La «deuxième vie» de la rifampicine

Introduction

La rifampicine fut développée à partir de la rifamycine, le métabolite naturel de Steptomyces mediterranei (renommée depuis lors Amycolatopsis rifamycinica), découvert en 1957 dans les laboratoires de Dow-Lepetit, à Milan.¹ Dix années de recherches furent nécessaires pour mettre sur le marché ce nouvel agent antimicrobien, aux propriétés alors prometteuses: 1) une activité in vitro à l’égard des Cocci Gram positif et Gram négatif, des mycobactéries, des chlamydias et de certaines bactéries entériques; 2) un mécanisme d’action unique par son inhibition directe de l’ARN-polymérase bactérienne; 3) une activité bactéricide à des concentrations faibles et 4) une excellente biodisponibilité orale.

L’émergence rapide de résistance constitua toutefois le talon d’Achille de cette nouvelle molécule, avec une estimation d’un germe mutant toutes les 10⁷ à 10⁸ bactéries en comparaison à d’autres antibiotiques où l’on observe un germe mutant toutes les 10¹³ à 10¹⁵ bactéries. Cela sonna le glas de son utilisation en monothérapie antibactérienne. La rifampicine fut ainsi principalement utilisée dans le traitement de la tuberculose en association avec d’autres antimycobactériens, permettant toutefois une réduction très significative de la durée du traitement.

Mécanisme d’action

La rifampicine agit en inhibant l’ARN-polymérase des bactéries, empêchant ainsi la transcription de l’ADN bactérien. Se fixant directement à cette enzyme, elle est efficace déjà à de faibles concentrations et, contrairement à la majorité des antibiotiques, elle n’interfère pas avec l’ARN-polymérase des mammifères.² Parmi ses propriétés remarquables, on relève sa très forte pénétration tissulaire, pouvant littéralement diffuser dans la quasi totalité des tissus du corps humain; son caractère lipophile lui permet ainsi de traverser sans difficulté les membranes cellulaires. Elle conserve également son activité antibactérienne dans des environnements à pH acide,³ communément retrouvés dans les terrains infectieux. Il suffit par contre d’une seule mutation d’un acide aminé au niveau de la sous-unité β de l’ARN-polymérase pour qu’elle perde son activité antimicrobienne, ce qui explique la forte propension de résistance à son égard, estimée comme précédemment dit à un mutant résistant tous les 10⁷ à 10⁸ germes. La parade consiste alors à l’associer à un second antibiotique, ce qui permet de diminuer drastiquement la fréquence de mutation, estimée à un mutant pour 10¹⁴ à 10¹⁵ germes.⁴

Utilisation dans les infections de matériel prothétique

Après des décennies d’utilisation limitée principalement à la tuberculose, la rifampicine connaît depuis quelques années un regain d’intérêt de la part des infectiologues spécialisés dans la prise en charge des infections des matériels prothétiques, comme les prothèses articulaires, les prothèses vasculaires, ou encore le matériel d’ostéosynthèse.⁵ Une fois implantés, ces corps étrangers constituent autant de points d’attache potentiels pour des germes, avides de s’agglutiner et de se fixer à des surfaces inertes. Pour optimaliser leur adhésion à ces corps étrangers, les germes produisent alors une sorte de gel, composé notamment d’une matrice extracellulaire. Ce biofilm s’avère très peu perméable à la diffusion des antibiotiques et constitue de plus un milieu dans lequel les bactéries adoptent un métabolisme réduit, diminuant ainsi l’efficacité des antibiotiques. Son éradication nécessite bien souvent une intervention chirurgicale. Par son profil d’activité unique envers les bactéries présentes dans ce biofilm, la rifampicine parvient à atteindre ainsi les germes inaccessibles aux autres antibiotiques.^6-10 Elle constitue ainsi une pièce maîtresse dans le traitement des infections de matériel prothétique; dans cette indication, son spectre est actuellement principalement limité aux staphylocoques. Une étude récente sur un modèle animal a toutefois démontré l’efficacité de la rifampicine sur les biofilms colonisés par Propionibacterium acnes. Cette bactérie, difficile à isoler, est responsable d’environ 10% des infections postopératoires.¹¹

