Cet article résume une série d’études parues durant cette dernière année et qui, selon les auteurs, sont utiles à une pratique de médecine interne hospitalière, soit parce qu’elles sont susceptibles de la modifier, soit, au contraire, parce qu’elles confortent des attitudes déjà établies. Les thèmes revus incluent la pathologie cardiovasculaire, notamment la prise en charge de l’hypertension des sujets de plus de 80 ans, le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone et l’utilisation de biomarqueurs en cardiologie ; la pathologie neurovasculaire, spécifiquement le pronostic des accidents ischémiques transitoires et certains aspects concernant les accidents cardio-emboliques sur fibrillation auriculaire. Le pronostic de la pneumonie, la prise en charge du liquide d’ascite ou du choc septique, et un aspect de méthodologie sont également abordés.
Cet article présente une sélection d’études récentes dans des domaines variés qui concernent des pathologies fréquemment rencontrées en médecine interne hospitalière, et qui se veulent complémentaires de celles discutées dans un autre article de ce numéro de la Revue. Les auteurs assument l’arbitraire de leurs choix mais ont tenté – autant que faire se peut – d’éviter les partis pris dans leurs commentaires.
La baisse de la tension artérielle (TA) est une mesure efficace pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et les événements cardiovasculaires incluant l’insuffisance cardiaque. Cependant, la preuve d’un bénéfice chez des patients âgés de plus de 80 ans n’était pas établie, d’une part en raison de la sous-représentation de patients de cette tranche d’âge dans les études antérieures, et de certaines études suggérant qu’une baisse tensionnelle systolique en dessous de 140 mmHg augmentait la mortalité.1 L’étude HYVET (Hypertension in the very elderly trial),2 conduite dans 195 centres de treize pays en Europe de l’Est et de l’Ouest, Chine, Australie et Afrique du Nord apporte de nouveaux éléments. Beckett et coll. ont inclus 3845 patients hypertendus (TA moyenne 173/91 mmHg) de 80 ans et plus qu’ils ont randomisé en deux groupes: l’un traité par indapamide avec l’adjonction de périndopril au besoin pour atteindre une cible tensionnelle de 150/80 mmHg ou moins, l’autre mis sous placebos correspondants. Les patients étaient exclus notamment s’ils présentaient une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale. Le suivi global médian a été de 1,8 année, soit 4149 patients-années pour le groupe traité et 3942 pour le groupe placebo. Les caractéristiques tensionnelles à deux ans sont reproduites dans le tableau 1. Le tableau 2 montre les résultats des divers critères d’évaluation. On note que le traitement n’a pas diminué de façon significative le critère primaire représenté par tout AVC (fatal ou non), mais a baissé significativement la mortalité globale (NNT 40 sur deux ans) ou par AVC, ainsi que le taux d’insuffisance cardiaque. Cette trouvaille inattendue a d’ailleurs conduit à l’arrêt prématuré de l’étude.
Caractéristiques à deux ans des valeurs tensionnelles et du traitement des patients âgés de plus de 80 ans2
Effet du traitement antihypertenseur de patients de 80 ans et plus sur divers critères d’évaluation
Selon ce travail, il vaut donc la peine de traiter la TA de patients plus âgés, mais en prenant en considération que les patients de cette étude étaient en meilleure santé que ceux d’une population moyenne et que la TA visée était de 150/80 mmHg.
