Introduction

«Peut-on traiter la maladie d'Alzheimer (MA) ?». La réponse à cette question pourrait se résumer en une seule phrase négative et l'article s'arrêter ici. Cette attitude simpliste ne prendrait pas en considération les réponses différenciées que le traitement de cette maladie chronique et irréversible peut amener. En effet, les demandes et attentes du patient, de son entourage, de son médecin ou des services de santé publique diffèrent. Le praticien attachera une importance prioritaire à la stabilisation des symptômes cognitifs ; le patient et son entourage à l'amélioration des troubles du comportement et à la qualité de vie ; les services de santé quant à eux relèveront avant tout les aspects économiques.

Le but affiché du traitement de la MA est de maximaliser l'indépendance du malade dans sa vie quotidienne et ceci le plus longtemps possible. But affiché, qui est gage d'économie des coûts de la santé, d'un maintien de la qualité de vie du patient, et qui résulterait du ralentissement du cours de la maladie. Car pour l'instant, aucun traitement ne peut se targuer de prévenir ou de guérir la maladie !

L'objectif de cet article est de faire une synthèse des données actuelles concernant les traitements disponibles pour la MA, pathologie démentielle la plus fréquente (tableau 1). Il existe peu de données concernant le traitement des autres types de démences dégénératives (tableau 2), qui ne sont pas abordés ici.

Traitements préventifs

De nombreuses évidences suggèrent que le processus dégénératif débute plusieurs années avant les premiers signes de la maladie. La possibilité de traiter des patients avant l'apparition des symptômes ou de les retarder apparaît comme extrêmement importante.

Traitements hormonaux substitutifs

Leur bénéfice sur le déclin cognitif n'a pas été démontré dans les études randomisées et contrôlées.¹ Un risque accru de développer une démence a même été observé chez les femmes traitées par œstrogène et par une combinaison d'œstrogène et progestérone.²

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS n'ont pas encore acquis un niveau d'évidence suffisant pour être recommandés. Des méta-analyses récentes ³ suggèrent une diminution du risque de développer une MA, mais le temps d'exposition et le dosage restent à préciser.

Facteurs de risque cérébro-vasculaires

Ils sont également des facteurs de risque pour la MA (hypertension de l'âge moyen, diabète, hypercholestérolémie, tabagisme). Lorsqu'ils sont présents, ils doivent être impérativement traités. Cette attitude est renforcée par l'observation que la MA présente souvent une composante vasculaire et qu'un processus vasculaire minime peut accélérer le déclin cognitif chez les patients avec MA. Concernant le cholestérol, son métabolisme semble lié à la production d'amyloïde, dont l'agrégation est un élément central de la pathogenèse de la MA. Ainsi, les statines pourraient avoir un effet protecteur vasculaire et interférant avec la production d'amyloïde.⁴ Quant à l'hypertension artérielle, un large essai a démontré l'effet de certains antihypertenseurs sur le risque de MA.⁵

Antioxydants

Une étude randomisée contrôlée ⁶ a démontré des bénéfices de la vitamine E et de la sélégiline, seules et combinées, chez des patients avec MA de stades léger à modéré (ralentissement de l'évolution de la maladie, délai d'institutionnalisation et de décès). Un large essai randomisé contrôlé comparant l'efficacité de la vitamine E, respectivement du donépézil, à un placebo sur le taux de conversion de patients MCI (mild cognitive impairment, troubles cognitifs légers) vers une MA n'a par contre pas montré d'efficacité de la vitamine E.⁷ Ainsi, et compte tenu de leurs effets secondaires, et du fait qu'à hautes doses la vitamine E pourrait induire une augmentation de mortalité,⁸ ces traitements ne peuvent être recommandés.

Immunothérapie

Une étude internationale d'immunothérapie antiamyloïde chez 298 patients présentant une MA ⁹ a été interrompue en raison du développement d'une encéphalite aseptique chez 6% des vaccinés. Les patients ayant développé des anticorps semblent présenter un ralentissement de la progression de la maladie.¹⁰ L'expérience va être réitérée avec une stratégie de vaccination plus sûre.

Traitements symptomatiques

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sont actuellement le traitement de première ligne de la MA de stades léger à modéré, et peut-être aussi des formes modérées à sévères. La mort neuronale du télencéphale basal observé dans la MA induit une diminution de neurotransmetteurs, en particulier cholinergiques. Par freinage de l'activité de l'acétylcholinestérase, ces traitements augmentent l'acétylcholine synaptique au niveau cortical. Les molécules actuellement utilisées sont le donépézil (Aricept ^®), la rivastigmine (Exelon ^®) et la galantamine (Reminyl ^®).

