Certains troubles du comportement se développant brusquement chez des patients souffrant d’une maladie de Parkinson (MP) ont récemment fait la une de la presse non médicale et l’objet de nombreuses publications scientifiques. Jeu pathologique, achats compulsifs, addiction à internet ou à d’autres activités récréatives, hypersexualité ou boulimie, ces troubles du contrôle des impulsions (TCI) pourraient être plus fréquents qu’initialement évalués et peuvent avoir des conséquences aussi spectaculaires que désastreuses sur les patients atteints. Ils résultent d’un effet indésirable du traitement antiparkinsonien, en particulier des agonistes dopaminergiques et sont généralement réversibles après réajustement thérapeutique.
La maladie de Parkinson (MP) et son traitement, pharmacologique ou neurochirurgical, peuvent être associés à une longue liste de complications thymiques, cognitives, comportementales et neuropsychiatriques. Leur origine peut être attribuée tantôt à l’évolution naturelle de la maladie (anxiété, dépression, apathie, troubles comportementaux du sommeil REM, démence), tantôt à des effets collatéraux des interventions thérapeutiques, tantôt à une combinaison des deux. Certaines de ces manifestations sont fréquentes, connues de longue date et généralement dose-dépendantes, incluant notamment des cauchemars intenses, une impression de présence, des illusions et des hallucinations typiquement visuelles, des comportements répétitifs d’allure compulsive (connus dans la littérature anglo-saxonne sous le nom intraduisible de punding), un délire habituellement à consonance paranoïde et un état confusionnel. D’autres sont moins courantes, n’ont été identifiées que plus récemment et semblent liées à l’utilisation de certaines classes médicamenteuses. Parmi ces manifestations, certains troubles du contrôle des impulsions (TCI) font actuellement l’objet d’une attention considérable,1,2 en raison des conséquences extrêmes auxquelles les patients concernés peuvent être exposés. Il peut s’agir d’une attirance pathologique pour les jeux d’argent (jeu pathologique – JP),3,4 d’une propension incontrôlée à faire des achats multiples, inutiles et coûteux (achats compulsifs), des préoccupations sexuelles exacerbées pouvant déboucher sur des actes inadéquats, voire des déviances sexuelles (hypersexualité), des comportements addictifs à certaines activités récréatives (bricolage, sport, internet), des troubles du comportement alimentaire de type boulimique, ou d’autres troubles comportementaux à caractère répétitif et compulsif (tableau 1 ).5 Ces TCI semblent avoir été longtemps sous-estimés, voire ignorés et ils pourraient être plus fréquents que ne le laissent penser les données épidémiologiques actuellement à disposition.6 Cet article de revue, à l’aide de description de cas concrets, cherche à faire le point sur les connaissances actuelles de ces manifestations neuropsychiatriques très particulières chez les patients parkinsoniens et vise à informer, voire alerter le praticien, le neurologue et le psychiatre sur leur existence afin d’en améliorer la détection et la prise en charge.
Définition et liste des troubles du contrôle des impulsions recensés dans la population selon le DSM-IV
Ce comptable de 35 ans, en excellente santé et indemne de toute affection psychiatrique, développe progressivement un syndrome akinéto-rigide de l’hémicorps gauche pour lequel un diagnostic de MP est rapidement posé. Il est initialement traité par pergolide (Permax) 4 x 1 mg/j, à quoi est ajoutée la lévodopa/carbidopa trois ans plus tard sous la forme de Sinemet CR 3 x 125 mg/j. En raison de fluctuations motrices précoces, le ropinirole (Requip) 3x2 mg/j est ensuite introduit en complément aux deux autres molécules. Quelques mois plus tard, il commence à présenter un intérêt, tout à fait nouveau mais rapidement croissant, pour divers jeux de société puis pour différentes formes de jeux payants de type loterie ou jeux de grattage. Il commence à fréquenter un puis plusieurs casinos des environs où ses mises et ses pertes financières sont ascensionnelles. Il quitte son emploi et obtient une rente de l’assurance invalidité (AI). Comme ses revenus ne suffisent plus à assurer ses dépenses de jeux, il entame ses économies, fait des emprunts à diverses banques ainsi qu’à sa famille et à ses amis, avec lesquels il se brouille. Il cesse de payer ses impôts ainsi que ses factures et fait l’objet de poursuites judiciaires. Il passe la majeure partie de son temps à jouer au casino, il est exclu de certains établissements. Le JP intentionnellement caché à son médecin, va ainsi durer pendant plus de quatre ans, sa perte financière dépassant probablement les CHF 100 000.–. Durant cette période, sa MP continue de s’aggraver sous la forme de fluctuations motrices on-off sévères et imprévisibles, de dyskinésies généralisées et de troubles de la marche. L’évaluation de ses fonctions cognitives ne révèle aucune démence. Finalement, la relation causale entre JP et utilisation simultanée de deux agonistes dopaminergiques (AD) étant suspectée, les traitements de pergolide puis de ropinirole sont progressivement interrompus. En raison de la sévérité des fluctuations motrices sous lévodopa (LD) seule, une stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique bilatérale est réalisée. L’amélioration spectaculaire du tableau neurologique permet de réduire drastiquement ses doses de LD. Le JP disparaît complètement et, à ce jour, définitivement.
