Introduction

Les syndromes auto-inflammatoires, aussi appelés syndromes de fièvre périodique héréditaires, sont caractérisés par une inflammation stérile sans cause infectieuse, des poussées fébriles récidivantes associées à des manifestations cutanées, des muqueuses, des séreuses et des articulations (tableau 1).^1-4 On ne trouve ni autoanticorps, ni cellules T autoréactives. Certains syndromes ne comportent pas de fièvre, mais présentent les manifestations associées. La réponse inflammatoire est généralement très marquée, avec une élévation des marqueurs inflammatoires sériques et de l’amyloïde A. Certaines maladies sont héritées de façon monogénique (fièvre méditerranéenne familiale, syndrome de fièvre avec hyper-IgD (hyper-immunoglobuline D), syndromes périodiques associés à la cryopyrine, syndrome PAPA (Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne), et arthrite pédiatrique granulomateuse) tandis que d’autres ont une origine polygénique. Les mutations identifiées dans les maladies monogéniques conduisent à une production exagérée d’interleukine (IL)-1β, une cytokine pro-inflammatoire. C’est pourquoi, l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (anakinra, Kineret) ou des anticorps monoclonaux recombinants contre l’IL-1β (canakinumab, Ilaris) ⁵ permettent de traiter certaines de ces maladies (tableau 2). D’autres répondent mieux aux antagonistes du TNF-α (facteur de nécrose tumorale). A côté des maladies monogéniques rares mentionnées ci-dessus, un rôle de l’inflammasome dans d’autres maladies plus courantes a aussi été démontré, comme par exemple dans le vitiligo ou les dermatoses neutrophiliques.

Tableau 1

Maladies auto-inflammatoires

Syndromes fébriles périodiques classiques Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) Syndrome périodique associé au récepteur du TNF (TRAPS) Syndrome de fièvre avec hyper-IgD Syndromes périodiques associés à la cryopyrine Urticaire familiale au froid Syndrome de Muckle-Wells NOMID/CINCA Autres maladies auto-inflammatoires (liste non exhaustive) Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne (syndrome PAPA) Syndrome de Schnitzler Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis (syndrome PFAPA) Syndrome de Still Déficience de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1β (syndrome DIRA) Arthrite pédiatrique granulomateuse et syndrome de Blau NOMID/CINCA : Neonatal onset multisystem inflammatory disease/Chronic infantile neurological and articular syndrome ; IgD : immunoglobuline D ; TNF : facteur de nécrose tumorale.

Tableau 2

Inhibiteurs de l’interleukine-1 (IL-1)

Agent Nom commercial Composition Structure-cible Demi-vie Administration Anakinra Kineret Antagoniste recombinant du récepteur Récepteur à IL-1 4-6 heures 1 x/jour à interleukine 1 (IL-1) Rilonacept Arcalyst Protéine de fusion : récepteur à IL-1 IL-1β, IL-1α, IL-1RA 8-9 heures 1 x/semaine + protéine accessoire de l’IL-1 (IL-1 receptor antagonist) Canakinumab Ilaris Anticorps monoclonal contre IL-1β IL-1β 28 jours 1 x tous les 1-2 mois

Physiopathologie

L’inflammation, nécessaire à la réponse contre les pathogènes ou à la cicatrisation, peut aussi se révéler néfaste pour l’organisme si elle est incontrôlée, telle que dans le diabète de type 2, l’athérosclérose, l’asthme, la maladie d’Alzheimer et le cancer.⁶ L’IL-1 joue un rôle central dans l’inflammation.⁷ L’immunité innée protège les mammifères contre les signaux de danger (danger signals). Ces signaux, par exemple des protéines d’organismes pathogènes, sont reconnus par des récepteurs membranaires ou intracellulaires et sont aussi nommés Pathogen associated molecular patterns (PAMP). Les récepteurs de l’immunité innée reconnaissent également des signaux de danger endogènes, tels que des protéines intracellulaires comme l’acide urique ou l’ATP (adénosine triphosphate), ou des acides nucléiques, signaux définis de manière plus générale comme Danger associated molecular patterns (DAMP). Parmi ces récepteurs, on trouve les Toll-like récepteurs (TLR), pour la plupart exprimés à la surface des cellules, et les NOD-like récepteurs (NLR), principalement dévolus à la reconnaissance intracellulaire. Différents NLR ont été récemment identifiés comme cause de maladies auto-inflammatoires. Plusieurs de ces syndromes sont caractérisés par une production excessive d’IL-1β. Le lien entre NLR et IL-1β, l’inflammasome, a été décrit par le groupe de Jürg Tschopp à Lausanne.⁶ L’inflammasome est une plateforme moléculaire, responsable de l’activation de l’IL-1β. Il est composé d’un NLR servant de senseur, d’une ou plusieurs molécules adaptatrices, comme par exemple ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (caspase recruitment domain)), et d’une ou plusieurs caspases. L’inflammasome le mieux décrit jusqu’à présent est l’inflammasome NLRP3 (figure 1), qui active la caspase-1, qui elle-même va activer l’IL-1β et conduire à une inflammation. De nombreux activateurs de l’inflammasome NLRP3 ont été décrits, tels l’acide urique, l’ATP, l’amiante, les sels d’aluminium employés comme adjuvants ou les ultraviolets pour les kératinocytes.^8,9