L'impact de ces traitements a en général été évalué sur le plan cognitif par l'ADAS-Cog (échelle allant de 0 à 70 points, un score plus élevé indiquant un déclin plus marqué) et, sur le plan du fonctionnement global, par le CIBIC-Plus (échelle allant d'un point, amélioration substantielle, à sept, aggravation marquée). La baisse progressive des capacités cognitives, en particulier mnésiques, représente l'élément central de la MA. Dans une population de patients non traités, le score ADAS-Cog s'élève en moyenne de sept points par an.

Les traitements avec les trois anticholinestérases^11-13 ont démontré une efficacité similaire selon ces échelles. Ils permettent un ralentissement du déclin cognitif correspondant à environ deux à sept mois (dix-huit mois dans une étude) d'évolution de la maladie (différence de 2,5 à 3,3 points à l'ADAS-Cog) et une différence de 0,2 à 0,5 point au CIBIC-Plus en faveur des patients traités. Un impact sur les troubles du comportement a été démontré, et de façon marginale sur les activités quotidiennes, stabilisées au mieux pendant six mois. Un délai du placement en institution allant jusqu'à 1-2 ans dans certaines études, ainsi qu'une réduction du stress de l'entourage ont également été rapportés. Globalement, ces études révèlent que pour observer une amélioration de quatre points à l'ADAS-Cog chez un patient, il faut en traiter environ huit à quatorze avec le donépézil, huit à vingt avec la rivastigmine et cinq à dix avec la galantamine. Les principales études ont été menées sur six mois à un an, mais un bénéfice a été démontré jusqu'à cinq ans.¹⁴ Il est difficile de prédire quel patient va répondre au traitement (au maximum 30-40% des patients traités) et pour combien de temps. Il n'existe pas de recommandations précises quant à l'arrêt de ces médicaments. On observe des effets secondaires, généralement mineurs dans 5-10 % des cas.

Les résultats d'une étude récente ont tempéré l'enthousiasme concernant les anticholinestérases en démontrant un impact cognitif et fonctionnel très modeste, et l'absence de répercussion sur l'institutionnalisation.¹⁵ Toutefois, il ne s'agit que d'une seule étude, dont le design peut être critiqué, avec notamment l'inclusion d'un collectif de patients hétérogène.

La mémantine est un antagoniste non compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate, qui interfère avec les effets néfastes de l'élévation de glutamate sur le fonctionnement neuronal. Ce traitement est actuellement réservé aux stades modérés à avancés de la MA et son efficacité n'a été étudiée que sur une durée d'un an. Des données¹⁶ récentes suggèrent des effets dans les stades légers à modérés également. Une étude,¹⁷ contrôlée en double aveugle contre placebo, a démontré des bénéfices sur les activités de la vie quotidienne (capacité à se lever, s'habiller, faire sa toilette, participation aux activités de groupe), sur une échelle cognitive destinée aux atteintes sévères, ainsi que sur le comportement. L'efficacité de la mémantine a été démontrée chez des patients déjà sous traitement de donépézil,¹⁸ ces données préliminaires ne permettant pas de conclure à une efficacité supérieure lors de l'association des deux molécules. Il faut traiter sept patients pour en voir un s'améliorer cognitivement, et quatre à huit pour observer un impact sur les activités quotidiennes de l'un d'entre eux.

Le ginkgo biloba a démontré un impact très modeste, voire l'absence d'effets significatifs. Dans des études comparatives non randomisées, les anticholinestérases se sont révélés constamment supérieurs.¹⁹

Traitements inefficaces dans la MA : nimodipine (Nimotop ^®), piracetam (Nootropil ^®), carnitine, co-dergrocrine (Hydergine ^®), nicotine, thiamine et extraits de sauge notamment.

Traitement des troubles thymiques

Lors du choix d'un traitement antidépresseur, les médications aux effets secondaires anticholinergiques doivent impérativement êtres évitées, en particulier les antidépresseurs tricycliques. On préférera les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine ou encore des agonistes adrénergiques, comme la mirtazapine. Les études évaluant l'efficacité de ces traitements sont limitées, alors que la prévalence des troubles thymiques est élevée dans la MA.

Traitement des troubles comportementaux

L'apparition de troubles du comportement, fréquents au cours de MA (jusqu'à 80% des patients), doit faire rechercher une cause somatique sous-jacente pouvant expliquer le changement (douleurs, infection, etc.). La prise en charge doit privilégier des stratégies non pharmacologiques (voir ci-dessous), des mesures pharmacologiques devant être envisagées en cas de persistance des troubles. Dans ce cas, le choix s'orientera vers les neuroleptiques atypiques et les antidépresseurs sérotoninergiques, pour autant que le patient soit déjà au bénéfice d'une médication anticholinestérasique. Dans le cas contraire, on initiera d'abord un tel traitement, particulièrement dans les stades débutants à modérés.