Le JP est classé comme un TCI selon les critères du DSM-IV et du CIM-10 (tableau 1), et semble avoir une prévalence d’environ 1 à 1,5% dans la population générale. Rapporté pour la première fois en 2000 dans la MP,7 le JP a d’abord été considéré comme rare.7 En réalité, il a été récemment démontré que la prévalence du JP dans la MP varie entre 3%8 et 8%,6,9,10 soit deux à cinq fois plus fréquente que dans la population non parkinsonienne. Il est intéressant de noter que les estimations montrent une tendance à la hausse dans les études les plus récentes, suggérant une meilleure identification du problème. Il semble donc désormais bien établi que le JP est fréquent dans la MP, mais que sa détection reste difficile d’une part en raison de la réticence des patients à reconnaître et signaler le problème et, d’autre part, par manque de sensibilisation des médecins, cette complication n’ayant été décrite que récemment.
Les études de cohortes ont permis d’identifier certains facteurs favorisant la survenue d’un JP, ainsi que d’autres TCI liés à la MP :11-13 le JP est ainsi plus fréquent chez les patients de sexe masculin ayant une maladie de survenue précoce, de longue durée et de stade avancé, souvent en association à un état dépressif ou à d’autres manifestations psychiatriques.13 Certaines études suggèrent une prédisposition prémorbide au JP, sur la base de l’observation de comportements addictifs, alcoolisme par exemple, ou de prises de risques présents longtemps avant la survenue de la MP, mais cette hypothèse n’a pas été définitivement confirmée et ne correspond pas à notre propre expérience clinique. Au contraire, l’élément frappant du JP chez les patients avec MP est la modification soudaine, imprévisible et complète du comportement du patient, qui se caractérisait auparavant plutôt par une tendance à l’anhédonie et une faible inclinaison à la prise de risques.
Il est maintenant bien établi que le JP observé dans la MP résulte principalement d’un effet secondaire de certains agents dopaminergiques, tout particulièrement des AD. En effet, alors qu’un JP n’a qu’exceptionnellement pu être attribué à un traitement par LD exclusivement, la quasi-totalité des patients avec JP sont traités par des AD, seuls ou en association avec la LD, sans que la dose quotidienne – ou la dose équivalente en LD – ne semble jouer un rôle particulièrement important.6,8,11-13 De plus, la prévalence du JP est plus élevée chez des patients parkinsoniens sous AD que sous un autre traitement.8 En revanche, le risque de développer un JP semble différent d’un agoniste à l’autre, probablement en fonction de l’affinité de la molécule pour le récepteur dopaminergique D3 (voir plus loin). Ainsi, les agents ayant une forte affinité pour ce récepteur (notamment le pramipexole,14,15 le ropinirole et la pergolide) pourraient être davantage à risque que ceux ayant une affinité plus faible. Il faut toutefois insister sur le fait qu’un rôle apparemment préférentiel de certaines molécules pourrait s’expliquer par un biais d’utilisation, le pramipexole, par exemple, étant actuellement l’AD le plus utilisé.13,16,17 Un autre argument majeur mettant en cause les AD dans le développement d’un JP – par opposition à l’éventuelle contribution de la MP elle-même – est la récente observation de cette complication dans le syndrome des jambes sans repos (restless legs syndrome) traité par AD en monothérapie.18,19 Il est d’ailleurs intéressant de souligner l’extrême sélectivité de cette complication qui survient typiquement en dehors de toute détérioration cognitive,20 d’épisodes maniaques ou d’autres complications neuropsychiatriques tels qu’on peut les observer dans la MP avancée. Inversement, le JP peut parfois se développer en combinaison avec d’autres TCI. Finalement, il convient d’insister sur l’importance de la détection du JP dans la MP, qui, actuellement, doit être recherché par une anamnèse dirigée auprès du patient et du conjoint. En cas de doute, certains tests neuropsychologiques, par exemple le Iowa Gambling Task, peuvent permettre d’identifier un profil à risque,21 avant le développement d’un JP floride.
