Dans les maladies hépatiques chroniques compensées, surtout au stade terminal, on observe des perturbations de la crase laissant craindre un risque hémorragique augmenté.
Ces perturbations peuvent mener à croire que le patient cirrhotique est naturellement anticoagulé et les valeurs de TP (taux de prothrombine) et de PTTa (temps de thromboplastine activé) anormales peuvent conduire les cliniciens à vouloir transfuser des dérivés sanguins afin de corriger artificiellement la coagulation.
Or, il est actuellement démontré que le patient cirrhotique ne saigne pas plus qu’un autre patient, et qu’il présenterait même un risque thrombotique plus élevé.
La cirrhose s’accompagne fréquemment d’une perturbation du système de coagulation. Ces changements comprennent la thrombopénie, une diminution des facteurs pro et anticoagulants circulants, ainsi qu’une diminution des protéines impliquées dans la fibrinolyse. Par conséquent, les tests d’hémostase pratiqués de routine (comme le taux de prothrombine (TP), temps de thromboplastine activé (PTTa) et le nombre de plaquettes) peuvent se révéler anormaux.
Cependant, ces anomalies rencontrées chez le patient cirrhotique ne peuvent pas être interprétées comme pour un patient ayant une anomalie isolée des tests de l’hémostase. Il est maintenant démontré que ces patients avec hépatopathie chronique et présentant des tests de la coagulation anormaux n’ont pas de tendance hémorragique plus élevée que les patients sans maladie hépatique. Une tendance prothrombotique a même été mise en évidence.1
Dans cet article, nous aborderons uniquement la question de la coagulation dans les situations de patients avec une cirrhose compensée. La coagulation dans l’insuffisance hépatique aiguë ne sera pas traitée.
Le rôle du foie est central dans le processus de la coagulation car il participe aux trois phases de l’hémostase (figure 1).
L’hémostase primaire concerne les plaquettes et la fonction plaquettaire.
Les hépatocytes synthétisent la thrombopoïétine, une hormone qui stimule la production de plaquettes et la prolifération des mégacaryocytes. Cette synthèse est diminuée chez le patient cirrhotique, alors que l’on observe une augmentation de la production par la cellule endothéliale du facteur VIII et du facteur von Willebrand (FvW), qui participent à l’agrégation plaquettaire.
L’hémostase secondaire correspond à la cascade de coagulation menant à la formation d’un caillot (figure 2). Le foie intervient dans la production des facteurs II, V, VII, IX, X, XI ainsi que dans la synthèse des régulateurs de la cascade de la coagulation (antithrombine, protéine S et protéine C, TFPI (inhibiteur de la voie du facteur tissulaire)…).
Les flèches bleues représentent la situation des facteurs de la coagulation dans la cirrhose (augmentés ou diminués).
TFPI : inhibiteur de la voie du facteur tissulaire.
Finalement, le foie joue également un rôle dans la dernière phase de l’hémostase, la fibrinolyse, qui est la dissolution du caillot (figure 3). En effet, le foie participe à la synthèse de molécules comme le plasminogène (qui, transformé en plasmine, scindera la fibrine) ainsi qu’aux facteurs inhibiteurs de la fibrinolyse. L’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), qui induit la transformation du plasminogène en plasmine, est éliminé par le foie et sera donc augmenté au cours de la cirrhose.
Les flèches bleues représentent la situation des facteurs de la coagulation dans la cirrhose (augmentés ou diminués).
t-PA : activateur tissulaire du plasminogène ; XIIa : facteur XII activé ; TAFI : inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine ; PAI : inhibiteur de l’activateur du plasminogène.
Chez le patient cirrhotique, on observe fréquemment une diminution du nombre de plaquettes circulantes. Les mécanismes menant à cette thrombopénie ne sont pas tous bien connus. L’idée première est celle d’un déséquilibre entre la production et la survie des plaquettes. La diminution de la thrombopoïétine ainsi qu’une éventuelle toxicité médullaire (alcool, déficit vitaminique) mènent à une baisse de la production de plaquettes.
L’hypersplénisme, conséquence de l’hypertension portale, entraîne également une baisse du nombre de plaquettes circulant par séquestration splénique. La présence d’autoanticorps à la surface des plaquettes pourrait majorer leur retrait de la circulation par la rate et le système réticulo-endothélial.
La consommation des plaquettes par une activation intravasculaire de la coagulation et de la fibrinolyse (AICF), présente chez environ 30% des patients cirrhotiques, 2,3 peut participer également à la thrombopénie.
