Plusieurs études parues en 2008 soulignent les dangers potentiels des médicaments chez les personnes âgées et fournissent les moyens d’identifier les patients à haut risque. Une étude est venue rappeler que l’évaluation d’une éventuelle dépression est difficile chez les patients émettant une demande de suicide assisté, en particulier lorsqu’ils sont âgés. L’étude HYVET a montré que l’hypertension artérielle mérite d’être traitée même au (très !) grand âge. Une nouvelle méta-analyse a permis de confirmer les bénéfices potentiels des interventions communautaires gériatriques, en particulier celles offrant une intervention de suivi post-hospitalier. Finalement, des résultats mixtes ont été enregistrés sur le front des maladies démentielles.
Les médicaments contribuent ou sont directement responsables d’un nombre considérable de problèmes chez les personnes âgées. Quelques études récentes soulignent les risques de la polymédication chez les personnes âgées et rappellent quelques règles de prescription.
Une étude s’est intéressée aux admissions résultant de problèmes médicamenteux potentiellement évitables.1 Sur un total de 13 000 hospitalisations non électives, 5,6% étaient liées à un problème médicamenteux dont pratiquement la moitié (46,5%) étaient potentiellement évitables. L’âge en soi n’était pas un facteur de risque indépendant, mais tous les facteurs associés à ces admissions évitables sont des caractéristiques fréquemment retrouvées chez les personnes âgées : présence de troubles cognitifs (OR: 11,9, IC 95% : 3,9-36,3), présence de quatre comorbidités ou plus (OR: 8,1, IC 95% : 3,1-21,7), lieu de vie en milieu protégé ou institutionnel (OR: 3,0, IC 95% :1,4-6,5), altération de la fonction rénale – estimée selon Cockroft – (OR : 2,6, IC 95% :1,6-4,2), mauvaise observance médicamenteuse – estimée d’après la fréquence de renouvellement des ordonnances – (OR : 2,3, IC 95% :1,4-3,8), et prise de cinq médicaments ou plus (OR: 2,7, IC 95% : 1,6-4,4).
Cette étude rappelle aussi que la majorité des effets indésirables amenant à l’hospitalisation sont digestifs (hémorragies et diarrhées), cardiovasculaires (troubles rythmiques, décompensation cardiaque), et métaboliques (hypoglycémies, troubles électrolytiques).2 Anticoagulants et antiagrégants, diurétiques et digoxine, ainsi qu’hypoglycémiants oraux et insuline, figurent parmi les principaux médicaments coupables, confirmant d’autres observations récentes.3
Finalement, alors que, en regard des recommandations cliniques, il devient de plus en plus difficile de limiter la prescription à un nombre raisonnable de molécules chez les patients âgés polymorbides, ces résultats soulignent une fois encore les dangers de la polymédication. Prendre cinq médicaments ou plus est certainement un indicateur de fragilité mais expose, parfois inutilement, à des risques d’interactions, diminue l’observance, et multiplie pratiquement par trois le risque d’erreurs de prise.4
Les caractéristiques liées au patient identifiées par ces observations devraient nous rendre particulièrement prudents au moment de la prescription chez les patients âgés qui, souvent, en cumulent plusieurs. Les résultats confirment aussi que les classes thérapeutiques les plus risquées sont celles à marge thérapeutique étroite et pour lesquelles les alternatives sont limitées. Idéalement, chaque consultation devrait être l’occasion d’une réévaluation structurée du traitement (tableau 1).
Quelques conseils pour une prescription sage
La présence d’un épisode dépressif majeur réversible mais non traité est souvent évoquée autour du débat sur le suicide assisté. Une étude conduite en Oregon, état américain qui autorise le suicide assisté depuis 1994, apporte de l’information sur cette question.5 Cinquante-huit patients (âge moyen 66 ± 12 ans, 53% de femmes, 36% enrôlés dans un programme de soins palliatifs) souffrant de maladies évolutives à un stade préterminal (cancer et sclérose latérale amyotrophique) et ayant formulé une demande de suicide assisté ont été examinés pour déterminer la présence d’une dépression ou d’un état anxieux susceptibles d’altérer leur discernement. Afin d’éviter un biais diagnostique, l’évaluation était faite sur la base d’enregistrements audios, mélangés aléatoirement à 19 autres enregistrements de patients terminaux n’ayant pas fait de demande de suicide assisté.
