Introduction

La maladie de Parkinson (MP) et son traitement, pharmacologique ou neurochirurgical, peuvent être associés à une longue liste de complications thymiques, cognitives, comportementales et neuropsychiatriques. Leur origine peut être attribuée tantôt à l’évolution naturelle de la maladie (anxiété, dépression, apathie, troubles comportementaux du sommeil REM, démence), tantôt à des effets collatéraux des interventions thérapeutiques, tantôt à une combinaison des deux. Certaines de ces manifestations sont fréquentes, connues de longue date et généralement dose-dépendantes, incluant notamment des cauchemars intenses, une impression de présence, des illusions et des hallucinations typiquement visuelles, des comportements répétitifs d’allure compulsive (connus dans la littérature anglo-saxonne sous le nom intraduisible de punding), un délire habituellement à consonance paranoïde et un état confusionnel. D’autres sont moins courantes, n’ont été identifiées que plus récemment et semblent liées à l’utilisation de certaines classes médicamenteuses. Parmi ces manifestations, certains troubles du contrôle des impulsions (TCI) font actuellement l’objet d’une attention considérable,^1,2 en raison des conséquences extrêmes auxquelles les patients concernés peuvent être exposés. Il peut s’agir d’une attirance pathologique pour les jeux d’argent (jeu pathologique – JP),^3,4 d’une propension incontrôlée à faire des achats multiples, inutiles et coûteux (achats compulsifs), des préoccupations sexuelles exacerbées pouvant déboucher sur des actes inadéquats, voire des déviances sexuelles (hypersexualité), des comportements addictifs à certaines activités récréatives (bricolage, sport, internet), des troubles du comportement alimentaire de type boulimique, ou d’autres troubles comportementaux à caractère répétitif et compulsif (tableau 1 ).⁵ Ces TCI semblent avoir été longtemps sous-estimés, voire ignorés et ils pourraient être plus fréquents que ne le laissent penser les données épidémiologiques actuellement à disposition.⁶ Cet article de revue, à l’aide de description de cas concrets, cherche à faire le point sur les connaissances actuelles de ces manifestations neuropsychiatriques très particulières chez les patients parkinsoniens et vise à informer, voire alerter le praticien, le neurologue et le psychiatre sur leur existence afin d’en améliorer la détection et la prise en charge.

Tableau 1

Définition et liste des troubles du contrôle des impulsions recensés dans la population selon le DSM-IV

Définition : incapacité de résister à l’impulsion, à la tendance ou à la tentation d’accomplir un acte qui nuit à soi-même ou à autrui. Comportements typiques : Troubles explosifs intermittents (F63.8) Kleptomanie (F63.2) Jeu pathologique * (F63.0) Pyromanie (F63.1) Trichotillomanie (F63.3) TCI non spécifiés (F63.9) : – Achats compulsifs * – Hypersexualité et paraphilies * – Addiction à internet * – Boulimie ** * :TCI associés à la maladie de Parkinson. ** : la boulimie(F50.2) n’est pas classée dans les TCI selon le DSM-IV, mais a été ajoutée à cette liste par souci d’exhaustivité et de simplicité.

Jeu pathologique (JP)

Cas n˚ 1

Le JP est classé comme un TCI selon les critères du DSM-IV et du CIM-10 (tableau 1), et semble avoir une prévalence d’environ 1 à 1,5% dans la population générale. Rapporté pour la première fois en 2000 dans la MP,⁷ le JP a d’abord été considéré comme rare.⁷ En réalité, il a été récemment démontré que la prévalence du JP dans la MP varie entre 3%⁸ et 8%,^6,9,10 soit deux à cinq fois plus fréquente que dans la population non parkinsonienne. Il est intéressant de noter que les estimations montrent une tendance à la hausse dans les études les plus récentes, suggérant une meilleure identification du problème. Il semble donc désormais bien établi que le JP est fréquent dans la MP, mais que sa détection reste difficile d’une part en raison de la réticence des patients à reconnaître et signaler le problème et, d’autre part, par manque de sensibilisation des médecins, cette complication n’ayant été décrite que récemment.

Les études de cohortes ont permis d’identifier certains facteurs favorisant la survenue d’un JP, ainsi que d’autres TCI liés à la MP :^11-13 le JP est ainsi plus fréquent chez les patients de sexe masculin ayant une maladie de survenue précoce, de longue durée et de stade avancé, souvent en association à un état dépressif ou à d’autres manifestations psychiatriques.¹³ Certaines études suggèrent une prédisposition prémorbide au JP, sur la base de l’observation de comportements addictifs, alcoolisme par exemple, ou de prises de risques présents longtemps avant la survenue de la MP, mais cette hypothèse n’a pas été définitivement confirmée et ne correspond pas à notre propre expérience clinique. Au contraire, l’élément frappant du JP chez les patients avec MP est la modification soudaine, imprévisible et complète du comportement du patient, qui se caractérisait auparavant plutôt par une tendance à l’anhédonie et une faible inclinaison à la prise de risques.

