Le trouble dépressif majeur (TDM) est l’une des affections psychiatriques les plus fréquentes et les plus dévastatrices en termes de morbidité et de mortalité avec des conséquences sociales et économiques importantes.1 Sa prévalence annuelle est de l’ordre de 5-15% avec un risque de récidive de 50% des cas.1,2 Environ 40 à 60% des patients souffrant de TDM ne répondent que partiellement, voire pas du tout à un premier médicament antidépresseur, prescrit à une dose et pendant une durée adéquates.3 De plus,10 à 40% des patients sont résistants à plusieurs traitements antidépresseurs.3,4 La dépression pharmaco-résistante (DRT) peut être définie comme l’absence de réponse à au moins deux antidépresseurs appartenant à des classes différentes et prescrits à des doses optimales sur une durée adéquate (six à huit semaines).4 Pour ces patients ainsi que pour ceux qui présentent des symptômes résiduels, il existe des options thérapeutiques comme par exemple l’augmentation de la posologie médicamenteuse, le recours à d’autres antidépresseurs, et l’adoption de stratégies de potentialisation avec d’autres médicaments et/ou avec certaines approches psychothérapeutiques. Ces alternatives thérapeutiques ne sont toutefois pas dénuées d’effets négatifs (prise de poids, syndrome métabolique, effets secondaires sexuels, et troubles cognitifs entre autres).
Etant donné que le cerveau est un organe excitable, il est également possible de recourir à des méthodes de stimulation cérébrale telles que l’électro-convulsivothérapie (ECT) et la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS). Cette dernière technique à visée antidépressive s’est considérablement développée ces dernières années et a été approuvée aux Etats-Unis par la Food and Drug Administration (FDA), en octobre 2008, pour le traitement de patients atteints de dépression majeure unipolaire n’ayant pas répondu à au moins un traitement antidépresseur.5
La TMS est une technique de stimulation cérébrale non invasive, introduite par Anthony Barker et son équipe en 1985. Fondée sur la loi d’induction électromagnétique mutuelle, elle permet de moduler la neurophysiologie cérébrale par l’intermédiaire d’impulsions électromagnétiques. Celles-ci sont capables d’induire, entre autres, des mouvements en stimulant directement le cortex moteur afin d’en mesurer la connectivité et l’excitabilité. La TMS facilite également les investigations des fonctions de différentes zones corticales et sous-corticales au-delà de ses applications thérapeutiques. Un courant électrique alternatif intense et ultra-bref, de fréquence et d’intensité variables, est déchargé au sein d’une bobine conductrice appliquée au contact du cuir chevelu et connectée à un stimulateur magnétique (figure 1). A son tour, ce courant génère un champ magnétique intense (1,5-2,5 Tesla) à variation rapide dans le temps et perpendiculaire à ce courant en direction du cortex cérébral. Le champ magnétique génère ensuite un courant électrique cortical pouvant activer non seulement des circuits interneuronaux locaux, mais également ceux qui se projettent sur des structures à distance.6,7
Stimulateur magnétique et bobine de stimulation montée sur un bras
La rTMS, c’est-à-dire la stimulation appliquée sous forme de trains d’impulsions électromagnétiques déchargées de manière répétée pendant un laps de temps et selon des paramètres de stimulation bien définis (tableau 1), peut avoir des effets thérapeutiques dans de nombreuses pathologies psychiatriques, notamment dans la dépression. Dans le cas de la dépression majeure, la physiopathologie soustend en partie un dysfonctionnement métabolique et électrophysiologique du lobe préfrontal gauche, des connections préfronto-cingulo-thalamiques 8 et une dysrythmie des oscillations neuronales thalamo-corticales.9 La rTMS exerce son effet antidépresseur par l’intermédiaire de l’activation du cortex préfrontal dorsolatéral gauche (hypométabolisme préfrontal gauche et hypermétabolisme préfrontal droit dans la dépression),10 de son effet activateur sur la neurotransmission dopaminergique,11 et de l’inhibition du cortex préfrontal dorsolatéral droit et des zones limbiques (amygdales, thalamus, cingulum antérieur), impliquées dans la régulation de l’humeur et elles-mêmes connectées au cortex préfrontal.12 Par conséquent, la rTMS «normaliserait» les dysfonctionnements observés au niveau de la modulation du débit sanguin et de l’excitabilité cérébrale préfrontale, avec de surcroît des effets potentiellement neurotrophiques et neuroplastiques.13–16
Paramètres de stimulation appliqués dans la rTMS
La majorité des études clinique, menées avec la rTMS, dans le traitement des troubles neuropsychiatriques s’est penchée sur la sécurité et l’efficacité de cette technique dans le traitement des dépressions unipolaires et bipolaires, plus particulièrement dans celle de la DRT.17,18
Les deux premières études dans ce domaine ont examiné l’effet de la rTMS appliquée sur le vertex chez des sujets déprimés.19,20 Toutefois, ce sont les cortex préfrontaux dorso-latéraux gauche (CPFDLG) et droit (CPFDLD) qui sont rapidement devenus les cibles de choix de la rTMS avec l’application de hautes (HF) et de basses fréquences (BF) à visée excitatrice et inhibitrice respectivement.
Il est important de souligner que la rTMS, qui ne requiert pas d’anesthésie, est une technique qui est bien tolérée avec un nombre restreint et rare d’effets indésirables le plus souvent légers et transitoires (essentiellement des céphalées, 20%).21,22 La rTMS peut très rarement induire des crises comitiales (< 0,5%),21,22 et la seule contre-indication absolue est la présence de matériel ferromagnétique intracrânien ou de dispositifs implantés de neurostimulation.
