Introduction : qui et combien ?

Le médecin de premier recours est fréquemment confronté à l’aphtose : c’est souvent un sujet de frustration tant du point de vue du diagnostic que du traitement.

La stomatite aphteuse récidivante (SAR) est la maladie ulcéreuse la plus fréquente de la muqueuse buccale.¹ Présente sur tous les continents, la SAR touche au moins 10% de la population mais une prévalence plus élevée, jusqu’à 25%, est retrouvée dans les milieux socio-économiques favorisés, chez les femmes (légère prédisposition) et chez les personnes soumises au stress, ainsi que chez les étudiants en période d’examen où elle peut atteindre le chiffre record de 60% !^2-4 La SAR se décline aussi selon l’âge : des études populationnelles montrent une incidence de 1,5% chez les enfants et les adolescents, soit près du double de l’adulte (0,85%).⁵ Le début de la maladie avant cinq ans semble en péjorer le pronostic.⁴ Finalement, le portrait robot d’un candidat adulte aux aphtes récidivants est une femme blanche de moins de 40 ans, non fumeuse issue d’un milieu socio-économique favorisé.⁶

Aphte vulgaire, aphtes récidivants : de quoi parlons-nous ?

La lésion élémentaire de la SAR est l’aphte vulgaire (figure 1). Il s’agit d’ulcères douloureux, peu profonds, arrondis ou ovoïdes, bordés par un halo inflammatoire rougeâtre. Le fond est jaunâtre à grisâtre, pseudomembraneux. Ces caractères sont typiques de la phase d’état mais la lésion est modifiée par la cicatrisation, en généralement huit à quinze jours. L’aphte perd sa régularité, ses limites deviennent imprécises. L’ulcère cicatriciel érythémateux est difficile à distinguer des autres lésions aphtoïdes de la cavité buccale.

Il n’y a pas de différence histologique entre l’aphte vulgaire et la lésion élémentaire dans la SAR, seul le caractère récidivant permet le diagnostic. Les premiers épisodes surviennent durant l’enfance ou l’adolescence. La sévérité et la fréquence des crises diminuent avec l’âge. La survenue tardive doit faire suspecter une maladie sous-jacente ou une cause médicamenteuse. L’ulcère peut être unique ; les ulcères multiples sont séparés ou en grappes. La douleur due aux ulcérations peut gêner l’élocution, l’alimentation et la déglutition. Les récidives altèrent la qualité de vie des patients qui perçoivent des prodromes sous forme de piqûres ou de brûlures, là où l’aphte apparaîtra quelques heures plus tard.

Les ulcères siègent sur la muqueuse non kératinisée et mobile (joues, lèvres, plancher buccal, faces ventrale et latérale de la langue, piliers amygdaliens). Les muqueuses buccales kératinisées (palais, dos de la langue et gencive attachée) sont très rarement atteintes. Les crises durent de huit à quinze jours. Les intervalles entre les crises sont initialement de quelques jours à quelques semaines. Souvent, les crises ulcéreuses se rapprochent et en viennent à se succéder continuellement : les premiers aphtes cicatrisent pendant que les suivants apparaissent. La maladie devient insupportable.

L’histoire naturelle de la maladie est néanmoins rassurante : la rémission spontanée est fréquente mais peut prendre des années d’où l’évidente nécessité de traiter.

Clinique : trois formes, une maladie

Faute de test spécifique, le diagnostic de SAR repose principalement sur :

• une histoire d’ulcères récidivants apparus au cours de l’enfance ;

• la présence des ulcères typiques à l’examen clinique.

Une histoire familiale d’aphtes est un élément confirmatoire. Pour retenir le diagnostic de SAR, le patient ne doit présenter aucun autre symptôme ou signe systémique. Si les lésions atteignent une autre muqueuse que celle de la bouche (génitale, conjonctivale, digestive) le diagnostic de SAR isolée ne peut être retenu et une biopsie d’ulcère est alors indiquée pour le diagnostic différentiel.

Classiquement, on distingue trois formes cliniques (tableau 1).

Tableau 1

Caractéristiques cliniques des différentes formes de stomatite aphteuse récidivante7

Aphtes de Mikulicz ou aphtes mineurs Aphtes géants Aphtes herpétiformes Part relative des aphtes (%) 75-85 10-15 5-10 Diamètre (mm) 2-5 > 10 < 5 Durée (jours) 10-14 > 14 10-14 Persistance de cicatrices Non Oui Non

Aphtose mineure ou de Mikulicz

De petits ulcères ronds ou ovales d’environ 2 mm de diamètre apparaissent entre 10 et 40 ans. Ils sont groupés d’un à six ulcères à la fois et cicatrisent spontanément en sept à dix jours sans laisser de trace. Ils ont les traits cliniques de l’aphte vulgaire. Au fur et à mesure de la cicatrisation, le fond vire au grisâtre puis au rouge par épithélialisation. La muqueuse orale mobile non kératinisée est presque exclusivement atteinte : lèvres, joues, plancher de bouche, face ventrale de la langue. Ils récidivent tous les un à quatre mois mais ces intervalles peuvent se réduire avec le temps.