L’identification d’un JP chez un patient parkinsonien implique de reconsidérer la stratégie thérapeutique dans les plus brefs délais. Il faut d’emblée insister sur le fait que l’adjonction d’un neuroleptique atypique (quétiapine ou clozapine) ou d’un antidépresseur est rarement efficace, et c’est la réduction et, le plus souvent, l’interruption complète de l’AD incriminé qui vont permettre de contrôler le JP, déjà après quelques jours à quelques semaines. L’aggravation de la MP qui survient fréquemment à l’arrêt de l’AD doit être rapidement prise en charge, si possible en évitant, du moins dans l’immédiat, de réintroduire un autre AD avec lequel le JP pourrait réapparaître.
Ce directeur d’entreprise de 53 ans, marié et père de famille, en excellente santé, développe insidieusement un tremblement de repos de la main droite pour lequel un diagnostic de MP est posé deux ans plus tard, suite au développement d’une rigidité et d’une bradykinésie. Initialement traité avec succès par pergolide (Permax) 3x1 mg/j et trihexyphénidyle (Artane) 3x2 mg/j, une aggravation rapide du syndrome parkinsonien nécessite l’introduction de lévodopa/carbidopa sous forme de Sinemet 3x125 mg/j. Il part en retraite anticipée après cinq ans de maladie et bénéficie d’une rente AI. A la même époque, il commence à quitter son domicile de manière répétée et prolongée, surtout la nuit, pour fréquenter des bars et des cabarets où il lui arrive de passer la nuit. Il y entretient des liaisons amoureuses, fugaces mais multiples, avec diverses partenaires féminines incluant des prostituées. Les relations comprennent des contacts corporels et des discussions à orientation sexuelle, mais ne s’accompagnent que rarement d’un acte sexuel complet en raison d’une impuissance qui s’aggrave. Parallèlement, il cesse toute relation intime avec son épouse et d’importants conflits conjugaux et familiaux résultent de ses errances nocturnes et des dépenses élevées qu’elles entraînent. Il ne présente aucune évidence de détérioration cognitive, juge son propre comportement adéquat et refuse de le modifier et ne signale que de rares hallucinations visuelles élémentaires parfaitement critiquées. Ce comportement d’hypersexualité dure plus de six ans, au cours desquelles sa MP continue de s’aggraver sous la forme de fluctuations motrices extrêmement abruptes et sévères, l’obligeant à fractionner et augmenter ses doses de LD, et de dyskinésies majeures. Ses troubles comportementaux sont finalement verbalisés et un lien avec son traitement antiparkinsonien est suspecté. La pergolide est stoppée et la MP est stabilisée avec une association de LD à doses fréquentes et d’un inhibiteur de la cathé-chol-O-méthyltransférase (COMT). Conjointement, l’hypersexualité s’atténue et disparaît complètement après quelques semaines.
L’hypersexualité peut se définir comme une augmentation de la libido et une modification du comportement sexuel de manière significative par rapport à un référentiel variable, qu’il s’agisse, au niveau individuel, de la situation prémorbide ou, à plus large échelle, de ce qui est généralement considéré comme normal ou habituel dans une population et une culture données. L’hypersexualité peut ainsi prendre la forme de préoccupations sexuelles inadaptées, de demandes inappropriées ou excessives auprès du conjoint ou d’autres personnes, avec ou sans passage à l’acte, d’une masturbation compulsive, d’intérêts nouveaux et soutenus pour toute forme de pornographie ou même de déviances sexuelles (paraphilies), bien que ces dernières n’aient que rarement été décrites dans la MP. L’hypersexualité est bien connue déjà depuis le début des années 80 dans la MP.22 Certaines communications ont même déjà mentionné cette complication avant l’introduction de la bromocriptine, premier AD mis sur le marché en 1976, suggérant ainsi un rôle causal plus global de la stimulation dopaminergique en général, plutôt que d’une classe pharmacologique particulière. Considérée initialement comme rare, l’hypersexualité a été diversement appréciée dans la MP avec une prévalence variant entre 2,416 et 8,4%.17 Sa détection, particulièrement difficile au vu du caractère très privé de cette manifestation, est délicate mais doit se faire systématiquement par des questions dirigées. Sa prise en charge est assez semblable à celle du JP. On veillera particulièrement à réduire la dose équivalente en LD totale.