Cependant, les facteurs d’adhésion et de recrutement des plaquettes (facteurs VIII et FvW) sont augmentés dans la cirrhose. Ceci conduit à une activité procoagulante plaquettaire conservée et à une augmentation de l’interaction plaquettes-FvW.4 La majoration de l’adhésion plaquettaire est partiellement due à la diminution de la protéine ADAMTS 13 qui est, elle aussi, synthétisée par le foie. Le rôle de l’ADAMTS 13 est de cliver les multimères du FvW, qui lui, participe à l’agrégation plaquettaire et la favorise. Plus la maladie hépatique est avancée, plus l’ADAMTS 13 est abaissée, ce qui conduit à une augmentation du FvW. Cette conjonction mène à un risque augmenté de faire des thromboses plaquettaires.5
Comme il est mentionné ci-dessus, on observe dans la cirrhose une diminution de la synthèse des facteurs procoagulants, avec une potentielle consommation de ces facteurs dans les cas de AICF. Cependant, cette baisse des procoagulants est contrebalancée par la diminution en parallèle des inhibiteurs de la coagulation, également de synthèse hépatique.
Les tests habituels d’hémostase (TP et PTTa) sont sensibles au déficit des facteurs procoagulants, mais pas à la baisse des inhibiteurs de la coagulation. Ceci explique les valeurs habituellement anormales de ces tests chez le patient cirrhotique, mais ne prédit pas le risque hémorragique. En effet, la baisse des facteurs inhibiteurs augmente le risque de thrombose. Tripodi et coll.6 ont démontré que les patients avec une cirrhose avancée avaient un profil prothrombogène similaire aux patients porteurs d’un facteur V Leiden.
Concernant la fibrinolyse dans la cirrhose, on observe un équilibre entre les profibrinolytiques et les antifibrinolytiques, en raison de la diminution de la synthèse hépatique de certains facteurs (plasminogène, TAFI, inhibiteur de la plasmine) ou d’une diminution de la destruction d’autres (t-PA). Cet équilibre fragile peut être déstabilisé, comme lors d’une infection. Les mécanismes ne sont pas encore tous connus. Il semble que des endotoxines (par exemple : les lipopolysaccharides de la paroi des bactéries gram négatif) peuvent induire une hyperfibrinolyse qui interfère avec la formation du caillot. Cette situation conduit alors à un risque d’hémorragie plus élevé.2 Il n’existe pas à ce jour de test de coagulation ou de fibrinolyse permettant de stratifier le risque d’hémorragie chez le patient cirrhotique.
Le système de coagulation, chez le patient cirrhotique compensé, peut être comparé à un balancier en équilibre. Il s’agit d’un équilibre fragile qui peut à tout moment basculer soit vers un risque hémorragique, soit vers un état prothrombogène (figure 4). Examinons quelques situations cliniques.
Le patient cirrhotique présente une baisse concomitante des facteurs procoagulants et anticoagulants menant à un certain équilibre hémostatique. Cependant, cet équilibre est fragile.
L’hémorragie digestive sur rupture de varices œsophagiennes (VO) est une complication grave de la cirrhose, grevée d’un taux de mortalité d’environ 30%. C’est l’hypertension portale qui est principalement responsable de l’hémorragie et non pas un trouble de la coagulation intrinsèque. Aussi, il est recommandé de ne pas transfuser agressivement, ni de tenter de corriger des valeurs de crase perturbées, car tous les produits sanguins (plasma, culots érythrocytaires) ou les cristalloïdes augmentent la pression portale. Certains auteurs ont démontré que la récidive d’hémorragie digestive sur VO pouvait être due à une translocation bactérienne, qui peut déséquilibrer le système de coagulation. Hou et coll.7 ont par exemple montré, dans une étude prospective randomisée, que les patients recevant une antibiothérapie prophylactique dans les suites d’un traitement endoscopique de VO pour hémorragie digestive présentaient moins de récidives de saignement que les patients ne recevant une antibiothérapie qu’en présence de signes d’infection.
L’hémorragie intra-abdominale secondaire à la biopsie hépatique transpariétale est une complication grave, mais qui est rare (0,1-0,3%).8 Le risque de saignement suite à ce geste serait surtout dû à l’artérialisation hépatique observée dans la cirrhose, plutôt qu’à des anomalies de la crase. En effet, chez le sujet sain, le sang qui arrive au foie provient essentiellement de la veine porte et, en faible proportion, de l’artère hépatique. Avec le remaniement cirrhotique, la vascularisation par l’artère devient plus importante. Cependant, par mesure de prudence, il est préconisé que la biopsie soit effectuée par voie transjugulaire, lorsque le patient présente un TP ou un taux de plaquettes abaissés.
Plusieurs études ont démontré que le patient cirrhotique n’est pas protégé contre les événements thrombotiques, malgré des valeurs de laboratoire suggérant une anticoagulation spontanée. Une grande étude de population cas-contrôle danoise a montré récemment que les patients avec une cirrhose avaient deux fois plus de risques de présenter un événement thromboembolique que les patients sans maladie hépatique.9
La thrombose porte est une complication fréquemment observée chez les patients avec une cirrhose (8-25% des patients en attente de greffe). Celle-ci survient en raison d’un ralentissement du flux portal dû à l’hypertension portale, mais elle est probablement aussi influencée par un déséquilibre procoagulant et des anomalies vasculaires.10 Sa prévalence augmente parallèlement à la sévérité de la maladie et affecte le pronostic lors de la transplantation hépatique.