Aphtose géante

Formée d’aphtes de plus d’un centimètre de diamètre (figure 2). Ronds ou ovales, ils sont retrouvés sur toutes les muqueuses orales y compris le dos kératinisé de la langue ou la muqueuse palatine. Les groupes sont d’un à six ulcères par crise et cicatrisent lentement (10 à 40 jours) en laissant des cicatrices parfois rétractiles (figure 3). Les récidives sont fréquentes.

Aphtose herpétiforme

Apanage d’un groupe d’âge supérieur, surtout des femmes, il est formé au début par des vésicules qui cèdent la place à de petites ulcérations rapidement convergentes pour former de grands ulcères irréguliers (figure 4). Toute la muqueuse orale, y compris kératinisée, peut être affectée. Très douloureuse, l’aphtose herpétiforme cicatrise en dix à quinze jours mais la récidive à court terme rend la maladie continue. Malgré les apparences trompeuses, l’aphtose herpétiforme est sans rapport avec une infection à HSV (Herpes simplex virus), écartée par PCR (polymerase chain reaction).

Tous les ulcères ne sont pas des aphtes

Tous les ulcères de la cavité buccale ne sont pas des aphtes : des lésions aphtoïdes, parfois très semblables, peuvent être liées à différentes maladies de système. Bien que la plupart des SAR soient considérées comme idiopathiques, une anamnèse minutieuse, un examen clinique attentif et quelques examens biologiques, voire une biopsie d’ulcère doivent permettre d’écarter les principales SAR secondaires. Ces investigations sont essentielles lorsque l’aphtose débute après l’adolescence et/ou qu’elle touche d’autres muqueuses que la muqueuse buccale.

Une diarrhée persistante associée à des aphtes récidivants doit faire rechercher une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse.⁷

Une perte de poids ou tout autre signe de malabsorption peuvent suggérer une intolérance au gluten.⁸ Si moins de 5% des sujets consultant pour SAR présentent une intolérance avérée au gluten,⁹ 33% des patients cœliaques ont une SAR associée et la suppression du gluten dans la diète des patients cœliaques entraîne la disparition de la SAR associée chez 31% d’entre eux.¹⁰

La présence d’ulcérations génitales associées à la SAR fait rechercher une maladie de Behçet même s’il est relativement rare que cette affection soit découverte seulement sur un antécédent de SAR.¹⁰

Le tableau 2 présente les quelques affections systémiques qui doivent être écartées lorsque la SAR est tardive et/ou non isolée.

Tableau 2

Diagnostics différentiels en cas de stomatite aphteuse récidivante à début tardif ou associée à des signes systémiques

Affections causales Diagnostic Signes d’appel Moyens diagnostiques Inconnue SAR Antécédents d’ulcères arrondis de la muqueuse buccale depuis l’enfance Examen clinique/exclusion des autres affections de système Fièvre périodique, aphtes, pharyngite et adénite Syndrome périodique associé au récepteur TNF Antécédents d’aphtes récurrents depuis l’enfance avec fièvre, pharyngite et lymphadénite Examen clinique/exclusion des autres affections de système Infections Stomatites récidivantes à herpes virus Ulcères récidivants de la langue ou du palais, presque toujours sur le même site à chaque récidive, souvent à la suite d’un trauma buccal, parfois associé à une immunodépression Examen clinique et examens virologiques Infection à VIH Infections opportunistes intra-orales (candidoses, leucoplasie chevelue) ou tumeurs intra-orales (Syndrome de Kaposi, lymphomes) Existence de facteurs de risque Examen clinique. Tests VIH Maladies rhumatismales Syndrome de Behçet Lésions aphtoïdes sur autres muqueuses, pustules cutanées, érythème noueux, uvéite, lésions du SNC, atteintes articulaires Examen clinique, tests sérologiques permettant d’exclure d’autres affections Arthrite réactive, syndrome de Reiter Urétrite, colite, keratoderma blennorrhagicum, conjonctivite, balanite, atteintes articulaires Principalement chez l’homme Tests sérologiques permettant d’exclure d’autres affections Syndrome de Sweet Plaques érythémateuses sur la peau ; fièvre, ulcères aphtoïdes sur la muqueuse génitale et autres muqueuses. Association fréquente avec d’autres affections (leucémie, maladie inflammatoire de l’intestin) Tests sérologiques permettant d’exclure d’autres affections Maladies dermatologiques Erythème polymorphe Lésions muqueuses extra-orales, lésions cutanées ou oculaires, œdème labial Examen clinique. Biopsie Pemphigus Ulcères récidivants muqueux ou cutanéo-muqueux précédés par des bulles ou vésicules. Pas toujours au stade initial Examen clinique. Biopsie. Immunofluorescence directe et indirecte Maladies hématologiques Neutropénie cyclique Fièvre récurrente associée à des infections orales et autres infections récidivantes. Début dans l’enfance ou l’adolescence Examen clinique et formule sanguine complète Leucémie Infections, anémies, pétéchies et/ou purpura Formule sanguine complète Maladies gastro-intestinales Maladie cœliaque – intolérance au gluten Atteintes dentaires ; syndrome de malabsorption, diarrhée, perte de poids Examen clinique ; anticorps antigliadine et antitransglutaminase. Biopsie de l’intestin grêle Maladies inflammatoires de l’intestin (colite ulcéreuse et maladie de Crohn) Œdème labial ou facial ; sang dans les selles ; perte de poids ; plus rarement : atteinte articulaire, maladie hépatobiliaire associée Examen clinique ; colonoscopie ; biopsie d’un ulcère Médicaments AINS, bêtabloquants, nicoranil, alendronate Rash Anamnèse ; réponse à l’arrêt du médicament