L’inflammasome est une plateforme protéique responsable de l’activation de l’IL-1β. Il est composé d’un NLR servant de senseur (NLRP3 dans l’inflammasome NLRP3), d’une ou plusieurs molécules adaptatrices comme par exemple ASC, et d’une ou plusieurs caspases. Une fois assemblé, l’inflammasome active la caspase-1, qui elle-même va activer l’IL-1β et conduire à sa sécrétion et à une inflammation. De nombreux activateurs de l’inflammasome NLRP3 ont été décrits, qui sont reconnus comme signaux de stress ou de danger par la cellule.

ASC : apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (caspase recruitment domain) ; IL-1β : interleukine-1β ; NLR : NOD-like récepteur ; PYD, NACHT, NAD, LRR : domaines du NLRP3.

Syndromes fébriles périodiques classiques

Fièvre méditerranéenne familiale

La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est le syndrome fébrile d’origine génétique le plus fréquent et touche en majorité les populations du pourtour méditerranéen (Juifs du nord de l’Afrique, Arméniens, Turcs, Arabes), avec une prévalence de 1/200 à 1/1000. Les manifestations de cette maladie autosomale récessive surviennent pendant l’enfance ou l’adolescence et comprennent des accès de fièvre d’environ trois jours, des arthralgies, myalgies, péricardite, pleurite, douleurs abdominales aspécifiques et lésions cutanées. Les lésions cutanées ne sont pas obligatoires et décrites dans 12 à 43% des cas. A côté des exanthèmes purpuriques non spécifiques, la plaque érysipéloïde est relativement typique, plaque érythémateuse bien délimitée siégeant sur la face antérieure du pied ou de la jambe, qui disparaît spontanément en quelques jours. La maladie peut se compliquer par une amyloïdose secondaire pouvant conduire à une insuffisance rénale. Un purpura de Henoch-Schönlen, des angiœdèmes, un érythème palmoplantaire diffus et un syndrome de Raynaud peuvent aussi être observés. Le gène affecté (MEFV) code pour une protéine nommée pyrine, qui est impliquée dans la régulation de l’inflammasome. Les mutations décrites conduisent à une activation non contrôlée de l’inflammasome et une production augmentée d’IL-1β. La colchicine permet de contrôler la maladie et de prévenir l’amyloïdose secondaire. Dans les cas résistants, une réponse à l’anakinra, à l’interféron α ou aux anti-TNF-α a été décrite.^1,10

Syndrome périodique associé au récepteur du TNF

Le syndrome périodique associé au récepteur du TNF (TRAPS) est une maladie autosomale dominante causée par un défaut de clivage du récepteur membranaire au facteur de nécrose tumorale (TNFR1), conduisant à une activation excessive de la voie de signalisation du TNF-α. Le mécanisme liant les mutations de TNFR1 à l’IL-1 est inconnu, mais la participation de l’IL-1 est plausible, un traitement par antagoniste de l’IL-1 améliorant les symptômes de la maladie dans certains cas réfractaires à la thérapie causale par les inhibiteurs du TNF-α. Le TRAPS débute dans l’enfance avec des longs pics fébriles d’une durée d’une à quatre semaines accompagnés d’œdème périorbital, d’un érythème œdémateux du tronc et des membres, d’arthralgies, de coliques abdominales, de conjonctivite et de lymphadénopathies. Les manifestations cutanées, observées chez 80% des patients, comprennent le plus souvent des érythèmes et des plaques urticariennes des membres proximaux migrant distalement en quelques heures. Les lésions cutanées corrèlent temporellement avec les myalgies.¹¹