Ce patient de 59 ans présente depuis six ans une MP akinéto-rigide et trémulante prédominant à l’hémicorps droit. Une association de lévodopa/carbidopa (Sinemet CR) 3x125 mg, puis 3x250 mg/j et pramipexole (Sifrol) 3x0,5 mg, puis 3x1 mg/j permet une excellente maîtrise du syndrome parkinsonien et le patient est stable durant toute la journée sous réserve d’un déblocage matinal prolongé. Il n’a aucun effet secondaire du traitement mais, depuis deux ans, il note un appétit accru et il grignote fréquemment entre les repas avec un enclin particulier pour les sucreries. La faim devient quasi permanente, il se réveille la nuit en raison d’un besoin impérieux de manger et il lui arrive de passer plusieurs heures dans sa cuisine à consommer d’importantes quantités d’aliments de toute sorte, de manière compulsive sans ressentir de satiété. D’un poids habituel de 70 kg pour 169 cm, il avait perdu 5 kg au début de sa MP. Depuis deux ans, il a pris 17 kg et son surpoids s’accompagne de difficultés à se déplacer, d’une dyspnée d’effort et, tout récemment, d’une aggravation du parkinsonisme. Il a du changer sa garde-robe. Une réduction récente des doses de Sifrol a entraîné une légère diminution de sa boulimie mais pas de son poids.
La MP s’accompagne généralement d’une perte pondérale qui, chez certains patients, peut être considérable et évoluer vers la cachexie. L’origine de cette perte pondérale est incertaine et de nombreuses hypothèses ont été proposées: augmentation de la dépense énergétique liée à la rigidité, au tremblement ou aux dyskinésies, satiété précoce due à une vidange gastrique retardée, anorexie d’origine dépressive, troubles de l’olfaction ou de la déglutition, ou extension de la pathologie aux centres hypothalamiques de l’appétit, encore que, la plupart du temps, cette perte pondérale ne s’accompagne pas d’une franche diminution de la sensation de faim. Souvent, une bonne équilibration thérapeutique de la maladie permet d’inverser la tendance et les patients peuvent reprendre le poids perdu.
De manière surprenante et apparemment paradoxale, certains patients peuvent présenter un trouble du comportement alimentaire de type boulimique se caractérisant par un appétit exacerbé, une recherche compulsive de nourriture et une prise de poids souvent considérable. Ce problème a été relativement peu rapporté dans la littérature et aucune donnée épidémiologique précise n’est disponible. Notre expérience locale suggère que cette situation n’est pas exceptionnelle. Récemment, une série de sept cas a été publiée23 et ses auteurs suggèrent une prépondérance féminine du problème. Tous les patients étaient sous pramipexole, comme dans notre cas illustratif, et une diminution des doses ou une substitution par un autre AD s’est souvent avérée efficace, rendant hautement probable un lien de causalité entre le traitement dopaminergique et la boulimie. Par ailleurs, une prise pondérale parfois importante a également été rapportée chez des patients parkinsoniens traités par stimulation sous-thalamique bilatérale,24 alors que, dans ces cas, les doses de médicaments sont souvent réduites ou même interrompues. La cause en est inconnue mais pourrait faire intervenir une diminution de la dépense énergétique anormalement élevée observée en phase préopératoire.25
L’hypothèse est que la survenue de ces TCI résulte d’une stimulation excessive des structures cibles du système méso-cortico-limbique (SMCL). Ce système dopaminergique, distinct de la voie nigro-striée, trouve son origine dans l’aire tegmentale ventrale du mésencéphale et projette au niveau du noyau accumbens, du cortex préfrontal, de l’hippocampe et des structures limbiques temporales internes. Le SMCL ne dégénère que tardivement dans la MP contrairement à la voie nigro-striée. Des observations réalisées chez le singe,26 les rongeurs ainsi que tout récemment chez l’homme,27 ont mis en lumière l’importance physiologique de ce système et montré qu’il s’active lorsqu’une récompense est obtenue de façon inattendue. Inversement, il est inhibé si la récompense espérée n’est pas obtenue. Ce système jouerait donc un rôle-clef dans le codage de l’erreur de prédiction d’une récompense. L’erreur de prédiction intervient dans la prise de décision et favorise l’apprentissage de comportements associés à une récompense inattendue. Ces situations physiologiques d’apprentissage exceptées, le SMCL est aussi la cible initiale de toutes les drogues addictives. Sa stimulation excessive et inappropriée peut alors conduire à l’apparition de comportements addictifs chez certains consommateurs.