Une attention particulière sera portée par le médecin de premier recours à l’introduction de nouveaux médicaments dans les antécédents d’une SAR. Ainsi, une étude cas-contrôles a démontré une association entre des lésions aphtoïdes et la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou de divers bêtabloquants.¹¹ D’autres médicaments, en particulier ceux qui altèrent les polynucléaires neutrophiles, sont associés à la survenue d’ulcères aphtoïdes. Il en est ainsi également du nicorandil,¹² un antiangineux, ou d’un bisphosphonate courant tel que l’alendronate.¹³ Le lauryl sulfate de sodium, présent dans de nombreux dentifrices, est également identifié comme une source de SAR.¹⁴

Étiologie incertaine

L’étiologie de la SAR est incertaine et les aphtoses sont souvent qualifiées d’idiopathiques, faute de mieux.

Un tiers des patients atteints présentent une histoire familiale de SAR.¹ Une prédisposition génétique est suspectée à partir de la fréquence accrue des antigènes leucocytaires de type A2, A11, B12 et DR2 chez les patients SAR. La SAR pourrait être liée à la transmission de deux allèles des interleukines 1 et 6 respectivement les IL-1-51 et IL-6-174.¹⁵

L’immunité à médiation cellulaire et la formation de complexes immuns jouent également un rôle dans la genèse des SAR. Des lymphocytes T producteurs de TNF-α voient leur nombre significativement accru dans les SAR. Cet excès de TNF-α pourrait être à l’origine d’une réponse immune inadéquate. A contrario, les traitements qui inhibent la synthèse de TNF-α endogène, tels que la thalidomide agissent dans le contrôle de la SAR.¹⁶

Malgré un florilège d’études visant à incriminer une bactérie responsable, la SAR ne peut être actuellement considérée comme infectieuse et transmissible même si des réactions croisées entre antigènes bactériens et muqueuse buccale ont été impliquées. Il existe chez les patients SAR des réactions immunitaires entre des protéines heat shock de streptocoques et des cellules de la muqueuse buccale. Les patients SAR présentent des niveaux considérablement élevés d’anticorps antiprotéines heat shock et ont une réponse lympho-proliférative accrue à des peptides dérivés de ces mêmes protéines, HSP 91-105 ou 65-60.¹⁷

Il est donc probable qu’un degré minime de dérégulation immunitaire intervienne dans la SAR. Toutefois, plusieurs cofacteurs non immunitaires ont également été identifiés. Des carences en fer, en acide folique, en vitamine B et en zinc ont été mises en évidence chez des patients SAR,¹⁸ mais la compensation en fer ou en vitamines ne s’est pas montrée efficace. En ce qui concerne les facteurs comportementaux, c’est la cessation du tabac qui est le facteur le plus directement lié à l’apparition tardive d’une SAR ou à son exacerbation brutale.¹⁹ On relève également le rôle des traumatismes dans la cavité buccale ou des intolérances alimentaires.

Traitement : comment faire face ?

La première étape de la prise en charge repose sur le diagnostic différentiel entre SAR primaire ou idiopathique et SAR secondaire à une maladie de système.

Dans le cas où une maladie de système est identifiée, c’est souvent le traitement de celle-ci qui contrôlera les ulcères buccaux (par exemple, corticothérapie systémique au long cours dans une maladie inflammatoire de l’intestin). Malheureusement, ceux-ci peuvent résister au traitement de l’affection de système et doivent dès lors être pris en charge de façon symptomatique comme dans une SAR primaire.