Il est maintenant bien établi que le JP observé dans la MP résulte principalement d’un effet secondaire de certains agents dopaminergiques, tout particulièrement des AD. En effet, alors qu’un JP n’a qu’exceptionnellement pu être attribué à un traitement par LD exclusivement, la quasi-totalité des patients avec JP sont traités par des AD, seuls ou en association avec la LD, sans que la dose quotidienne – ou la dose équivalente en LD – ne semble jouer un rôle particulièrement important.^6,8,11-13 De plus, la prévalence du JP est plus élevée chez des patients parkinsoniens sous AD que sous un autre traitement.⁸ En revanche, le risque de développer un JP semble différent d’un agoniste à l’autre, probablement en fonction de l’affinité de la molécule pour le récepteur dopaminergique D3 (voir plus loin). Ainsi, les agents ayant une forte affinité pour ce récepteur (notamment le pramipexole,^14,15 le ropinirole et la pergolide) pourraient être davantage à risque que ceux ayant une affinité plus faible. Il faut toutefois insister sur le fait qu’un rôle apparemment préférentiel de certaines molécules pourrait s’expliquer par un biais d’utilisation, le pramipexole, par exemple, étant actuellement l’AD le plus utilisé.^13,16,17 Un autre argument majeur mettant en cause les AD dans le développement d’un JP – par opposition à l’éventuelle contribution de la MP elle-même – est la récente observation de cette complication dans le syndrome des jambes sans repos (restless legs syndrome) traité par AD en monothérapie.^18,19 Il est d’ailleurs intéressant de souligner l’extrême sélectivité de cette complication qui survient typiquement en dehors de toute détérioration cognitive,²⁰ d’épisodes maniaques ou d’autres complications neuropsychiatriques tels qu’on peut les observer dans la MP avancée. Inversement, le JP peut parfois se développer en combinaison avec d’autres TCI. Finalement, il convient d’insister sur l’importance de la détection du JP dans la MP, qui, actuellement, doit être recherché par une anamnèse dirigée auprès du patient et du conjoint. En cas de doute, certains tests neuropsychologiques, par exemple le Iowa Gambling Task, peuvent permettre d’identifier un profil à risque,²¹ avant le développement d’un JP floride.

L’identification d’un JP chez un patient parkinsonien implique de reconsidérer la stratégie thérapeutique dans les plus brefs délais. Il faut d’emblée insister sur le fait que l’adjonction d’un neuroleptique atypique (quétiapine ou clozapine) ou d’un antidépresseur est rarement efficace, et c’est la réduction et, le plus souvent, l’interruption complète de l’AD incriminé qui vont permettre de contrôler le JP, déjà après quelques jours à quelques semaines. L’aggravation de la MP qui survient fréquemment à l’arrêt de l’AD doit être rapidement prise en charge, si possible en évitant, du moins dans l’immédiat, de réintroduire un autre AD avec lequel le JP pourrait réapparaître.

Hypersexualité

Cas n° 2

L’hypersexualité peut se définir comme une augmentation de la libido et une modification du comportement sexuel de manière significative par rapport à un référentiel variable, qu’il s’agisse, au niveau individuel, de la situation prémorbide ou, à plus large échelle, de ce qui est généralement considéré comme normal ou habituel dans une population et une culture données. L’hypersexualité peut ainsi prendre la forme de préoccupations sexuelles inadaptées, de demandes inappropriées ou excessives auprès du conjoint ou d’autres personnes, avec ou sans passage à l’acte, d’une masturbation compulsive, d’intérêts nouveaux et soutenus pour toute forme de pornographie ou même de déviances sexuelles (paraphilies), bien que ces dernières n’aient que rarement été décrites dans la MP. L’hypersexualité est bien connue déjà depuis le début des années 80 dans la MP.²² Certaines communications ont même déjà mentionné cette complication avant l’introduction de la bromocriptine, premier AD mis sur le marché en 1976, suggérant ainsi un rôle causal plus global de la stimulation dopaminergique en général, plutôt que d’une classe pharmacologique particulière. Considérée initialement comme rare, l’hypersexualité a été diversement appréciée dans la MP avec une prévalence variant entre 2,4¹⁶ et 8,4%.¹⁷ Sa détection, particulièrement difficile au vu du caractère très privé de cette manifestation, est délicate mais doit se faire systématiquement par des questions dirigées. Sa prise en charge est assez semblable à celle du JP. On veillera particulièrement à réduire la dose équivalente en LD totale.

Boulimie

Cas n° 3

La MP s’accompagne généralement d’une perte pondérale qui, chez certains patients, peut être considérable et évoluer vers la cachexie. L’origine de cette perte pondérale est incertaine et de nombreuses hypothèses ont été proposées: augmentation de la dépense énergétique liée à la rigidité, au tremblement ou aux dyskinésies, satiété précoce due à une vidange gastrique retardée, anorexie d’origine dépressive, troubles de l’olfaction ou de la déglutition, ou extension de la pathologie aux centres hypothalamiques de l’appétit, encore que, la plupart du temps, cette perte pondérale ne s’accompagne pas d’une franche diminution de la sensation de faim. Souvent, une bonne équilibration thérapeutique de la maladie permet d’inverser la tendance et les patients peuvent reprendre le poids perdu.

