Introduction

Il est bien établi que le diabète mène à de nombreuses complications micro- et macrovasculaires avec des répercussions importantes en termes de morbi-mortalité pour lesquelles un dépistage et un suivi font partie intégrante de la prise en charge. Néanmoins une des complications moins connues du diabète est la suvenue de cancers, dont la fréquence est plus importante que dans la population générale. De nombreuses études et méta-analyses récentes ont mis en évidence une association entre le diabète et la survenue de plusieurs types de cancers en lien notamment avec l’hyperinsulinisme et l’hyperglycémie.

La fréquence de certains cancers est plus élevée en cas de diabète

Selon de récentes séries d’études et méta-analyses, les cancers touchant le pancréas, le foie, le côlon, les seins, les voies urinaires et l’endomètre surviennent plus fréquemment chez les patients diabétiques (tableau 1). Il convient de noter que ces travaux concernent dans leur grande majorité des patients diabétiques de type 2. Le carcinome hépatocellulaire est augmenté d’un facteur de deux à trois en cas de diabète. Ce phénomène peut s’expliquer par une concentration d’insuline plus élevée au niveau hépatique en raison de la circulation portale et, également, par un risque accru de stéatose hépatique non alcoolique chez les diabétiques qui peut conduire à la stéato-hépatite, à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire.¹

Tableau 1

Résultats de méta-analyses sur le risque relatif de survenue de différents cancers chez des patients diabétiques par rapport à des non-diabétiques

Références Cancers Types d’études incluses Risque relatif (IC 95%) El-Serag 1 Foie 7 études de cohorte 13 études cas-témoin 2,51 (1,9-3,2) 2,5 (1,8-3,5) Huxley 2 Pancréas 19 études de cohorte 17 études cas-témoin 1,73 (1,59-1,88) 1,94 (1,53-2,46) Friberg3 Endomètre 3 études de cohorte 13 études cas-témoin 1,62 (1,21-2,16) 2,22 (1,8-2,74) Larsson 4 Sein 15 études de cohorte 5 études cas-témoin 1,2 (1,11-1,3) 1,18 (1,05-1,32) Larsson 5 Vessie 3 études de cohorte 7 études cas-témoin 1,43 (1,18-1,74) 1,37 (1,04-1,8) Larsson 6 Côlon/rectum 9 études de cohorte 6 études cas-témoin 1,29 (1,16-1,43) 1,36 (1,23-1,5) Mitri 7 Lymphome non hodgkinien 5 études de cohorte 11 études cas-témoin 1,41 (1,07-1,88) 1,12 (0,95-1,31) Kasper 8 Prostate 10 études de cohorte 9 études cas-témoin 0,81 (0,71-0,92) 0,89 (0,72-1,11)

Le cancer pancréatique est également plus souvent retrouvé en cas de diabète, avec une augmentation d’environ 80%.² Il est cependant parfois difficile de distinguer si la survenue d’une néoplasie pancréatique est la cause ou bien la conséquence du diabète.

D’autres cancers montrent une association avec le diabète moins marquée mais significative. Par exemple, le risque de cancer de l’endomètre et du sein est plus élevé chez les femmes diabétiques, et cela indépendamment de la présence ou non d’une obésité associée.^3,4 Des données épidémiologiques indiquent en effet un risque relatif de 2,1 (IC 95% : 1,75-2,53) pour le carcinome de l’endomètre et de 1,2 (IC 95% : 1,12-1,28) pour le carcinome du sein chez les patients diabétiques par rapport à des personnes non diabétiques. Les mécanismes incriminés sont l’effet mitogénique de l’insuline mais également un effet inhibiteur de cette même hormone sur la production de sex hormone-binding globulin (SHBG) entraînant une augmentation de la biodisponibilité de l’œstradiol, hormone associée à un risque plus élevé de cancer du sein lorsqu’elle est administrée sous forme de contraceptifs ou de substitution hormonale. Dans le cas des cancers de la vessie, également plus fréquents chez les patients diabétiques (risque augmenté d’environ 40%), l’hyperinsulinémie pourrait être impliquée mais le taux plus important d’infection vésicale chez ces patients semblerait aussi contribuer à la carcinogenèse.⁵

Le risque de survenue de cancer colorectal, augmenté lui aussi en cas de diabète, pourrait être aussi expliqué par l’hyperinsulinémie mais également par un temps de transit intestinal plus long entraînant un plus grand temps d’exposition aux agents potentiellement cancérigènes pour la muqueuse intestinale.⁶ Il a été également observé chez les patients diabétiques des concentrations, dans la lumière intestinale, d’acides biliaires importantes qui pourraient favoriser l’oncogenèse.

Plusieurs études ont aussi mis en évidence une discrète augmentation du taux d’incidence de lymphome non hodgkinien chez les diabétiques.⁷ L’explication semble venir d’une dysfonction immune liée à une activité neutrophilique défectueuse et une immunité cellulaire et humorale également altérée en cas de diabète.