Syndrome de fièvre avec hyper-IgD

Ce syndrome autosomal récessif doit son nom au taux élevé d’IgD mesuré chez une partie des patients. La mutation du gène de la mévalonate kinase (MVK) conduit à un déficit partiel de cette enzyme et à une accumulation de l’acide mévalonique. Le déficit enzymatique entraîne une diminution des produits intermédiaires et une activité augmentée de la caspase-1, résultant en une surproduction d’IL-1β. La maladie commence souvent dans les premières semaines de vie et est caractérisée par des accès de fièvre récurrents de trois à sept jours accompagnés d’arthralgies, lymphadénopathies, douleurs abdominales et rash cutané. Les manifestations cutanées sont observées chez deux tiers des patients, généralement sous la forme d’un exanthème maculo-papuleux ou morbilliforme, mais aussi une urticaire ou un érythème noueux. La moitié des patients développe des aphtes buccaux, avec ou sans aphtes génitaux, conduisant au diagnostic erroné de Behçet. Les accès surviennent toutes les quatre à huit semaines. Une splénomégalie peut aussi être observée. Le diagnostic est posé après deux mesures d’un taux élevé d’IgD. Un taux normal n’exclut cependant pas la maladie, en particulier chez les petits enfants, qui ont souvent un taux normal. Les IgA (immunoglobulines A) sont augmentées dans 80% des cas. La durée des accès fébriles peut être réduite par les statines.¹²

Syndromes périodiques associés à la cryopyrine

La mutation du gène NLRP3 (aussi nommé CIASI, cold-induced autoinflammatory syndrome, ou cryopyrine) conduit à trois syndromes distincts qui ont en commun un rash urticarien, des arthropathies et une atteinte neurologique et/ou sensorielle. Les mutations de NLRP3 induisent une stimulation excessive et incontrôlée de l’inflammasome résultant en une production augmentée d’IL-1β. Ces trois syndromes répondent très bien à l’inhibition de l’IL-1β.¹³

• L’urticaire familiale au froid se manifeste dans les premiers mois de vie par des épisodes fébriles d’une durée de 12 à 24 heures, accompagnés par un exanthème urticarien douloureux non prurigineux, des arthralgies, des myalgies, une conjonctivite et une leucocytose, souvent déclenchés par une exposition au froid.

• Les patients, atteints du syndrome de Muckle-Wells, présentent une clinique similaire à l’urticaire au froid, mais indépendante d’une exposition au froid. Une surdité neurosensorielle et une amyloïdose secondaire peuvent être observées également.¹⁴

• Le NOMID/CINCA (Neonatal onset multisystem inflammatory disease/ chronic infantile neurological and articular syndrome) se manifeste dès la période néonatale sous la forme de poussées fébriles, avec un exanthème urticarien comparable à celui du Muckle-Wells, arthralgies, lymphadénopathies, hépatosplénomégalie, méningite, accompagnés d’une perte progressive de la vision et de l’audition et d’un retard mental et de croissance.¹⁵

Autres maladies auto-inflammatoires

Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne (syndrome PAPA)

Syndrome autosomal dominant causé par la mutation du gène PSTPIP1 (Proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1), qui code pour une protéine interagissant avec la pyrine (voir précédemment : Fièvre méditerranéenne familiale). Comme dans la FMF, la mutation résulte en une production augmentée d’IL-1β. L’acronyme PAPA résume les manifestations majeures du syndrome caractérisé par une acné cystique sévère survenant à la puberté et persistant souvent à l’âge adulte, une oligoarthrite destructrice (coudes, genoux et chevilles) et un pyoderma gangrenosum en général sur les membres distaux, parfois aussi multifocal généralisé. Les patients montrent une bonne réponse à l’inhibition de l’IL-1β.¹⁶

Syndrome de Schnitzler

L’étiologie du syndrome de Schnitzler est inconnue. Une mutation autosomale dominante de NLRP3 a été décrite chez un patient, mais n’a pas été retrouvée chez d’autres. La maladie comporte une urticaire chronique non prurigineuse et une gammapathie monoclonale à IgM (immunoglobulines M) associées éventuellement à des accès fébriles, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, ainsi que des douleurs articulaires et osseuses. Le syndrome peut se compliquer d’une macroglobulinémie de Waldenström ou d’une amyloïdose secondaire.¹⁷

Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis (syndrome PFAPA)

Le syndrome PFAPA est la forme la plus fréquente de maladie auto-inflammatoire chez l’enfant. Son étiologie est inconnue. Le syndrome est caractérisé par des poussées régulières de fièvre élevée (> 39 °C), associées à au moins un des trois signes cardinaux comportant une stomatite aphteuse, une pharyngite et une lymphadénite cervicale. Céphalées, symptômes gastro-intestinaux et arthralgies peuvent également être présents. Les manifestations cutanées sont rares et peuvent se présenter sous la forme d’érythèmes du tronc, de macules palmoplantaires ou de purpura. Une aphtose bipolaire peut mener au diagnostic erroné de Behçet. La maladie se manifeste avant l’âge de cinq ans, avec des attaques de trois à six jours récidivant toutes les 3-8 semaines. Une résolution est généralement observée à l’adolescence. L’inhibition de l’IL-1β conduit à une amélioration des symptômes.^18,19