De manière surprenante et apparemment paradoxale, certains patients peuvent présenter un trouble du comportement alimentaire de type boulimique se caractérisant par un appétit exacerbé, une recherche compulsive de nourriture et une prise de poids souvent considérable. Ce problème a été relativement peu rapporté dans la littérature et aucune donnée épidémiologique précise n’est disponible. Notre expérience locale suggère que cette situation n’est pas exceptionnelle. Récemment, une série de sept cas a été publiée²³ et ses auteurs suggèrent une prépondérance féminine du problème. Tous les patients étaient sous pramipexole, comme dans notre cas illustratif, et une diminution des doses ou une substitution par un autre AD s’est souvent avérée efficace, rendant hautement probable un lien de causalité entre le traitement dopaminergique et la boulimie. Par ailleurs, une prise pondérale parfois importante a également été rapportée chez des patients parkinsoniens traités par stimulation sous-thalamique bilatérale,²⁴ alors que, dans ces cas, les doses de médicaments sont souvent réduites ou même interrompues. La cause en est inconnue mais pourrait faire intervenir une diminution de la dépense énergétique anormalement élevée observée en phase préopératoire.²⁵

Pathogénie des troubles du contrôle des impulsions dans la MP

L’hypothèse est que la survenue de ces TCI résulte d’une stimulation excessive des structures cibles du système méso-cortico-limbique (SMCL). Ce système dopaminergique, distinct de la voie nigro-striée, trouve son origine dans l’aire tegmentale ventrale du mésencéphale et projette au niveau du noyau accumbens, du cortex préfrontal, de l’hippocampe et des structures limbiques temporales internes. Le SMCL ne dégénère que tardivement dans la MP contrairement à la voie nigro-striée. Des observations réalisées chez le singe,²⁶ les rongeurs ainsi que tout récemment chez l’homme,²⁷ ont mis en lumière l’importance physiologique de ce système et montré qu’il s’active lorsqu’une récompense est obtenue de façon inattendue. Inversement, il est inhibé si la récompense espérée n’est pas obtenue. Ce système jouerait donc un rôle-clef dans le codage de l’erreur de prédiction d’une récompense. L’erreur de prédiction intervient dans la prise de décision et favorise l’apprentissage de comportements associés à une récompense inattendue. Ces situations physiologiques d’apprentissage exceptées, le SMCL est aussi la cible initiale de toutes les drogues addictives. Sa stimulation excessive et inappropriée peut alors conduire à l’apparition de comportements addictifs chez certains consommateurs.

Une discussion exhaustive de la neurobiologie des TCI dépassant le cadre de cette communication, nous nous limiterons à trois observations particulièrement pertinentes pour le praticien. Tout d’abord, il nous semble important de noter la prépondérance d’apparition des TCI chez les patients traités avec des AD. Ceci pourrait être lié à la sélectivité des agonistes pour les récepteurs D2/D3, contrairement à la LD qui est un précurseur de la dopamine activant tous les types de récepteurs.¹ Deuxièmement, seuls 8 à 15% des patients traités avec les AD développent un TCI (et ce même en l’absence d’un comportement impulsif et/ou addictif prémorbide),²⁰ ce qui soulève la question des différences de vulnérabilité interindividuelle. Par ailleurs, ces chiffres sont comparables à ceux observés chez les consommateurs réguliers de cocaïne qui remplissent les critères d’addiction ( 15-17%).²⁸ Troisièmement, les TCI sont réversibles en quelques semaines après l’arrêt des AD, cette dernière observation est tout à fait remarquable car l’addiction en revanche est associée à des rechutes fréquentes et incontrôlables. Les raisons d’une telle différence entre TCI et addiction sont méconnues, mais des études récentes mettent en cause la dégénérescence de la voie nigro-striée dans la MP. Chez le singe et le rongeur, il semble en effet que des adaptations dans le striatum dorsal soient responsables de la persistance de la compulsion aux drogues.²⁹

Conclusion

Des TCI peuvent se développer chez les patients souffrant d’une MP et leur fréquence, toute forme confondue, pourrait atteindre les 13 à 14% lorsque le traitement de la MP inclut des AD,^17,30 soit un patient sur six. Prenant la forme d’un JP, d’une hypersexualité, d’une boulimie ou d’autres formes, ces troubles comportementaux, souvent spectaculaires, peuvent avoir des conséquences catastrophiques pour les patients sur un plan personnel, familial, social et financier. Ils résultent principalement d’un effet indésirable des AD, en tant que classe médicamenteuse, dont la réduction des doses, l’interruption complète ou éventuellement le remplacement en permettent souvent la disparition complète, même lorsque la LD doit parallèlement être augmentée ou une neurochirurgie fonctionnelle envisagée pour équilibrer le syndrome parkinsonien.^31,32 Le praticien et le neurologue, le cas échéant en collaboration avec un psychiatre, jouent un rôle essentiel face à ce problème dont une surveillance accrue devrait permettre d’en réduire les effets collatéraux dévastateurs.