La compréhension plus fine des mécanismes qui mènent à l’insuffisance cardiaque (IC) et au syndrome coronarien aigu (SCA) a permis une prise en charge plus ciblée de ces pathologies et la détermination de marqueurs de l’état du système cardiovasculaire qui vont au-delà des facteurs de risque classiques. Dans une revue exhaustive, Braunwald3 reprend les critères rendant un biomarqueur utile en milieu clinique: il doit être disponible et fiable, apporter une information non décelable par l’évaluation clinique et influencer la décision médicale. Certains paramètres mesurables de l’inflammation (protéine C, TNF-α), des marqueurs indirects du stress oxydatif (myéloperoxidase), de lésions (troponine I et T) ou du stress (BNP, NT-proBNP) du myocyte, ainsi que certaines neuro-hormones (rénine, aldostérone, noradrénaline, endothéline-1), permettraient une prise en charge individualisée du patient avec IC. La troponine I, le NT-proBNP, la cystatine C et la protéine C pourraient s’avérer particulièrement utiles pour l’évaluation du risque cardiovasculaire,4 même si les stratégies d’utilisation restent encore à déterminer (tableau 3). Dans un avenir proche, le rôle de l’analyse de polymorphismes génétiques sera également à définir.
Utilité des biomarqueurs en cardiologie
Deux biomarqueurs sont actuellement particulièrement utiles pour évaluer le risque dans les SCA et l’IC aiguë : la troponine5 et le NT-proBNP. Ce dernier fait déjà partie des directives de la Société européenne de cardiologie pour l’évaluation de l’IC.6 Une nouvelle étude de deux cohortes de patients présentant un syndrome coronarien aigu de type NSTEMI et présentant une troponine dans la norme permet d’affiner le rôle du dosage du NT-proBNP.7 Pour une valeur au-dessus de 474 pg/ml chez ces patients, la mortalité à six mois était de 12,3% contre 1,3% (p<0,001). Ce seuil offre une sensibilité de 75%, une spécificité de 79% et une valeur prédictive négative de 99%. Ainsi, ces résultats indiquent que les patients présentant un SCA de type NSTEMI avec un dosage de troponine normal ont un pronostic hétérogène qui pourrait être affiné par la détermination de NT-proBNP. A noter toutefois que la valeur prédictive négative élevée d’une valeur basse de NT-proBNP est surtout attribuable à la faible mortalité dans cette série. Le dosage de ce marqueur ne fait donc pas encore partie des recommandations en cas de SCA.
L’effet bénéfique de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) dans les maladies cardiovasculaires par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine (ARA) est maintenant bien établi, notamment chez les patients à haut risque, par exemple avec un diabète. Le degré d’inhibition optimal demeure cependant incertain. Deux études récentes apportent des réponses intéressantes. L’étude ONTARGET a démontré la non-infériorité du telmisartan, un ARA, par rapport au ramipril, dans la prévention d’issues cliniques primaires telles que le décès dû à une maladie cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ou d’hospitalisation pour IC.8 Toutefois, la double association d’un ARA et d’un IEC est liée à plus d’effets secondaires, tels que hypotension, syncope et insuffisance rénale, sans effet bénéfique clinique additionnel.
Une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée avec placebo (AVOID), a déterminé l’effet de l’association d’une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs directs de la rénine (aliskiren), avec un ARA.9 La population étudiée avait un diabète de type 2, une hypertension artérielle et une albuminurie définie comme un rapport albumine-créatinine urinaire (RAC) > 35 mg/ mmol (> 25 mg/mmol chez les patients recevant un traitement bloquant le système RAA). L’issue clinique primaire était la réduction de l’albuminurie. L’aliskiren en association avec le losartan était supérieur au losartan seul, avec une diminution de 20% du RAC (p< 0,001). Il persiste néanmoins des interrogations concernant le bénéfice au long cours de la double inhibition du système RAA, notamment chez les patients avec une insuffisance rénale.