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Comme précédemment mentionné, on prendra garde à ne pas utiliser la rifampicine en monothérapie pour diminuer l’émergence de résistance. Les quinolones représentent les antibiotiques de choix pour être associés à la rifampicine en raison de leur excellente biodisponibilité orale et de leur sécurité d’emploi. Dans cette classe, on privilégiera la ciprofloxacine et la lévofloxacine aux quinolones plus récentes comme la moxifloxacine, moins étudiées dans cette indication. En cas de résistance aux quinolones, le cotrimoxazole, la doxycycline et l’acide fucidique constituent des options thérapeutiques. On dispose toutefois de moins de données quant à l’utilisation de ces antibiotiques dans les infections de matériel prothétique. L’efficacité du traitement semble toutefois la même avec ces divers antibiotiques car c’est la rifampicine qui exerce le rôle principal, l’antibiotique partenaire devant principalement diminuer le risque d’émergence de résistance. Sur un plan purement pratique, pour cette indication, les posologies recommandées sont les suivantes, en l’absence de dysfonction rénale ou hépatique: rifampicine 450 mg 2 x/jour, ciprofloxacine 750 mg 2 x/jour, lévofloxacine 750 mg 1 x/jour, cotrimoxazole 1 cp forte 3 x/jour, doxycycline 100 mg 2 x/jour et acide fucidique 500 mg 3 x/jour.

Caveat concernant l’utilisation de la rifampicine

Compte tenu de sa grande susceptibilité à induire l’émergence de résistance, il faut bien prendre garde à ne jamais utiliser la rifampicine pour traiter des plaies ouvertes ou des fistules; en effet, dans ces deux situations, le foyer infectieux est en contact direct avec la source infinie de germes que constitue l’environnement; l’émergence de germes résistants n’est ainsi qu’une question de temps. Au contraire, une plaie ou une fistule fermée n’offre plus d’accès à de nouveaux germes, ce qui réduit considérablement le risque de résistance. Ces considérations sont également valables pour les plaies recouvertes par des pansements VAC (Vacuum assisted closure), de plus en plus couramment utilisés dans la prise en charge des plaies en chirurgie orthopédique et viscérale, considérées de facto comme plaies ouvertes. De même, dans la phase postopératoire, on ne prescrira la rifampicine qu’une fois les redons retirés, ces derniers constituant une porte d’entrée à d’innombrables organismes et exposant par la même le patient à des germes résistants.

Effets secondaires principaux

Même s’ils peuvent être nombreux, les effets secondaires de la rifampicine ne nécessitent que rarement l’arrêt du traitement. Parmi les plus fréquemment mentionnés, on relèvera les troubles hépatiques,⁴ pour lesquels on recommandera un contrôle bimensuel de la fonction hépatique; les nausées et vomissements ainsi que les exanthèmes constituent d’autres effets secondaires importants; la prise de la rifampicine après les repas peut diminuer les désagréments digestifs. Il faut également citer le nombre non négligeable d’interactions médicamenteuses de la rifampicine qui, comme puissant inducteur enzymatique, diminue la demi-vie de nombreuses substances comme les glucocorticoïdes, les contraceptifs oraux, les dicoumarines, ainsi que certains antiépileptiques et sulfonylurées.¹² Finalement, on rappellera la coloration orangée que la rifampicine donne aux liquides corporels comme l’urine et les larmes. Même si cela peut sembler anecdotique, il ne faut pas oublier de le rappeler aux patients porteurs de verres de contact, qui verront leurs lentilles se colorer!

Conclusion

Confinée pendant de nombreuses années au traitement de la tuberculose, la rifampicine connaît une «seconde vie», dans la prise en charge des infections de matériel prothétique, dont l’utilisation ne cesse d’augmenter chaque année. C’est sa formidable efficacité à l’égard des staphylocoques présents dans le biofilm qui lui confère un rôle majeur dans le traitement de ce type d’infections. Il est toutefois important de l’employer avec discernement afin d’éviter l’émergence de résistance et de garder à l’esprit ses potentielles interactions médicamenteuses.