L’exception du carcinome de la prostate

Le cancer de la prostate semble faire exception et bon nombre de travaux montrent un risque abaissé de sa survenue en cas de diabète. Une récente méta-analyse, incluant au total dix-neuf études, indique un risque de survenue abaissé de 16% du carcinome prostatique chez les diabétiques, mais avec toutefois la présence d’une hétérogénité significative entre les études.⁸ La raison de cet effet protecteur serait due à des taux inférieurs de testostérone en cas de diabète. De récentes découvertes ouvrent également la voie à une piste génétique avec la mise en évidence d’un gène HNF1B pouvant prédisposer à l’apparition d’un diabète et possédant aussi un effet semble-t-il protecteur vis-à-vis du développement du carcinome prostatique.⁹

Mécanismes de l’oncogenèse dans le diabète

Plusieurs mécanismes pourraient être impliqués dans l’apparition et/ou la prolifération des cellules cancéreuses dans le diabète. L’insuline semble avoir un rôle primordial tout comme une autre hormone l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1). Les mécanismes d’action de ces deux facteurs dans l’oncogenèse sont revus en détail dans un autre article de ce numéro. En outre, l’hyperglycémie pourrait aussi favoriser la progression tumorale en raison de son activité métabolique intracellulaire et d’un transport membranaire de glucose plus important dans les cellules cancéreuses et d’une activité métabolique augmentée. L’état pro-inflammatoire présent chez les diabétiques pourrait diminuer l’efficacité des agents antioxydants intracellulaires et participer aussi à la carcinogenèse. Certaines cytokines, tel le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), favorisent la prolifération tumorale en activant notamment le facteur nucléaire NF-κB.¹³ Un autre mécanisme en lien avec l’état pro-inflammatoire serait la dysfonction mitochondriale présente dans le diabète entraînant une diminution de l’énergie disponible pour la réparation de l’ADN (figure 1).

L’obésité ou le surpoids, souvent présents en cas de diabète de type 2, participent également au risque accru de survenue de cancer en provoquant un hyperinsulinisme ainsi qu’une augmentation des taux circulants d’IGF-1 et d’œstradiol qui possèdent des propriétés mitogéniques (tableau 2). Cette élévation s’explique par un plus haut taux de conversion des précurseurs androgéniques en œstradiol en raison d’une augmentation de l’activité enzymatique de l’aromatase dans le tissu adipeux. De plus, il est maintenant clairement établi que le tissu adipeux est une importante source d’activité métabolique avec la découverte ces dernières années de plus de 50 hormones dérivées des adipocytes nommées « adipokines ». Deux d’entre elles ont particulièrement été étudiées dans le développement du cancer. Il s’agit de la leptine et de l’adiponectine. Concernant la première, bien qu’elle semble posséder une activité mitogénique sur plusieurs types cellulaires, les résultats de différentes études épidémiologiques confrontant les taux sanguins de leptine avec le risque de cancer ne sont pour l’instant pas conclusifs. L’adiponectine, quant à elle, voit sa sécrétion diminuée dans l’obésité et augmentée en cas de perte de poids. Les données épidémiologiques semblent montrer une relation inverse entre les taux circulants de cette hormone et la survenue de certains cancers. Les raisons de l’effet protecteur de l’adopinectine seraient dues à ses propriétés anti-prolifératives, pro-apoptotiques et anti-angiogéniques.¹⁴

Tableau 2

Résultats de méta-analyses sur le risque relatif de survenue de différents cancers chez des patients en surpoids ou obèses par rapport à des personnes avec poids normal (IMC : 18,5-25)

Cancers Patients avec surpoids (IMC compris entre 25 et 30 kg/m2) Patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2) Homme Femme Homme Femme Foie11 1,17 (1,02-1,34) 1,89 (1,51-2,36) Pancréas12 1,28 (0,94-1,75) 1,24 (0,98-1,56) 2,29 (1,65-3,19) 1,6 (1,17-2,2) Endomètre12 1,53 (1,45-1,61) 3,22 (2,91-3,56) Sein12 1,08 (1,03-1,14) 1,13 (1,05-1,22) Ovaire12 1,18 (1,12-1,23) 1,28 (1,2-1,36) Côlon-rectum12 1,51 (1,37-1,67) 1,45 (1,30-1,62) 1,95 (1,59-2,39) 1,66 (1,52-1,81) Prostate12 1,14 (1-1,31) 1,05 (0,85-1,3) Rein12 1,4 (1,31-1,49) 1,82 (1,68-1,98) 1,82 (1,61-2,05) 2,64 (2,39-2,9) OEsophage12 1,13 (1,02-1,26) 1,15 (0,97-1,36) 1,21 (0,97-1,52) 1,2 (0,95-1,53)

La plupart des types de cancers associés au diabète sont retrouvés en association avec l’obésité (tableau 3). Ce qui suggère un rôle critique de l’obésité. Si cette observation est réelle, elle pourrait signifier que le risque de cancer chez les patients diabétiques en l’absence de surpoids ou d’obésité (tels que les patients diabétiques de type 1) pourrait être similaire à celui de la population générale. Ces hypothèses doivent évidemment être vérifiées par des études épidémiologiques.