En conclusion, l’inhibition du système RAA a clairement des effets favorables sur les risques cardiovasculaires et sur la néphropathie diabétique. Toutefois, l’utilisation simultanée de plusieurs molécules inhibant ce système doit pour l’instant être réservée à des populations bien définies, telles que certains patients avec IC10 ou avec néphropathie diabétique.9
Jusqu’à 25% des accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont précédés par un accident ischémique transitoire (AIT).11 Une prise en charge appropriée des AIT pourrait donc prévenir cette complication en identifiant des sources cardioou artério-emboliques et en instaurant les mesures thérapeutiques appropriées. Une estimation précise du risque ultérieur d’AVC est essentielle pour déterminer le gain absolu d’une telle stratégie. Le risque rapporté varie d’une étude à l’autre, notamment du fait des différences dans la méthodologie, la population étudiée, la méthode d’identification de l’issue principale (suivi actif des patients, analyse de dossiers ou de bases de données). Deux méta-analyses récentes précisent ce risque et les causes d’hétérogénéité. La première12 décrit une incidence d’AVC de 3,5% à deux jours, 8% à 30 jours et 9,2% à 90 jours, avec une hétérogénéité significative. En méta-régression, la méthode d’identification de l’issue primaire (survenue d’un AVC) était la principale source d’hétérogénéité, avec un risque doublé dans les études où cette issue était activement recherchée. La seconde13 s’est concentrée sur le risque précoce d’AVC, une donnée cruciale pour juger de l’urgence de prise en charge d’un AIT. Elle décrit un risque de 3,1% à deux jours et de 5,2% à sept jours, avec également une hétérogénéité significative, attribuée aux différences de méthodologie et du lieu de prise en charge des patients (ambulatoire, hospitalier, unité spécialisée).
Une individualisation de ce risque est donc nécessaire pour affiner la stratégie de prise en charge. A cet effet, le score ABCD permet d’identifier une population à haut risque d’AVC après un AIT14 (tableau 4). Ceci a été démontré à nouveau dans une étude multicentrique,15 un score supérieur ou égal à 5 identifiant 80% des patients présentant un AVC dans les sept jours. De plus, les auteurs ont montré que l’adjonction au score clinique d’un item reflétant les résultats du CT-scan augmentait, quoique modestement, les capacités prédictives du score. Deux critiques doivent cependant être faites: le nombre absolu d’événements était faible et la technique d’imagerie utilisée (pas de technique de diffusion ni d’angiographie au CT ; pas d’IRM) ne correspond plus aux standards actuels.
Risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) sept jours après un accident ischémique transitoire (AIT) selon le score ABCD14
En conclusion, ces données montrent une incidence importante d’AVC survenant dans les jours suivant un AIT, ce qui plaide pour une prise en charge urgente. Une stratification du risque, en identifiant une population à bas risque éligible pour une prise en charge ambulatoire, a le potentiel de diminuer le coût associé à cette stratégie.
Bien que l’anticoagulation orale (ACO) réduise la survenue d’événements vasculaires en cas de fibrillation auriculaire (FA), elle comporte, contrairement aux antiagrégants, des inconvénients de monitoring au long cours et possiblement un rapport risque/bénéfice défavorable pour les patients à bas risque d’événements. L’étude ACTIVE-W16 avait démontré la supériorité de l’ACO par rapport à une double antiagrégation d’aspirine et de clopidogrel pour prévenir des événements vasculaires chez des patients avec une FA et au minimum un facteur de risque selon CHADS2 (1 point pour insuffisance cardiaque congestive, hypertension, âge > 75 ans, diabète ; 2 points pour antécédent d’AVC ou AIT).17 Pour tester l’hypothèse qu’une double antiagrégation serait supérieure également chez les patients à faible risque d’événements, Healey et coll.18 ont répété cette comparaison, stratifiée selon le score CHADS2. Pour les patients à faible risque (CHADS2 à 1), l’incidence d’accident vasculaire cérébral était trois fois inférieure sous anticoagulants que sous antiagrégants (0,43% vs 1,25%, p = 0,01), pour des événements hémorragiques non statistiquement différents (1,36% vs 2,09%, p = 0,11). Cette étude suggère ainsi que l’ACO est indiquée même chez les patients avec un score CHADS2 à 1. Cependant, le fait que 77% des patients étaient sous warfarine avant la randomisation suggère un biais de sélection de patients ayant une bonne tolérance à ce traitement.