Les anticholinestérases ont en effet leur place dans le traitement des troubles comportementaux de la MA, avec un effet significatif lorsque spécifiquement évalués dans cette indication.²⁰

Les neuroleptiques atypiques : la rispéridone, l'olanzapine ou la quétiapine à faibles doses ont démontré un effet sur la diminution de l'agitation, l'agressivité, les idées délirantes et les hallucinations.^21,22 De même, pour traiter l'anxiété, le choix devrait se porter sur les antipsychotiques plutôt que les benzodiazépines. Dans certaines situations d'état anxieux aigu, des benzodiazépines à courte durée d'action peuvent être administrées, mais de façon ponctuelle vu le risque élevé d'état confusionnel.

Les antidépresseurs sérotoninergiques, comme la trazodone ²³ ou le citalopram ²⁴ sont efficaces dans le traitement de l'agitation. Le citalopram a aussi démontré une réduction de symptômes dépressifs et psychotiques, la sertraline a un bon impact anxiolytique.

Les antipsychotiques de première génération (halopéridol, par exemple) : compte tenu de leurs effets secondaires importants, parkinsoniens et cardiovasculaires, ils devraient être évités. De plus, ils aggravent le fonctionnement cognitif ²⁵ et leur efficacité, par ailleurs sans effet dose-réponse, est faiblement documentée.²⁶ Pour certains auteurs toutefois, compte tenu de son rapport coût-efficacité favorable, l'halopéridol reste un médicament applicable.²⁷ Concernant la thioridazine (Melleril ^®), elle vient d'être retirée du marché.

Les anticonvulsivants comme la carbamazépine et l'acide valproïque ont montré des résultats sur l'agitation notamment, mais leurs effets secondaires en limitent l'utilisation.

Les traitements non pharmacologiques

De nombreuses interventions non pharmacologiques ont été étudiées, le plus souvent pour le traitement des troubles du comportement dans la MA. Ces approches intéressantes sont souvent mal documentées d'un point de vue méthodologique. Une analyse de chaque situation individuelle est nécessaire avant de tester une intervention, dont l'indication dépendra du stade de la maladie, des caractéristiques prémorbides et des habitudes de vie du malade. Lorsque ces interventions sont ciblées sur le patient et ses proches, des bénéfices sur la santé physique et mentale des patients ²⁸ et un retard d'institutionnalisation ²⁹ ont été démontrés. Elles sont décrites dans une revue récente qui a recensé plus de 80 types d'interventions.³⁰ Nous en rapportons un choix ci-dessous.

Le memory training dans les stades précoces de la MA, utilisant des aides mnésiques externes ou l'utilisation de champs mnésiques préservés (par exemple la mémoire procédurale = mémoire des gestes, peu touchée dans la MA) a montré certains bénéfices.

La thérapie par réminiscence vocale ou silencieuse utilise une technique de discussion d'événements et d'expériences passés, à l'aide de supports tels que photographies, enregistrements vidéos ou archives.

La stimulation multisensorielle ou Snoezelen utilise des stimuli visuels, auditifs, tactiles, gustatifs et olfactifs.

L'utilisation de musique personnalisée, d'enregistrements de voix ou de bruits naturels s'est montrée efficace dans de nombreuses études.

Les techniques cognitivo-comportementales avec identification et correction de certains schémas de pensée, associées parfois à des techniques de relaxation, ont fait leurs preuves dans de nombreux domaines fonctionnels. Des séances psycho-éducatives, basées ou non sur des techniques cognitivo-comportementales, destinées aux proches peuvent avoir des effets bénéfiques sur les troubles comportementaux des patients.

Conclusions

La MA est une pathologie chronique, invalidante et fréquente, puisqu'elle touche près d'une personne sur trois au-delà de 80 ans. Sa prévalence élevée et sa symptomatologie progressive, principalement cognitive, ont amené certains à parler d'«épidémie silencieuse». Les traitements actuels ne permettent certes pas une guérison de la MA, mais peuvent apporter une amélioration transitoire de ses manifestations cognitives, ralentir la progression du déclin fonctionnel et améliorer les troubles du comportement associés. Pour ces derniers, comme pour les troubles de l'humeur, la prise en charge doit combiner des interventions non pharmacologiques et pharmacologiques.

Les progrès dans la compréhension des mécanismes qui sous-tendent la MA laissent entrevoir l'émergence de nouvelles stratégies de prévention, comme la correction des facteurs de risque vasculaires. Des traitements permettant de retarder, voire de modifier le cours de la maladie devraient certainement être disponibles dans un avenir proche.