Une discussion exhaustive de la neurobiologie des TCI dépassant le cadre de cette communication, nous nous limiterons à trois observations particulièrement pertinentes pour le praticien. Tout d’abord, il nous semble important de noter la prépondérance d’apparition des TCI chez les patients traités avec des AD. Ceci pourrait être lié à la sélectivité des agonistes pour les récepteurs D2/D3, contrairement à la LD qui est un précurseur de la dopamine activant tous les types de récepteurs.1 Deuxièmement, seuls 8 à 15% des patients traités avec les AD développent un TCI (et ce même en l’absence d’un comportement impulsif et/ou addictif prémorbide),20 ce qui soulève la question des différences de vulnérabilité interindividuelle. Par ailleurs, ces chiffres sont comparables à ceux observés chez les consommateurs réguliers de cocaïne qui remplissent les critères d’addiction ( 15-17%).28 Troisièmement, les TCI sont réversibles en quelques semaines après l’arrêt des AD, cette dernière observation est tout à fait remarquable car l’addiction en revanche est associée à des rechutes fréquentes et incontrôlables. Les raisons d’une telle différence entre TCI et addiction sont méconnues, mais des études récentes mettent en cause la dégénérescence de la voie nigro-striée dans la MP. Chez le singe et le rongeur, il semble en effet que des adaptations dans le striatum dorsal soient responsables de la persistance de la compulsion aux drogues.29
Des TCI peuvent se développer chez les patients souffrant d’une MP et leur fréquence, toute forme confondue, pourrait atteindre les 13 à 14% lorsque le traitement de la MP inclut des AD,17,30 soit un patient sur six. Prenant la forme d’un JP, d’une hypersexualité, d’une boulimie ou d’autres formes, ces troubles comportementaux, souvent spectaculaires, peuvent avoir des conséquences catastrophiques pour les patients sur un plan personnel, familial, social et financier. Ils résultent principalement d’un effet indésirable des AD, en tant que classe médicamenteuse, dont la réduction des doses, l’interruption complète ou éventuellement le remplacement en permettent souvent la disparition complète, même lorsque la LD doit parallèlement être augmentée ou une neurochirurgie fonctionnelle envisagée pour équilibrer le syndrome parkinsonien.31,32 Le praticien et le neurologue, le cas échéant en collaboration avec un psychiatre, jouent un rôle essentiel face à ce problème dont une surveillance accrue devrait permettre d’en réduire les effets collatéraux dévastateurs.
> Des troubles du comportement très particuliers, à type d’impulsivité, peuvent se développer dans le contexte d’une maladie de Parkinson traitée
> Ces troubles du contrôle des impulsions peuvent prendre la forme d’un jeu pathologique, d’une hypersexualité, d’une boulimie, d’achats compulsifs ou d’une addiction à internet ainsi qu’à diverses activités récréatives
> Ils sont essentiellement dus à un effet délétère des médicaments antiparkinsoniens, en particulier des agonistes dopaminergiques
> Ils sont complètement réversibles après modification thérapeutique, ce qui implique généralement l’arrêt ou la réduction drastique des agents incriminés
A variety of behavioral disorders occurring abruptly in patients with Parkinson’s disease (PD) has been recently published and attracted considerable attention in the press. Taking the form of pathological gambling, compulsive shopping, addiction to Internet and to other recreational activities, hypersexuality or bulimia, impulse control disorders (ICD) related to PD are probably more frequent than previously appreciated and may have consequences as spectacular as disastrous for the involved patients. ICD are currently viewed as particular adverse reactions to antiparkinsonian medications, notably to dopamine agonists, and, accordingly, tend to improve or disappear when PD therapy is appropriately adjusted.