Plusieurs scores prédictifs du risque d’événements vasculaires en cas de FA existent, mais leurs critères de classification diffèrent. En se basant sur une cohorte rétrospective ambulatoire de 13 559 adultes suivis dans une institution californienne et souffrant d’une fibrillation auriculaire non valvulaire, Fang et coll.19 ont comparé la capacité discriminatoire de cinq scores usuels (AFI, SPAF, CHADS2 et Framingham) à prédire la survenue d’événements thromboemboliques. La valeur discriminative de ces scores est moyenne (aires sous la courbe ROC 0,56-0,62), et aucun ne semble se montrer supérieur (tableau 5). Notons qu’il s’agit d’une étude rétrospective issue d’un seul centre et s’appliquant à des patients ambulatoires probablement à plus faible risque d’événements. Ce travail nous rappelle néanmoins qu’un score est destiné à soutenir, et non à remplacer, la réflexion du clinicien.
Risque d’événements vasculaires et aire sous la courbe ROC (c-statistique) de cinq scores de prédiction d’événements thrombo-emboliques en cas de fibrillation auriculaire19
Les patients âgés survivant à une pneumonie présentent une mortalité tardive accrue par rapport à une population témoin.20 Le mécanisme médiant cette mortalité est inconnu, ni les caractéristiques sociodémographiques, ni les comorbidités ne semblant l’expliquer. Yende et coll.21 ont montré qu’une élévation persistante des cytokines IL 6 et 10 à la fin d’une hospitalisation pour pneumonie conférait un risque accru de décès jusqu’à six mois plus tard, ceci après ajustement pour l’âge, les comorbidités et la sévérité de la pneumonie. La persistance d’un état inflammatoire systémique pourrait donc être la cause de l’augmentation des décès tardifs (en majorité dus à des maladies cardiovasculaires et au cancer), et la cible potentielle de stratégies préventives ultérieures.
Malgré les progrès thérapeutiques récents, la mortalité liée au choc septique reste élevée (30-60%). Plusieurs travaux ont montré que de faibles doses d’hydrocortisone (200 à 300 mg/j) permettent une correction plus rapide du choc et une amélioration de la survie.22 La récente étude de Sprung et coll.23 démontre qu’en cas de choc septique, indépendamment du test initial à la corticotropine, l’administration d’hydrocortisone diminue de façon significative la durée de l’hypotension (médiane de 5,8 à 3,3 jours), mais ne modifie pas la survie des patients à 28 jours (39,2% vs 36,1%, p = 0,69). Ces résultats contrastent avec ceux de Annane et coll.,22 dont les patients présentaient une sévérité et un taux de mortalité plus élevés (63%), et chez qui l’administration d’hydrocortisone était plus précoce (8 heures vs 72 heures), de durée plus courte (7 jours vs 11 jours) et associée à la fludrocortisone. Malgré sa taille, l’étude de Sprung et coll. est limitée par une puissance insuffisante pour le critère primaire de mortalité (35%) en raison d’un recrutement incomplet. L’indication à l’hydrocortisone dans le choc septique n’est donc pas remise en question dans les recommandations récentes,24 quel que soit le résultat du test à la corticotropine.
Lors d’une décompensation d’ascite chez un patient cirrhotique, la péritonite bactérienne spontanée doit être rapidement exclue, tant son mode de présentation clinique peut être torpide et sa mortalité importante. Wong et coll.25 ont effectué une revue systématique des études publiées, d’une part sur la procédure de paracentèse et d’autre part sur l’utilité des tests pratiqués sur ce liquide. Après sélection des articles selon des critères de qualité préétablis, dix-sept études sur les manœuvres liées à la procédure et vingt sur l’interprétation des diverses mesures possibles sur le liquide sont retenues et analysées.