Syndrome de Still

La cause de la maladie de Still de l’enfant et de l’adulte est inconnue. Dans les deux formes, une élévation de l’IL-18 a été mesurée, signe indirect d’une activité augmentée de l’IL-1β (les deux molécules sont activées par la caspase-1). Le syndrome de Still de l’adulte survient aux environs de 35 ans et est caractérisé par des épisodes fébriles fluctuant au cours de la journée, des arthralgies, un rash de couleur saumon et une élévation de la ferritine sérique. Le diagnostic différentiel cutané comprend les exanthèmes viraux, une syphilis secondaire et les maladies lymphoprolifératives. Une pharyngite, une lymphadénopathie, une hépatosplénomégalie, une leucocytose, une élévation des enzymes hépatiques peuvent compléter le tableau clinique.²⁰

Déficience de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1β (syndrome DIRA)

Le syndrome DIRA, décrit en 2009, est transmis de manière autosomale récessive et causé par des mutations de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1, résultant en une activation incontrôlée de la production d’IL-1α et IL-1β. Le syndrome est caractérisé par une pustulose cutanée généralisée, une ostéomyélite multifocale, une périostite ainsi que des malformations osseuses se manifestant immédiatement après la naissance.^21,22

Arthrite pédiatrique granulomateuse et syndrome de Blau

Les cas familiaux sont désignés sous le nom de syndrome de Blau, les cas sporadiques sont aussi appelés sarcoïdose néonatale. Cette maladie autosomale dominante est causée par une mutation du NLR NOD2, ce qui conduit à une activation constitutive de NF-kB (Nuclear factor-kappa B). Des mutations du même gène sont aussi retrouvées dans la maladie de Crohn. La triade clinique caractéristique se manifeste avant l’âge de trois ans et comporte une dermatite granulomateuse, une polyarthrite symétrique et une uvéite récurrente pouvant conduire au glaucome et à la cécité. Les lésions cutanées sont le premier signe de la maladie et se manifestent sous la forme de papules brun-rouge ou d’érythèmes nodulaires histologiquement comparables à une dermatite granulomateuse sarcoïdale.²³

Discussion

Le nombre de maladies auto-inflammatoires monogéniques connues augmente chaque année. Le diagnostic différentiel clinique est essentiel avant la recherche de la mutation suspectée. Un score diagnostique pédiatrique, en partie transposable aux patients adultes, a été décrit récemment,²⁴ et est accessible sur le site web de PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organisation ; www.printo.it/periodicfever).

A côté des maladies monogéniques rares mentionnées ci-dessus, un rôle de l’inflammasome dans d’autres maladies plus courantes a aussi été démontré. Des polymorphismes de NLRP1 ont été décrits chez des patients atteints de vitiligo associé ou non à d’autres maladies auto-inflammatoires.²⁵ La fonction de l’IL-1β dans les cancers, en particulier le mélanome, reste à déterminer, des données contradictoires montrant un rôle dans le développement et la progression du mélanome tandis que d’autres études ont souligné l’importance du NLRP3 inflammasome dans l’immunité anticancéreuse.⁹ Parmi les maladies non dermatologiques liées à l’inflammasome, on peut citer le rôle de l’inflammasome NLRP3 dans le diabète de type 2, la goutte et l’influenza.

La plupart des manifestations cutanées des syndromes auto-inflammatoires se présentent sous forme de dermatoses neutrophiliques (acné, pyoderma, hidradénite suppurative). Il est de ce fait tentant de supposer que ces dermatoses neutrophiliques sont liées à l’IL-1β en cas d’apparition isolée également. L’anakinra a été employé avec succès dans la dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet). Un patient atteint d’hidradénite suppurative et de pyoderma gangrenosum concomitant a montré une bonne réponse à l’anakinra et des essais cliniques sont en cours pour le traitement de ces deux maladies par les antagonistes de l’IL-1β.

La recherche de mutations de gènes auto-inflammatoires est restée vaine pour le moment dans la maladie de Behçet, malgré les symptômes évoquant les syndromes PAPA, PFAPA et NOMID/CINCA. Cependant, l’efficacité de traitements par anti-TNF, interféron α ou justement anakinra, a été publiée.¹

La compréhension des syndromes inflammatoires a d’une part une importance clinique, étant donné que l’inhibition de l’IL-1 offre un traitement efficace et spécifique. Ces syndromes ont d’autre part une valeur éducative, permettant de comprendre les voies inflammatoires dépendant de l’IL-1. On peut espérer que les stratégies thérapeutiques modulant la reconnaissance des signaux de danger conduiront au développement de nouveaux traitements, ainsi qu’à la compréhension de ces voies de signalisation, également dans d’autres maladies inflammatoires plus courantes comme les dermatoses neutrophiliques, l’acné ou le pyoderma gangrenosum.