Il n’existe aucun traitement curatif de la SAR. La figure 5 résume la stratégie thérapeutique des SAR.

Le traitement de toute SAR passe par la suppression, lorsqu’elle est possible, des cofacteurs favorisants :

• compensation des déficits vitaminiques et/ou en fer ;

• suppression des traumatismes buccaux (prothèses dentaires mal adaptées, dents ou matériaux dentaires tranchants, brosse à dents dures…) ;

• exclusion des aliments déclencheurs (noix, fromages…) et identification des allergies alimentaires ou de contact (matériel orthodontique chez l’enfant ou l’adolescent) ;

• dans le cas où les crises aphteuses suivent le cycle menstruel, il peut s’avérer efficace d’introduire ou de modifier la contraception par hormones progestatives ;

• éliminer ou substituer les médicaments clairement en cause ;

• éliminer les pâtes dentaires ou les antiseptiques à base de lauryl sulfate de sodium.

Stomatites aphteuses récidivantes mineures

Dans les SAR mineures, formées d’un petit nombre de petits aphtes, présents pendant une dizaine de jours et séparés par des intervalles de dix jours à plusieurs semaines, les moyens topiques sont souvent efficaces :

• la corticothérapie topique par triamcinolone acétonide associée à une pâte de carboxméthyl cellulose (Kenacort Orabase) est largement prescrite dans cette indication mais donne des résultats inconstants et qui semblent s’épuiser ;

• le clobétasol à 0,05% en crème (Dermovat) donne de bons résultats surtout si la crème est appliquée lors des prodromes, malgré les difficultés d’application du produit ;

• la bétaméthasone en comprimés hydrosolubles à 0,5 mg (Betnesol), un ou deux comprimés mélangés à 15 ml d’eau forme un bain de bouche qui permet de traiter des zones difficiles pour des crèmes (pharynx, plancher de bouche) ;

• des glossettes de bétaméthasone existent en Europe (Buccobet) : à raison de quatre à six glossettes par jour, elles peuvent permettre de juguler les douleurs les plus fortes.

Stomatites aphteuses récidivantes majeures

Dans les SAR majeures, formées d’aphtes de grand diamètre et/ou très nombreux et fréquents, il peut être nécessaire de recourir à des immunomodulateurs systémiques :

• la corticothérapie systémique par prednisone à 1 mg par kilogramme en cures courtes (sept à dix jours maximum) peut rendre des services précieux pour écraser en quelques jours les symptômes des crises sévères. La poursuite du traitement pose le problème des effets secondaires de la corticothérapie au long cours. Un relai par corticothérapie topique est souvent la solution car le passage systémique transmuqueux est souvent négligeable ;²⁰

• la colchicine à raison de 0,5 à 2 mg par jour donne des résultats démontrés et est généralement bien tolérée en dehors de quelques difficultés digestives (nausées, diarrhées, renvois huileux) rares à la dose usuelle de 1 mg/jour ;²¹

• l’azathioprine (Imurek) à raison de 100 à 150 mg par jour a été testée avec succès dans cette indication soit seule, soit en combinaison avec la corticothérapie topique, soit encore avec la prednisone dont la dose quotidienne peut alors être considérablement diminuée.²² La tolérance hépatique doit être surveillée ;

• la thalidomide (50 à 100 mg par jour) a une efficacité démontrée dans cette indication.²³ Evidemment, le maniement de ce médicament chez des femmes et des hommes en âge de procréer est difficile en raison de sa tératogénicité. Son utilisation peut également donner lieu de façon imprévisible à des neuropathies périphériques pour des doses supérieures à 25 mg/jour et impose une surveillance stricte en cas de prescription prolongée.²⁴ ■

Implications pratiques

> La stomatite aphteuse récidivante est la maladie ulcéreuse la plus fréquente de la cavité buccale

> La stomatite aphteuse récidivante est souvent bénigne et idiopathique

> Des lésions aphtoïdes très semblables aux aphtes vulgaires sont associées à un éventail de maladies systémiques qui doivent être scrupuleusement écartées lors du diagnostic différentiel

> L’élimination des facteurs favorisants est un préalable : carences ferriques et vitaminiques, médicaments ulcérogènes, trauma dentaire, stress

> Le traitement des stomatites aphteuses récidivantes mineures repose principalement sur la corticothérapie topique

> En cas de stomatite aphteuse récidivante majeure, le recours à une corticothérapie systémique et/ou à d’autres immunomodulateurs systémiques (colchicine, azathioprine, thalidomide…) peut être indispensable