Tableau 3

Résumé des cancers associés au diabète et à l’obésité

Diabète Obésité (IMC supérieur à 30 kg/m2) Foie Foie Pancréas Pancréas Endomètre Endomètre Sein Sein Côlon/rectum Côlon/rectum Vessie Rein Lymphome non hodgkinien OEsophage

Le déséquilibre alimentaire à l’origine de la prise pondérale et de l’apparition du diabète, pourrait, en tant que facteur environnemental, également contribuer au risque accru de survenue de cancer. En effet de nombreuses études se sont intéressées à la relation entre la nutrition et la survenue de cancer dans la population générale. Une prise importante d’hydrates de carbone semble augmenter le risque de certaines néoplasies, notamment de l’endomètre. La graisse animale ainsi que la nourriture salée paraissent accroître la survenue de néoplasie du côlon et de l’estomac. A l’opposé, une consommation régulière de fruits et de légumes aurait un rôle protecteur sur l’apparition de certains cancers. Il semble donc qu’un intérêt évident existe à sensibiliser le patient diabétique dans l’application de mesures diététiques telles que déjà préconisées par les recommandations actuelles.^15,16

Traitements antidiabétiques et cancer

Les antidiabétiques oraux semblent influencer de manière divergente la survenue de cancer. La metformine paraît jouer un rôle favorable en diminuant légèrement le risque de survenue de cancer.¹⁷ Cet effet protecteur pourrait être dû d’une part à la baisse indirecte du taux circulant d’insuline qu’elle induit et, d’autre part, à sa capacité d’agir sur des voies de signalisation intracellulaire. En effet, cette molécule active la voie de signalisation de l’AMP-activated protein kinase (AMPK) qui elle-même stimule une protéine suppresseur de tumeur LKB1.¹⁸ De plus, la metformine inhibe la voie de signalisation intracellulaire dépendante de l’insuline et d’IGF-1 favorisant la prolifération cellulaire.

Les sulfonylurées pourraient augmenter l’apparition de cancer en raison de l’action sécrétagogue d’insuline qu’elles induisent.¹⁹ Les données épidémiologiques sur les glizatones sont pour l’instant trop faibles pour tirer des conclusions bien que ces molécules sembleraient posséder une activité anti-proliférative de part leur liaison au récepteur PPARγ impliqué dans la différenciation cellulaire.²⁰ Enfin, les effets de l’insuline sur la survenue de néoplasies sont développés dans un autre article de ce numéro.

Mortalité

Plusieurs travaux se sont intéressés à étudier si, parmi les patients présentant un cancer, le risque de mortalité était plus élevé en cas de présence concomitante ou non d’un diabète. Une récente méta-analyse regroupant 23 études a montré un risque relatif de 1,41 (IC 95% : 1,28-1,55) de mortalité, toute cause confondue, en cas de cancer chez les personnes diabétiques par rapport aux individus sans diabète.²¹ A noter que l’association est statistiquement significative uniquement pour les cancers de l’endomètre, du sein, du côlon et du rectum. Les explications de ce risque de mortalité plus élevé chez les patients diabétiques présentant un cancer sont multiples. Tout d’abord les différents mécanismes déjà proposés favorisant la prolifération cellulaire pourraient jouer bien évidemment un rôle prépondérant. De plus la présence de comorbidités plus fréquentes chez les patients diabétiques, telles que la maladie coronarienne, l’insuffisance cardiaque ou rénale, peut influencer le clinicien à traiter ces patients de manière moins agressive sur le plan oncologique. Le patient diabétique est aussi à risque plus élevé de développer des complications potentiellement mortelles sur des interventions en lien avec un cancer. Enfin, la prise en charge du cancer peut détourner l’attention du patient et de son soignant de la prise en charge diabétique et ainsi accélérer la progression des complications liées au diabète.

Conclusion

Les données actuelles semblent donc montrer que le diabète augmente le risque de survenue de plusieurs types de cancers. Il faudra peut-être dans le futur considérer une intensification dans le dépistage de différents types de cancers chez les patients diabétiques. Des études de coût-efficacité seront bien entendu nécessaires si les recommandations étaient différentes de celles pour la population générale. Il conviendra également d’envisager une prise en charge spécifique chez les patients diabétiques présentant un cancer pour abaisser au mieux la mortalité dans ce groupe de patients.