Les résultats préliminaires d’une étude randomisée contrôlée ont été présentés récemment à un congrès.11 Cette étude a comparé une population de patients cirrhotiques qui recevaient pendant une année une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) en sous-cutané et une population de cirrhotiques comparable recevant un placebo. Une imagerie abdominale à la recherche d’une thrombose était effectuée toutes les douze semaines, ou lors d’un événement aigu comme l’apparition d’ascite. Les investigateurs ont observé qu’il y avait davantage de thrombose de la veine porte ou des veines mésentériques dans le groupe placebo (16,7% vs 0% ; p = 0,02) et que le groupe traité par HBPM présentait moins de décompensations hépatiques (11,7% vs 52,7% ; p = 0,0007) et avait une meilleure survie.
Chez le patient cirrhotique, le taux mesuré d’anti-Xa dans le sang a tendance à sous-estimer la quantité d’HBPM présente dans le plasma.12 Il faut donc rester prudent avec l’interprétation du résultat de ce dosage sanguin chez le patient cirrhotique. Il n’est pas prouvé que les doses d’HBPM doivent être majorées pour atteindre un taux «thérapeutique» similaire au sujet sain. Des nouveaux tests de laboratoire devront être élaborés pour explorer cet aspect.
Le fondaparinux, de plus en plus utilisé comme alternative aux HBPM pour l’anticoagulation prophylactique et thérapeutique, n’a pas été étudié dans la population cirrhotique. Par conséquent, il est conseillé d’utiliser l’héparine ou l’HBPM dans cette population.
Plusieurs nouveaux anticoagulants oraux sont arrivés sur le marché et ils se révèlent être une alternative intéressante aux médicaments antivitamine K. En effet, ils ne requièrent pas de surveillance rapprochée pour l’adaptation des dosages. Cependant, l’utilisation sécuritaire de telles molécules chez le patient cirrhotique doit être encore démontrée. De plus, certaines de ces molécules sont métabolisées par le foie 5,13 et il n’existe pas actuellement d’antidote. Il est pour l’instant déconseillé de prescrire de telles molécules chez un patient cirrhotique.
Contrairement à ce que l’on pourrait penser en regardant le bilan d’hémostase du patient cirrhotique, ce dernier ne présente pas, à l’état compensé, de risque augmenté de saignement. En effet, on observe dans la cirrhose un équilibre entre les facteurs procoagulants et anticoagulants. Par conséquent, il faut éviter de tenter de corriger des valeurs de crase anormales par transfusion de dérivés sanguins, car l’administration de ces produits n’aura qu’un effet illusoire, et pourra même être délétère (surcharge de volume, Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)…).
Par ailleurs, des études récentes suggèrent plutôt qu’il existe un risque augmenté de thrombose dans la population cirrhotique. Il ne faut donc pas hésiter à instaurer une anticoagulation prophylactique chez ces patients lors d’immobilisation ou de chirurgie. Quant à l’anticoagulation thérapeutique chez le cirrhotique, elle entraîne en général peu de complications hémorragiques.
Les complications hémorragiques fréquentes chez le cirrhotique sont dues essentiellement à l’hypertension portale et à des situations particulières (insuffisance rénale, surinfection, médicaments antiagrégants…) qui déséquilibrent l’équilibre «fragile» du système de coagulation du cirrhotique.
> Une anticoagulation prophylactique devrait être discutée chez tout patient cirrhotique devant être immobilisé ou devant subir une chirurgie (héparine ou héparine de bas poids moléculaire (HBPM)), sauf en présence d’une hémorragie active ou d’un taux de prothrombine (TP) très allongé ou d’un nombre de plaquettes effondré
> Ne pas tenter de corriger la crase par l’administration de dérivés sanguins avant une procédure. La surcharge volémique est délétère chez le patient cirrhotique et l’amélioration des valeurs hémostatiques ne prédit pas une diminution du risque d’hémorragie
> La complication hémorragique chez le cirrhotique est essentiellement due à l’hypertension portale et à des cofacteurs surajoutés (infection, insuffisance rénale)
> Les tests d’hémostase disponibles actuellement (TP, temps de thromboplastine activé (PTTa)) ne permettent pas de prédire le risque de saignement chez le patient cirrhotique. La thrombopénie sévère (< 50 g/l) semble prédire un risque de saignement augmenté par rapport à la population générale
The liver plays a key role in coagulation as all clotting factors except for factor VIII are synthetized by hepatocytes. In cirrhotic patients, there is a decrease of clotting factors and a thrombocytopenia. Those parameters usually modify routine coagulation tests and may suggest that cirrhotic patients are at a higher risk of bleeding. However, studies have shown that these patients are rather at risk for thrombosis. The reason is a concomitant decrease of coagulation inhibitors factors that is not detected in routine laboratory coagulation tests. The coagulation system in cirrhotic patient is a balance of pro and anti-coagulants. This balance may be affected by co-factors such as renal failure or infection. Artificial correction of laboratory values by transfusion of blood products may be rather deleterious (e.g. volume overload, TRALI).