• Faut-il pratiquer des tests de coagulation avant la paracentèse ?Pas nécessairement, selon deux études prospectives totalisant environ 1500 procédures n’ayant provoqué aucune hémorragie majeure, ce malgré une numération plaquettaire parfois inférieure à 50000/mm3 et un INR à plus de 2. Relevons cependant que ces paracentèses étaient effectuées, soit sous guidage ultrasonographique, soit par des assistants en endoscopie entraînés. Plusieurs centres recommandent la mesure des paramètres de coagulation mais restent larges quant à la fourchette de numération plaquettaire ou d’INR dans laquelle le geste reste possible (par exemple, plaquettes > 20 000/mm3 et INR < 6).
• Comment pratiquer la paracentèse (cinq études) ? Si le site de ponction préférentiel reste débattu entre la voie médiane ou en fosse iliaque G, il semble que le repérage et le guidage ultrasonographique ne soient utiles qu’en cas d’échec de ponction à l’aveugle ou en cas de suspicion de faible quantité d’ascite. L’utilisation d’aiguilles de 15 G pour une ponction évacuatrice conduit à la diminution du risque de terminaison précoce du drainage et du nombre de gestes successifs nécessaires. L’introduction de l’aiguille après avoir tiré la peau de 1-2 cm vers le bas produit un effet « baïonnette » lors du retrait du matériel pouvant limiter les risques de fuite postponction.
• Comment cultiver le liquide ? Selon une seule étude de référence,26 l’inoculation immédiate, au lit du malade, du liquide dans des bouteilles d’hémoculture (aérobe et anaérobe) conduit à un meilleur rendement de détection microbiologique en comparaison à un ensemencement classique du prélèvement en laboratoire (NNT 5).
• Faut-il administrer de l’albumine ou autres agents d’expansion plasmatiques ? En pratique, plusieurs experts recommandent l’administration de 6-10 g d’albumine par litre de liquide d’ascite retiré. Selon neuf études de qualité analysées dans cette revue, les effets en sont cependant inconstants, tant sur l’hyponatrémie, l’insuffisance rénale, l’encéphalopathie, ou la mortalité. Les travaux sur l’utilisation d’autres agents d’expansion volumique ne sont pas suffisamment solides pour modifier les pratiques actuelles et d’autres molécules, prometteuses, telle la minodrine sont actuellement à l’essai.27
• Quels sont les critères évoquant une péritonite bactérienne spontanée (PBS, 14 études) ? En raison de la prévalence de PBS (jusqu’à 27% des patients cirrhotiques admis à l’hôpital pour évaluation de symptômes en relation avec le liquide d’ascite) et de sa gravité, de l’absence de disponibilité immédiate des résultats de cultures du liquide d’ascite et de la possibilité de cultures faussement négatives, le diagnostic de présomption se base sur le nombre de leucocytes ou de polynucléaires neutrophiles (PMN). Le tableau 6 montre les rapports de vraisemblance (RV) positifs ou négatifs de diverses valeurs de leucocytes. Bien que le RV positif soit un peu plus élevé pour des PMN > 500/mm3 dans le liquide d’ascite, la plupart des recommandations proposent une valeur-seuil de 250 PMN/mm3 pour débuter un traitement. L’utilisation du pH est également proposée (neuf études) pour augmenter la suspicion de péritonite spontanée, des valeurs de pH du liquide < 7,35 ou d’un gradient de pH avec le sérum ≥0,10 fournissant un rapport de vraisemblance positif de 11 (IC 95% 4,3-30).
• La cause du liquide d’ascite est-elle une hypertension portale ?L’utilisation du gradient d’albumine entre le liquide d’ascite et le sérum permet de répondre à cette question de façon constante à travers quatre études. Si ce gradient est supérieur à 11 g/l, l’analyse combinée de ces études détermine un RV+ à 4,6 (IC 95% 1,6-12,9) et un RV- de 0,06 (IC 95% 0,02-0,2). Une absence de gradient permet donc quasiment d’exclure une hypertension portale comme cause au liquide d’ascite et doit faire rechercher une autre étiologie.
