Introduction

L'observation faite par Barker et coll., en 1986,¹ que les individus nés avec un faible poids de naissance ont un taux de mortalité cardiovasculaire plus élevé une fois atteint l'âge adulte, a donné naissance à la «théorie de Barker». Cette théorie postule que des facteurs environnementaux, notamment nutritionnels, pourraient agir durant les phases précoces de la vie et définir en partie le risque de souffrir de maladie cardiovasculaire à l'âge adulte.

Depuis lors une association a été démontrée entre un petit poids de naissance et de nombreuses maladies de l'adulte notamment la maladie coronarienne, l'hypertension artérielle, le diabète de type 2, la dyslipidémie et l'obésité.²

Il est intéressant de constater que le risque n'est pas seulement présent chez les enfants présentant des poids extrêmes à la naissance, mais augmente linéairement avec la diminution du poids du bébé.

Ces observations ont stimulé de nombreuses études épidémiologiques chez l'homme, et expérimentales chez l'animal, ayant mené à la découverte d'un grand nombre d'associations entre des atteintes périnatales et diverses maladies de l'adulte (tableau 1). Le terme de «programmation fœtale» a été proposé pour décrire la manière dont des événements fœtaux ou périnataux agissent sur le fœtus et influencent le développement de maladies une fois atteint l'âge adulte.

Cet article se propose de donner un bref aperçu de l'état actuel des connaissances dans ce domaine, et de mettre ces découvertes dans une perspective clinique.

Programmation fœoetale

Une étude épidémiologique hollandaise s'est intéressée aux femmes enceintes durant la période de famine de l'hiver 1944-45.³ Leur apport calorique a pu être facilement mesuré à l'aide des cartes de rationnement de l'époque. Ce travail a montré qu'un apport calorique insuffisant chez la mère augmente le risque de développer une maladie cardiovasculaire ou métabolique à l'âge adulte chez l'enfant, et ceci même en présence d'un poids de naissance normal. Ceci indique que la nutrition de la mère pendant la grossesse est un des facteurs clés influant sur la santé de l'enfant à l'âge adulte. Une autre découverte a été que les filles issues de ces grossesses en période de famine, donnaient elles-mêmes naissance à des enfants de plus faible poids. Ce qui suggère l'existence d'une transmission des atteintes périnatales de génération en génération.

Pour expliquer ces observations, Barker a proposé la thrifty phenotype hypothesis.⁴ Elle postule que, quand l'environnement intra-utérin est pauvre en nutriments, le fœtus adapte son métabolisme pour augmenter ses chances de survie après la naissance dans un milieu extra-utérin supposé pauvre. Toutefois, si cet environnement extra-utérin se révèle par la suite plus riche en nourriture que celui prédit, les adaptations programmées pendant la grossesse peuvent être sources de maladies. C'est le cas notamment lorsqu'un individu né dans un pays pauvre immigre dans un pays où la nourriture est abondante, ou, lorsque des changements socio-économiques rapides dans un pays en voie de développement rendent la nourriture plus riche en calories.

Mécanismes sous-jacents

Parmi les différentes atteintes fœtales ou périnatales mises en relation avec des maladies de l'adulte, le modèle expérimental le plus couramment utilisé pour étudier les mécanismes actifs lors de la programmation fœtale est la restriction calorique maternelle.

Trois principaux mécanismes ont été suggérés : une altération de la croissance de certains organes, un excès de corticoïdes et des modifications épigénétiques.

Croissance diminuée de certains organes

Lorsque le fœtus ne dispose pas de suffisamment de substrats pour son développement, la croissance de certains organes s'en trouve altérée. Par exemple, chez le rat, une diète pauvre en calories induit une diminution du nombre de cellules b du pancréas qui peut expliquer, du moins en partie, le risque augmenté de diabète à l'âge adulte. Une diminution du nombre de néphrons pourrait être responsable de l'augmentation du risque d'hypertension à l'âge adulte, alors qu'une réduction de la quantité de cardiomyocytes pourrait expliquer l'augmentation du risque d'accident cardiovasculaire.⁵

Excès persistant de corticoïdes

Chez la rate portante, une réduction de l'apport calorique stimule la synthèse de glucocorticoïdes, ce qui mène à un faible poids de naissance des bébés, et les prédispose à l'hypertension artérielle et l'intolérance au glucose à l'âge adulte.