Au total, un quart (15/58) des patients remplissait les critères pour un épisode dépressif majeur et treize ceux d’un trouble anxieux. Sur les 18 patients ayant reçu une prescription létale, neuf l’ont effectivement utilisée et sont décédés, dont trois remplissant les critères d’une dépression majeure. Aucun n’avait préalablement bénéficié, comme cela est pourtant prévu par le cadre légal, de l’intervention d’un psychiatre avant la prescription. Deux des trois patients étaient âgés.
Même si le nombre de patients ayant finalement réalisé leur suicide est limité, est-il acceptable que des patients déprimés aient accès à la potion létale sans évaluation préalable ? Cette étude révèle une faille dans la démarche, pourtant structurée, appliquée en Oregon. La qualité insuffisante de l’évaluation, en particulier chez les patients âgés (chez lesquels les épisodes dépressifs sont plus fréquemment manqués), est particulièrement inquiétante alors qu’une initiative pour légiférer le suicide assisté en EMS a été lancée dans le canton de Vaud. Si cette initiative devait aboutir, il y aurait lieu de considérer d’exiger une évaluation spécialisée systématique de ces personnes (par exemple, par un psychiatre de l’âge avancé) pour exclure la présence de troubles dépressifs – et aussi cognitifs (démences !) – non diagnostiqués et susceptibles d’altérer significativement leur discernement et, surtout, la qualité des jours de vie qui leur restent.
Plusieurs études avaient confirmé les bénéfices d’un traitement de l’HTA, en particulier systolique, chez les patients de plus de 60 ans, mais la question restait débattue pour les patients au-delà de 80 ans. Une méta-analyse, incluant uniquement un sous-groupe de patients très âgés, suggérait même un risque de mortalité accru associé au traitement de l’HTA dans cette population.6 L’étude HYVET apporte un élément de réponse,7 y compris concernant les répercussions cognitives d’un traitement de l’HTA à cet âge.8
Cette étude multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle a inclus 3845 patients avec hypertension systolique, âgés de 80 ans ou plus, et vivant à domicile.7 Le groupe traité recevait un diurétique apparenté aux thiazides (indapamide), associé si nécessaire à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (périndopril), pour atteindre une tension artérielle cible de 150/80 mmHg. Après un suivi moyen de deux ans et comparé au placebo, le traitement a réduit le risque de mortalité globale de 21%, de mortalité par AVC de 39%, d’AVC de 30%, d’insuffisance cardiaque de 64%, et d’événement cardiovasculaire de 34% (tableau 2). Le nombre de patients à traiter pendant deux ans était de 94 pour prévenir un AVC et de 40 pour prévenir un décès.
Principaux résultats des études HYVET et HYVET-COG
Ces résultats très favorables ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude pour des raisons éthiques, et il est très probable que les bénéfices du traitement auraient été encore plus marqués si l’étude avait été poursuivie comme initialement prévu. Les auteurs ne fournissent malheureusement aucun résultat concernant les effets du traitement sur la qualité de vie et la dépendance fonctionnelle, mais la réduction du nombre d’AVC non mortels et d’insuffisances cardiaques devrait certainement se traduire positivement à ce niveau également.
Malgré l’âge moyen élevé (~83,5 ans) des participants, les critères d’inclusion assez restrictifs ont sélectionné des participants généralement en bonne santé, présentant peu de comorbidités et de dépendance fonctionnelle. L’extrapolation de ces résultats à une population du même âge mais plus fragile doit donc être prudente.
L’étude HYVET-COG, sous-étude de HYVET, a évalué spécifiquement l’effet du traitement antihypertenseur sur l’incidence de la démence.8 Un dépistage des troubles cognitifs était effectué 1x/an par un MMSE chez tous les participants d’HYVET. En cas de score inférieur à 24 au MMSE ou de perte de 3 points ou plus dans l’année, un bilan de démence standardisé était effectué. Les résultats, concernant les 3336 participants ayant eu une évaluation cognitive de suivi, montrent une tendance statistiquement non significative à la réduction du risque de démence dans le groupe traité (HR 0,86, IC 95% : 0,67-1,09, p=0,21), indépendante du sous-type de démence (Alzheimer, vasculaire, autre).
Ces résultats ont été combinés avec ceux de trois autres études randomisées contrôlées dans une méta-analyse qui montre une réduction globale du risque de démence de 13% (RR 0,87, IC 95% : 0,76-1,00, p=0,045) dans le groupe traité. Ce résultat doit cependant être interprété prudemment en raison de l’hétérogénéité des études incluses.
