétique transcrânienne.

La dopamine

L'efficacité thérapeutique de la L-Dopa et des agonistes dopaminergiques n'est plus à démontrer,¹⁴ de même que les faits délétères des antagonistes de la dopamine.

A l'instar de l'acathisie induite par les neuroleptiques, on peut postuler une diminution relative ou absolue de l'activité dopaminergique.

Les opiacés

L'action thérapeutique des opiacés est également bien établie. Elle est spécifiquement annulée par la naloxone. L'interaction entre les systèmes dopaminergiques et opioïdes dans le JSR est confortée par le fait que l'effet bénéfique de la codéine (agoniste m) est bloqué par le pimozide (bloqueur des récepteurs dopaminergiques).¹⁵

Le fer

De nombreuses études suggèrent le rôle du fer dans la physiopathogénie du JSR. Dès 1953, la carence martiale était connue comme pourvoyeuse de JSR et on lui a attribué notamment les JSR observés au cours de la grossesse. Une corrélation a ensuite été établie entre le taux de ferritine sérique et la sévérité des symptômes. La supplémentation martiale n'améliore toutefois le JSR que chez les patients en déficit ferrique.

Dans le LCR, on observe également une diminution de 65% du fer et une augmentation de trois fois le taux de transferrine dans le JSR comparativement aux sujets témoins en dépit de taux sériques normaux de ferritine et de transferrine dans les deux groupes. En IRM, les patients souffrant du syndrome ont des concentrations basses en fer dans la substance noire et dans le putamen. Les relations précises au niveau moléculaire entre le fer et le JSR restent indéterminées. Toutefois, on sait que le fer est le cofacteur pour la tyrosine hydroxylase qui est l'enzyme limitante de la synthèse de la dopamine. Dès lors, la carence martiale pourrait précariser la production normale de dopamine. Par ailleurs, le fer est partie intégrante ou est à proximité du récepteur opiacé et le récepteur dopaminergique D2 est une protéine contenant du fer. De ce fait, un déficit en fer pourrait perturber le fonctionnement normal des dits récepteurs. Sont à considérer lorsque l'on envisage la physiopathologie du JSR deux aspects intrigants du JSR : les variations circardiennes des symptômes et l'influence sur ces mêmes symptômes de la position et du mouvement.

Les variations circadiennes

Les symptômes du JSR apparaissent classiquement le soir et la nuit. Cette observation est relevée au moment du nycthémère plus qu'à l'endormissement ou au sommeil. Diverses explorations endocriniennes révèlent des taux et des rythmes circadiens normaux pour le cortisol, la prolactine et l'hormone de croissance. L'explication de cette réalité phénoménologique n'est pas connue mais il est intéressant de constater que le métabolisme dopaminergique fluctue au cours de la journée ; de même les taux sériques de fer sont les plus élevés aux alentours de midi et les plus bas entre 20 heures et minuit, ce qui concorde assez bien avec la plage horaire prédominante du JSR.

L'influence de la position
et du mouvement

La disparition, du moins temporaire, des symptômes JSR par le mouvement est reconnue de longue date. De même, des mouvements involontaires rythmiques ou semi-rythmiques apparaissent si le patient essaie de rester immobile. Ces mouvements ont été qualifiés de mouvements périodiques de l'éveil et sont reliés à l'inconfort sensoriel. Ils connaissent sans doute la même origine que les MPJS. Ces caractéristiques cliniques semblent indiquer l'existence de relations dynamiques entre les composantes sensitives et motrices au sein du système nerveux central. Le JSR apparaît donc comme un désordre sensoriel primaire qui secondairement déclencherait une réponse motrice.

Traitement du JSR

La décision d'instaurer un traitement dépendra évidemment de la sévérité des symptômes ainsi que du handicap fonctionnel encouru par le patient tant en ce qui concerne la qualité de son sommeil que la qualité de vie. Encore faudra-t-il avoir éliminé au préalable, par une anamnèse rigoureuse et éventuellement quelques tests de laboratoire, toute cause susceptible de déclencher ou d'aggraver le JSR et dont la correction permettrait l'amendement de la symptomatologie. Ainsi l'exacerbation du JSR lors de la grossesse est temporaire et rétrocède le plus souvent spontanément après l'accouchement et dès lors ne nécessite pas de traitement particulier.

De même en cas d'insuffisance rénale, le traitement de choix est la transplantation, la symptomatologie disparaissant en cas de succès de la greffe. Lorsqu'il existe une carence en fer, le traitement martial s'impose ; il est souvent très efficace dans notre expérience mais cette efficacité n'a pas été confirmée par une étude contrôlée.

Dans tous les autres cas, aucun traitement causal, spécifique et univoque ne peut être proposé. Le traitement du JSR demeure aujourd'hui essentiellement symptomatique. Quatre classes de médicaments ont fait l'objet de la majorité des études pharmacologiques : les agents dopaminergiques, les sédatifs hypnotiques, les opiacés et les antiépileptiques.