On pense que l'exposition fœtale à un excès de corticoïdes induit une diminution du nombre de récepteurs aux glucocorticoïdes dans l'hypothalamus fœtal. Il en résulte une perturbation de l'axe hypothalamo-hypophysaire et une hypercortisolémie persistant après la naissance.⁶

Bien qu'il n'existe actuellement que peu de données chez l'humain concernant les effets à long terme de l'exposition anténatale aux corticoïdes, il a été démontré que les enfants nés de telles grossesses présentent un plus faible poids de naissance. 

Altérations épigénétiques

Le terme d'épigénétique désigne l'ensemble des changements de l'expression des gènes qui ne s'accompagnent pas de modification de la séquence de l'ADN. Les changements épigénétiques comprennent un ensemble de modifications, stables mais potentiellement réversibles, de l'ADN et de la chromatine. Les principales modifications sont des altérations de la méthylation de l'ADN qui se produit sur la cytosine des nucléotides CpG et des modifications post-traductionnelles des histones entraînant des changements dans l'assemblage de la chromatine.⁷ Ces modifications agissent principalement au niveau des promoteurs des gènes et auront comme effet d'en altérer l'expression en exprimant fortement certains gènes, alors que d'autres seront réprimés (figure1).

Un exemple de l'implication de l'épigénétique dans la programmation fœtale est donné par le gène du récepteur à l'angiotensine AT1b. En cas de restriction alimentaire durant la grossesse, le taux de méthylation du promoteur de ce gène diminue, ce qui a pour effet d'en augmenter l'expression et d'induire une augmentation du nombre de récepteurs à l'angiotensine. Ce qui pourrait faciliter le développement d'une hypertension artérielle.⁸

Une caractéristique importante des modifications épigénétiques de l'ADN est qu'elles sont transmises lors de la division cellulaire et perdurent durant la vie entière. On comprend donc aisément qu'une perturbation de ces mécanismes pourrait être à l'origine d'atteintes se manifestant des années plus tard.^9,10 De plus, il existe maintenant un certain nombre de preuves indiquant que des altérations épigénétiques peuvent être transmises de génération en génération. Chez le rat, une transmission transgénérationnelle jusqu'à la quatrième génération a même été démontrée.

Etonnamment, cette transmission ne passe pas uniquement par la lignée maternelle. Des études ont montré que la nutrition durant l'adolescence du père (et même du grand-père) influence le risque de décéder de maladie métabolique chez la descendance. Les mécanismes sous-jacents restent à découvrir.

Une cible importante de la régulation épigénétique sont les gènes à empreinte parentale. Pour la vaste majorité des gènes autosomiques, les deux allèles, celui d'origine paternelle et celui d'origine maternelle, sont exprimés de manière comparable. Cependant, environ 1% des gènes possèdent une empreinte parentale, c'est-à-dire qu'un seul des deux allèles est exprimé alors que l'autre est réprimé via les mécanismes épigénétiques cités plus haut. Cette empreinte parentale est déjà présente au niveau des gamètes avant la fécondation.

Le fait de ne posséder qu'une seule copie fonctionnelle d'un gène élimine la protection contre les mutations récessives normalement conférée par la diploïdie. Par ailleurs, les marques épigénétiques propres aux gènes à empreintes sont particulièrement vulnérables aux modifications produites par les agents environnementaux durant les phases précoces de la gamétogenèse ou après la fertilisation. Les gènes à empreinte parentale sont donc des cibles potentiellement importantes d'atteinte épigénétique, et ont déjà été impliqués dans le développement de maladies rares (syndrome de Prader-Willi, d'Angelman...).¹⁰

Enfin, les modifications épigénétiques dues à des facteurs environnementaux n'ont pas lieu uniquement pendant la période fœtale, mais peuvent aussi se produire après la naissance. Une étude a ainsi montré, chez le rat, que plus la mère lèche ses petits pendant la première semaine de vie, mieux ceux-ci seront armés pour répondre à un stress plus tard au cours de leur vie. Ce comportement maternel protecteur induit une hyperméthylation du promoteur du gène du récepteur aux glucocorticoïdes dans l'hippocampe. Il en résulte une augmentation du nombre de ces récepteurs qui induit la cascade biologique responsable d'une meilleure réponse en cas de stress.¹¹

Ces observations suggèrent que les mécanismes épigénétiques à l'œuvre lors de la programmation fœtale ne sont pas forcément délétères, mais peuvent aussi servir à conférer une protection supplémentaire à l'organisme.

Cette même étude montre également que les modifications épigénétiques induites durant la période périnatale sont réversibles par des interventions pharmacologiques pratiquées à l'âge adulte.