Même chez des patients très âgés (certes en bonne santé et présentant peu de dépendance fonctionnelle), le traitement d’une HTA diminue le risque d’événements cardiovasculaires invalidants, et donc contribue, selon toute vraisemblance, à maintenir l’indépendance fonctionnelle de ces patients. Les bénéfices cognitifs possibles nécessitent d’être confirmés.
Ces résultats illustrent, une fois de plus, qu’un âge avancé n’est pas, à lui seul, un critère suffisant pour s’abstenir de traiter, même si la valeur de tension cible idéale chez les plus âgés reste à clarifier.9
De nombreux modèles d’intervention ont été développés pour tenter de réduire le déclin fonctionnel, l’institutionnalisation, les chutes et les hospitalisations chez des personnes âgées vivant dans la communauté.
Une méta-analyse a évalué l’efficacité de ces différents programmes d’intervention sur le devenir de personnes âgées vivant à domicile.10 Les auteurs ont recherché systématiquement les études randomisées contrôlées (suivi minimum de 6 mois) ayant comparé l’efficacité d’un programme d’intervention multifactorielle à celle d’une prise en charge standard. Les événements étudiés étaient le maintien à domicile au terme du suivi, le décès, l’admission en hôpital et en long séjour, la fonction physique et les chutes.
Les auteurs ont identifié 89 études randomisées contrôlées (n=97984 personnes âgées vivant à domicile), classées en cinq catégories selon le type d’intervention et la population cible : programmes d’évaluation gériatrique globale chez des personnes âgées de la communauté a) non sélectionnées (28 études) ; b) considérées comme fragiles (24 études) ; c) sortant de l’hôpital (21 études) ; d) programmes de prévention des chutes (13 études) ; e) programmes d’enseignement et conseils (3 études).
Globalement, les résultats montrent un bénéfice des interventions multifactorielles sur tous les événements évalués, sauf le décès. Par rapport au groupe contrôle, les patients bénéficiant d’une intervention avaient un risque significativement réduit (tableau 3) d’admission en EMS de 13%, de ne plus vivre à domicile au terme du suivi de 5%, et d’admission en hôpital de 6%. Le risque de chute était également réduit de 10% et la fonction physique était meilleure au terme du suivi dans les groupes ayant bénéficié d’une intervention.
Résultats globaux et spécifiques des programmes d’évaluation gériatrique globale s’adressant à une population âgée générale et après hospitalisation
Le nombre de personnes à traiter pour éviter un événement adverse reste toutefois relativement élevé dans les programmes ciblant la population gériatrique générale (par exemple NNT de 263 pour maintenir une personne à domicile). Par contre, les programmes ciblant les personnes âgées à leur sortie de l’hôpital semblent non seulement bénéfiques sur le maintien à domicile et la réduction du risque d’institutionnalisation, mais aussi sur la réduction du risque de réadmission à l’hôpital. Dans ces programmes, qui ciblent des personnes âgées à haut risque de déclin fonctionnel, le nombre de patients à prendre en charge pour éviter un événement est aussi beaucoup plus favorable (par exemple NNT de 40 pour maintenir une personne à domicile) (tableau 3).
Toutes les interventions ne sont toutefois pas bénéfiques sur l’ensemble des événements, en particulier les activités de type conseil ou prévention qui n’ont pas montré d’effets significatifs dans cette méta-analyse.
Cette méta-analyse nous permet de mieux définir les interventions gériatriques à proposer dans la communauté. En particulier, les résultats attirent l’attention sur la phase complexe de sortie de l’hôpital et devraient nous encourager à prendre particulièrement soin des personnes âgées durant cette transition délicate.
Lorsque le diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer est posé, la maladie évolue depuis déjà plusieurs années. Comment identifier celle-ci le plus tôt possible afin d’intervenir précocement ? Une approche consiste à étudier les personnes présentant un déficit modeste dans une ou plusieurs fonctions cognitives sans répercussion sur la vie quotidienne.
Les personnes présentant un tel trouble cognitif léger (mild cognitive impairment (MCI) dans la littérature scientifique anglo-saxonne) ont un risque plus élevé de développer une maladie d’Alzheimer que des personnes du même âge dont le fonctionnement cognitif est rigoureusement dans la norme. Cependant, un grand nombre d’entre elles n’évolueront pas dans ce sens et leur état cognitif restera stable pendant des années. Comment différencier les MCI stables de ceux qui vont progresser vers une démence? Plusieurs études récentes ont tenté d’apporter cette réponse en utilisant des modalités différentes.