Résumé de rapports de vraisemblance (RV) positifs (+) ou négatifs (-) de diverses valeurs de leucocytes dans le liquide d’ascite lors de suspicion de péritonite bactérienne spontanée chez le cirrhotique25
Si cette revue a le mérite d’analyser le degré de preuves de qualité disponible pour bon nombre d’aspects de prise en charge d’un patient cirrhotique avec ascite, d’autres facettes en sont absentes, tels l’utilité de la mesure des protéines pour l’introduction d’une prophylaxie anti-infectieuse ou les aspects thérapeutiques, diurétiques notamment.
Nieto et coll.28 ont revu la littérature rapportant les effets secondaires des stéroïdes inhalés selon la présence d’un financement par l’industrie. Quelles que soient les caractéristiques des études (objectifs, méthodologie, dosage des médicaments, etc.), les effets indésirables étaient moins rapportés dans les études sponsorisées (34,5%) que non sponsorisées (65,1%), soit un rapport de prévalence à 0,53 (IC 95%, 0,44-0,64). De plus, parmi les études démontrant des effets indésirables significatifs, les auteurs concluaient moins souvent que le traitement comportait un risque si elles étaient sponsorisées (11,4% vs 41,8%). Bien que cette étude n’ait pas procédé à une vérification stricte du type de financement, elle soulève la question d’une sous-évaluation systématique des effets indésirables des traitements par les travaux sponsorisés par l’industrie, et nous rappelle la nécessité de garder un sens critique aiguisé.
>Cardiovasculaire
Un traitement d’indapamide associé si besoin au périndopril visant une tension artérielle de 150/80 mmHg diminue la mortalité globale de personnes hypertendues âgées de plus de 80 ans
Pour qu’un biomarqueur soit utile en milieu clinique, il doit être aisément disponible et fiable, apporter une information non décelable par l’évaluation clinique, et influencer la décision médicale
En cas de suspicion de syndrome coronarien aigu avec un dosage de troponines T normal, une élévation du NT-proBNP est prédictive d’une surmortalité
L’inhibition du système RAA a des effets favorables sur le risque cardiovasculaire et sur la néphropathie diabétique. Toutefois l’utilisation de combinaisons de molécules inhibant ce système est pour l’instant réservée à des populations de patients bien définies
Le risque d’AVC dans la semaine suivant un AIT justifie une prise en charge urgente. Un score de risque simple permet d’identifier une population à haut risque de cette complication
En cas de fibrillation auriculaire, l’anticoagulation reste supérieure à une double antiagrégation pour prévenir une embolie cérébrale, quel que soit le groupe à risque défini par le score de CHADS2
En cas de fibrillation auriculaire, les scores prédictifs usuels, dont le CHADS2, semblent avoir une capacité similaire à prédire les événements thromboemboliques
> Pneumologie
Une pneumonie peut être responsable d’un état inflammatoire prolongé, lui-même associé à un risque accru de mortalité tardive
> Soins intensifs – urgences
L’hydrocortisone à dose substitutive ne semble pas influencer la survie des patients en choc septique, quelle que soit la réponse initiale à la corticotropine
> Hépatologie
Les manœuvres associées à la procédure de ponction d’ascite, ainsi que les interprétations des résultats sur ce liquide font l’objet de recommandations utiles à la pratique
> Méthodologie
Certaines études de médicaments sponsorisées par l’industrie rapportent significativement moins d’effets secondaires que celles qui ne sont pas sponsorisées
This paper summarizes several important studies published during the previous year that have an impact on the practice of inpatient internal medicine, because they either modify or reinforce current practices. The selected domains include cardiovascular disease, for example the management of hypertension in very old patients, the effects of blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system, and the use of biomarkers in cardiology ; neurovascular pathology, specifically the prognosis of transient ischemic attacks and some aspects of cardioembolic stroke due to atrial fibrillation. Other topics include pneumonia prognosis, the management of ascitis fluid or of septic shock, and methodology.