L'identification, dans des maladies humaines, de cibles épigénétiques pourrait être importante pour le développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Des substances visant la méthylation de l'ADN ou les modifications post-traductionnelles des histones sont actuellement testées dans le traitement de divers cancers et de maladies métaboliques rares. Les résultats préliminaires sont encourageants et aucun effet secondaire majeur n'a été constaté. On peut espérer que de telles substances se révèleront tout aussi efficaces pour traiter des maladies induites par la programmation fœtale.¹²

Hypertension artérielle pulmonaire et programmation fœoetale

L'hypertension artérielle pulmonaire est un syndrome dont l'étiologie et la pathogenèse sont encore mal connues. Elle se caractérise par une augmentation persistante des résistances vasculaires pulmonaires pouvant potentiellement aboutir à une insuffisance cardiaque droite et au décès. Malgré d'importants progrès dans la compréhension des mécanismes responsables et l'apparition de nouveaux moyens thérapeutiques, le pronostic à long terme des patients atteints reste très défavorable.

La période périnatale est marquée par des changements structuraux et fonctionnels majeurs au niveau de la circulation pulmonaire dans le but de permettre la transition soudaine des échanges gazeux au travers du placenta aux échanges gazeux au travers des poumons. Durant cette période, la circulation pulmonaire est particulièrement vulnérable à des atteintes externes de toutes sortes.

Nous avons récemment découvert deux groupes d'enfants chez qui une atteinte pendant la période fœtale a des conséquences importantes à long terme sur la régulation de la pression artérielle pulmonaire.

Nous avons observé que les enfants ayant souffert d'une hypoxie périnatale transitoire présentent, une fois atteint l'âge adulte, une augmentation exagérée de la pression artérielle pulmonaire en réaction à un stimulus hypoxique, en l'occurrence l'exposition à la haute altitude. Il s'agit de la première démonstration de l'influence de la programmation fœtale sur la pression artérielle pulmonaire.¹³

Le deuxième groupe est composé d'enfants issus d'une grossesse compliquée par une prééclampsie. Cette complication fréquente de la grossesse se caractérise par une libération placentaire de facteurs vasculo-toxiques circulants qui engendre une dysfonction endothéliale et un stress oxydatif augmenté chez la mère. Ces facteurs peuvent passer la barrière placentaire et avoir des effets toxiques sur les vaisseaux du fœtus. D'autre part, il a été démontré qu'une partie de ces facteurs est capable d'induire des modifications épigénétiques in vitro.

Lors d'une étude à La Paz (Bolivie, 3600 m), nous avons constaté que les enfants nés de grossesse prééclamptique vivant en altitude souffrent d'hypertension artérielle pulmonaire chronique. Afin de déterminer quel est le rôle joué par le stress oxydatif, nous avons testé l'effet de l'administration d'un antioxydant : la vitamine C. Après un mois de traitement, les enfants ne présentaient plus d'hypertension artérielle pulmonaire.¹⁴

L'ensemble de ces résultats indique que la programmation fœtale joue un rôle majeur dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle pulmonaire hypoxique. Bien que les mécanismes sous-jacents ne soient pas encore totalement connus, un traitement médicamenteux permet de renverser les effets à long terme de la programmation fœtale sur la pression artérielle pulmonaire.

Conclusion

Jusqu'à il y a peu, on pensait que les maladies cardiovasculaires et métaboliques résultaient de l'interaction entre le comportement d'un individu et son patrimoine génétique. Des données récentes indiquent que la programmation fœtale joue un rôle important dans la pathogenèse de ces affections. Parmi les mécanismes pathophysiologiques sous-jacents, des modifications épigénétiques semblent jouer un rôle prépondérant. Ces modifications peuvent être acquises à différents stades du développement et sont transmissibles lors de la division cellulaire puis de génération en génération.

Nos récents travaux ont permis de démontrer, d'une part que la programmation fœtale représente un facteur de risque important et jusqu'ici méconnu de l'hypertension artérielle pulmonaire et surtout d'autre part, pour la première fois chez l'homme, que ses effets à long terme sont réversibles, même à l'âge adulte.

Dans leur ensemble, ces nouvelles découvertes pourraient avoir une importance toute particulière pour le praticien qui devrait prendre en compte l'anamnèse des événements périnataux dans sa prise en charge quotidienne, notamment lors de l'évaluation du risque cardiovasculaire et métabolique de son patient. D'autant plus que l'on peut espérer l'apparition, dans un futur proche, de médicaments permettant de diminuer l'influence négative de certains événements périnataux sur le risque cardiovasculaire et métabolique du patient.