Un groupe suédois a utilisé la tomographie à émission de positrons au PIB pour comparer la déposition amyloïde cérébrale chez 27 patients Alzheimer, 6 contrôles sains et 22 individus MCI.11 Chez ces derniers, la déposition amyloïde était intermédiaire entre celle des sujets sains et celle des cas d’Alzheimer. Parmi les MCI suivis longitudinalement, sept cas sont devenus Alzheimer, chez ces derniers la rétention cérébrale du PIB était nettement plus élevée que dans les cas MCI qui sont restés stables.
Ce travail a montré des résultats très intéressants mais l’âge moyen dans les différents groupes diagnostiques était d’environ 69 ans. Les performances seront-elles les mêmes aux âges plus avancés où la maladie d’Alzheimer est certes beaucoup plus fréquente mais où l’on retrouve aussi une déposition amyloïde importante dans le vieillissement normal?
L’Alzheimer s’accompagne d’une atrophie hippocampique. Toutefois, celle-ci peut aussi survenir avec l’âge ou avec d’autres pathologies. La mesure de la taille globale de l’hippocampe ne permet donc pas de distinguer clairement ces différentes entités. Récemment, un groupe a utilisé des techniques IRM permettant d’évaluer avec précision la progression de l’atrophie dans plusieurs subdivisions de l’hippocampe grâce à l’élaboration de modèles 3D sophistiqués avec une correction pour les comparaisons multiples.12 Dix-sept sujets sains ont été suivis longitudinalement avec deux IRM à trois ans d’intervalle et une évaluation neuropsychologique annuelle pendant six ans ; dix individus sont restés cognitivement intacts et sept ont développé un trouble cognitif léger au bout de trois ans puis un Alzheimer trois ans plus tard. Ce travail a pu mettre en évidence des modifications structurelles chez des sujets aux performances cognitives normales mais évoluant vers un MCI (atrophie du CA1 et du subiculum) puis chez des sujets MCI évoluant vers un Alzheimer (atrophie plus marquée des deux sous-régions précédentes et apparition d’une atrophie du CA2 et CA3).
Cette étude ne permet malheureusement pas une prédiction individuelle mais elle a pu démontrer la présence de modifications structurelles détectables très tôt dans la maladie, à un stade encore plus précoce que le trouble cognitif léger.
De nombreux groupes travaillent dans ce domaine. Parmi les marqueurs les plus intéressants, on retrouve la mesure des protéines tau anormalement phosphorylées mais les résultats varient grandement selon la position de la phosphorylation, le laboratoire effectuant les mesures et le seuil considéré comme prédictif qui est souvent déterminé a posteriori. Une étude récente a mesuré le marqueur considéré comme le plus performant (protéine tau phosphorylée en position 231) chez 88 personnes avec un trouble cognitif léger dans quatre centres différents.13 Le seuil prédictif d’une évolution vers la maladie d’Alzheimer a été déterminé a priori. Les résultats montrent une sensibilité variant de 67% à 100% et une spécificité de 67% à 78% selon les centres. L’évolution des sujets vers une maladie d’Alzheimer a été correctement prédite dans 80% des cas.
Cette étude illustre les progrès importants effectués dans la standardisation des marqueurs biologiques dans le liquide céphalorachidien mais elle en montre aussi les limites actuelles ; des progrès restent à faire.
Plusieurs caractéristiques électroencéphalographiques ont été proposées pour prédire la progression des troubles cognitifs légers. Les recherches s’orientent actuellement vers la combinaison de plusieurs marqueurs électrophysiologiques. Ainsi, une étude comparant trois marqueurs chez 29 individus MCI dont 16 ont décliné a pu correctement prédire l’évolution de ces sujets dans 90% des cas.14
L’EEG a l’avantage d’une très bonne résolution temporelle et d’une grande accessibilité à moindre coût. Il pourrait représenter une modalité diagnostique particulièrement intéressante si les résultats de ces recherches sont confirmés.