La L-Dopa (avec inhibiteur de la dopadécarboxylase) a été la plus étudiée : elle réduit les MPJS et les sensations d'inconfort conduisant à une amélioration du sommeil. La polysomnographie confirme qu'une posologie de 100 à 200 mg de L-Dopa suffit à réduire la latence d'endormissement et améliore l'efficacité et la durée du sommeil. La réduction des MPJS est essentiellement significative durant les quatre premières heures suivant l'ingestion. La perte d'efficacité durant la deuxième partie de la nuit peut s'expliquer par la courte demi-vie de la L-Dopa et peut être contrecarrée par la prise d'une deuxième dose en milieu de nuit ou l'utilisation combinée au coucher d'une forme standard et d'une forme à libération prolongée.

Cependant, des effets de rebond le matin ou l'apparition de novo de symptômes l'après-midi ont été décrits lors des traitements à long terme par la L-Dopa. Dans ce cas, il est proposé de substituer un agoniste dopaminergique.

Les agonistes dopaminergiques

Ils ont démontré leur efficacité dans les formes idiopathiques qu'il s'agisse de la bromocriptine (jusqu'à 7,5 mg au coucher) ou du pergolide (0,05 à 1 mg 2 heures avant le coucher) ; ils sont actuellement préconisés en première intention.

Récemment, l'utilisation du ropinirole a permis d'améliorer significativement la qualité du sommeil et de diminuer le nombre de MPJS des patients atteints du JSR.¹⁶ Il semble que le pramipexol qui est un agoniste possédant une affinité supérieure pour les récepteurs de type D2 et D3 soit plus efficace pour traiter le JSR et les MPJS. En effet, son utilisation, à la posologie de 0,125 à 0,75mg/j, permet d'améliorer les symptômes sensorimoteurs du JSR et de supprimer quasi entièrement les MPJS sans aucun effet de rebond associé.¹⁷ Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés lors de l'utilisation du pramipexol sont la somnolence diurne et les troubles gastro-intestinaux.

Les benzodiazépines ont également été préconisées : le clonazépam (de 0,5 à 2 mg) en particulier améliorerait le sommeil en diminuant le nombre de réactions d'éveil. L'amélioration des symptômes cardinaux n'étant que partielle, les risques d'accoutumance rapide n'autorisent pas de les recommander comme premier choix thérapeutique. Les benzodiazépines sont contre-indiquées en cas d'association de JSR et d'apnée du sommeil.

Les opiacés

Une étude randomisée à double insu a démontré que l'oxycodone permet à la fois le soulagement de la symptomatologie sensorielle du JSR et une diminution du nombre de MPJS. Des résultats semblables ont été observés avec la morphine, la codéine, la méthadone et le tramadol. Toutefois l'utilisation des opaciés comme traitement à long terme du JSR n'est pas recommandée compte tenu du risque de dépendance et de tolérance qu'il provoque. On réservera toutefois les opioïdes (oxycodone, dihydrocodéine 40 mg deux fois par jour) aux formes très sévères ou aux patients ne réagissant pas ou ne tolérant pas la L-Dopa ou les agonistes dopaminergiques.

La clonidine qui agirait en tant qu'inhibiteur alpha-2 adrénergique présynaptique aurait des effets bénéfiques tant dans les formes idiopathiques qu'urémiques. Les études sont encore trop rares pour en préconiser l'usage.

Les anticonvulsivants

I La carbamazépine (300 à 500 mg) s'est avérée efficace à la fois dans les études ouvertes et contrôlées entraînant une diminution de la latence d'endormissement et des plaintes subjectives du patient. Le traitement est commencé par 100 mg au coucher avec augmentation de 100 mg toutes les semaines si nécessaire. Environ un tiers des patients ne répondent pas.

I La dépakine (500 à 1000 mg) sous sa forme retard entraîne une diminution marquée des mouvements périodiques des jambes au cours du sommeil. Cette thérapeutique semble plus efficace que la lévodopa pour réduire la durée et l'intensité des symptômes du JRS.¹⁸

I La gabapentine. Une diminution marquée de la symptomatologie sensorielle du JSR a été rapportée chez des patients traités par la gabapentine à une posologie allant de 300 à 2400 mg par jour. Le seul effet secondaire rapporté a été une somnolence tout à fait gérable (Adler et coll. 1997 ; Happe et coll. 2001).

I Le topiramate. Une étude récente confirme le bénéfice de ce traitement dans le JRS à la posologie moyenne de 42,1 ± 18,7 mg/j avec une tolérance correcte.¹⁹

Conclusion

Parmi les médications proposées, le bon sens impose une sélection privilégiant les plus simples et les moins toxiques, les traitements plus élaborés ne se justifiant que dans les cas sévères ou réfractaires. La L-Dopa et les agonistes dopaminergiques sont donc des drogues de première intention suivis du clonazépam. La prise en charge de tels patients est longue, parfois difficile et nécessite une réévaluation constante de la thérapeutique.

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