L’approche a consisté ici en la mesure de 120 protéines différentes dans 259 échantillons archivés de plasma prélevé chez des personnes à des stades différents de la maladie d’Alzheimer et des contrôles non déments ou présentant d’autres pathologies cognitives. Les auteurs ont pu identifier dix-huit protéines dont les valeurs (prises ensemble) permettaient de différencier les cas Alzheimer des contrôles avec un accord positif de 95% et négatif de 83%.15 En utilisant ce même groupe de protéines plasmatiques, ils ont ensuite correctement identifié 20/22 individus MCI qui ont évolué vers un Alzheimer. Par contre, 7/17 sujets MCI restés stables pendant quatre à six ans ont été aussi classés Alzheimer.
Cette méthodologie intéressante pourrait permettre de développer des marqueurs plasmatiques performants mais elle pose le problème de la reproductibilité des dosages dans des laboratoires différents et de l’absence d’explication physiopathologique sous-jacente.
La rivastigmine per os doit être administrée en deux prises journalières. Une étude de 1195 patients Alzheimer a pu montrer que le patch avait une efficacité similaire à la forme per os sur la cognition, l’appréciation clinique globale et la fonctionnalité ainsi qu’une bonne tolérance.16
Les trois inhibiteurs utilisés en Suisse (le donépézil, la rivastigmine et la galantamine) sont maintenant disponibles sous des formes permettant une administration en une seule prise quotidienne.
L’effet d’une substance utilisée anciennement comme antihistaminique, le dimebon, a été évalué chez 183 patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo de phase II. Ce médicament a eu un effet positif significatif sur la cognition, la fonctionnalité, le comportement et l’état clinique dans le groupe traité.17
Le mécanisme d’action de cette substance dans la maladie d’Alzheimer reste toutefois à préciser. Il s’agit d’une étude unique de phase II dont les résultats doivent être confirmés.
Les deux lésions cérébrales décrites dans la maladie d’Alzheimer sont les plaques amyloïdes et les lésions neurofibrillaires. Ces dernières représentent le meilleur reflet de la gravité du déficit cognitif. Des résultats encourageants provenant d’une étude de phase II du chlorure de méthylthioninium ont montré un effet important sur la cognition de patients Alzheimer et suggèrent une stabilisation jusqu’à 19 mois.18 Ce médicament bloque la formation de lésions neurofibrillaires et serait donc capable d’influencer le cours de la maladie.
Il s’agit d’une substance innovatrice par sa cible thérapeutique ; les résultats d’une étude préliminaire ont été présentés en congrès mais il faut attendre la publication intégrale des résultats et des études plus larges de phase III pour confirmer ces résultats et mieux définir la tolérance du produit.
La stratégie thérapeutique la plus activement étudiée dans la maladie d’Alzheimer vise à empêcher la formation d’amyloïde et sa déposition dans le cerveau.
Le tarenflurbil agit sur la gamma-sécrétase, une des enzymes qui permet la formation de peptide bêta-amyloïde à partir d’une plus grande molécule, l’APP (amyloid precursor protein); ce peptide aboutit à la formation d’oligomères puis de plaques amyloïdes. Les résultats présentés en congrès en juillet 2008 sont malheureusement négatifs, il n’y a aucune différence entre groupe traité et groupe placebo sur le plan cognitif ou fonctionnel et la recherche sur ce produit a été abandonnée.19
Les vaccins anti-amyloïde ou l’immunisation passive par l’administration répétée d’anticorps anti-amyloïde s’inscrivent dans la même stratégie générale. Initialement abandonnées suite à des cas de méningo-encéphalite, les recherches ont repris avec plusieurs nouveaux types de vaccin et d’anticorps.
Ces études sont en cours, leurs résultats devraient permettre de tester l’hypothèse amyloïde de la maladie d’Alzheimer. Si la réduction des dépôts amyloïdes correspond effectivement à une amélioration des symptômes de cette maladie, il est évident que la théorie de l’amyloïde comme primum movens de la maladie s’en trouvera nettement renforcée. Dans le cas contraire, elle pourrait être fortement mise en doute.
Several studies published in 2008 underline the potential danger of polymedication in older patients and propose indicators to identify those at higher risk for adverse events. A study from Oregon highlighted the difficulties to diagnose depression in patients, especially older ones, who made a request for assisted suicide. The HYVET study demonstrated that treatment of hypertension is beneficial even in some very old persons. A meta-analysis confirmed the benefits from community-based geriatric interventional programs, in particular when targeting older individuals recently discharged from the hospital. Finally, mixed results were observed in the field of dementia.