L’innocuité et l’efficacité démontrée de cette technique comme alternative thérapeutique du trouble dépressif majeur nous ont conduits à faire une revue de la littérature pour faire un état des lieux et pour analyser l’évolution de l’indication de cette méthode dans la DRT.
Les données utilisées pour cette revue de la littérature ont été identifiées par une recherche bibliographique sur Pubmed/Medline des articles publiés en anglais et en français depuis 1985, dans le domaine de la rTMS et de la dépression. Les mots-clés principaux utilisés pour la recherche sont transcranial magnetic stimulation, rTMS, depression, major depression, et treatment-resistant depression.
Nous avons retrouvé 80 articles concernant des études randomisées et contrôlées, dont 33 études avec rTMS HF contrôlées par placebo, 7 études avec rTMS BF contrôlées vs placebo, 8 études rTMS HF vs BF, 9 études rTMS bilatérales vs placebo, 12 études rTMS + antidépresseurs (AD) vs AD, 3 études rTMS vs AD et 9 études comparant la rTMS et l’ECT ainsi que 19 méta-analyses.
Depuis 1996, un peu plus de 80 études contrôlées, randomisées en double aveugle, et des études comparatives ont été menées et ont inclus plus de 4000 patients déprimés dont 71% de sujets pharmaco-résistants (DRT). Le tableau 2 reprend et catégorise l’ensemble de ces études contrôlées.
Descriptif des études contrôlées de rTMS
Quarante études contrôlées, randomisées en double aveugle, ont comparé la sécurité et l’efficacité de la rTMS du cortex préfrontal dorso-latéral gauche, CPFDLG HF et du cortex préfrontal dorso-latéral droit, CPFDLD BF à la rTMS placebo. Parmi ces études, 33 ont comparé la rTMS HF du CPFDLG à la rTMS placebo. 21 études étaient positives 23–26 témoignant d’un effet statistiquement significatif de la condition active, comparée au placebo et montrant ainsi une efficacité de la rTMS active supérieure au placebo malgré un faible taux de répondeurs dans certains cas. Douze études étaient négatives 23–26 témoignant de l’absence de différence significative en termes de taux de répondeurs et de rémission entre groupes actifs et placebo avec parfois une amélioration significative des scores dans les deux groupes même avec un faible taux de répondeurs (par exemple, réponse significative au placebo). Par ailleurs, les études négatives étaient caractérisées par un nombre limité de stimulations par séance, de faibles intensités de stimulation (80% MT), des durées de traitement brèves (5-10 jours), un placebo probablement actif,27 et un nombre restreint de sujets (faible puissance statistique pour pouvoir détecter une différence significative entre groupes actifs et placebo).
Suite aux résultats encourageants de la première étude contrôlée de rTMS BF, publiée en 1999 (taux de répondeurs 49% chez 67 sujets déprimés dans le groupe actif et 25% dans le groupe placebo),28 six autres études contrôlées, randomisées en double aveugle, ont comparé la rTMS BF du CPFDLD (1-2 Hz) à un placebo dont quatre avec des résultats positifs.25,29,30
Huit études dont sept positives ont comparé la rTMS HF du CPFDLG à la rTMS BF du CPFDLD 25,31 et ont conclu à une efficacité comparable des deux types de stimulation, malgré des différences dans le nombre de séances (10 à 30) et de stimulations par séance (120 en BF à 3500, voire plus en HF). Par contre, les quelques études qui se sont penchées sur l’application de la rTMS bilatérale (stimulation du CPFDLD puis gauche au cours d’une même séance avec de la BF et de la HF respectivement) ont soit démontré aucune supériorité à la rTMS unilatérale gauche ou droite, ou bien une supériorité à la rTMS unilatérale gauche ou droite ou à un placebo.32 Certaines études ont même rapporté aucune efficacité de la rTMS bilatérale comparée à la rTMS unilatérale gauche, droite ou au placebo.32 Dans l’étude de Fitzgerald et coll. 2011,33 la rTMS bilatérale BF du CPFDLG et droit était efficace remettant en question la notion de latéralisation dans le choix des fréquences (par exemple, HF à gauche et BF à droite).
Dans un grand nombre d’études cliniques, menées avec la rTMS, le traitement médicamenteux antidépresseur ainsi que d’autres traitements pharmacologiques n’étaient pas interrompus dans les bras actifs et placebo ce qui laisserait à penser que, dans les études positives, l’efficacité de la rTMS serait probablement liée à un effet potentialisateur des AD jugés non efficaces avant l’introduction d’un traitement par rTMS. En contrepartie, douze études dont onze contrôlées et une étude naturalistique ont investigué l’effet potentialisateur de 2-4 semaines de rTMS HF du CPFDLG et BF du CPFDLD 25,26,34 en association avec des AD (citalopram, escitalopram, venlafaxine, sertraline, amitryptiline) introduits simultanément avec la rTMS comme traitements adjuvants. Parmi ces études, six ont conclu non seulement à une meilleure efficacité de l’association rTMS-AD comparée à un AD en monothérapie (indépendamment de l’AD introduit) non seulement en termes de taux de réponse et de rémission mais également en termes de rapidité d’action antidépressive.34
Trois études ont comparé la rTMS préfrontale HF et BF, l’une à la venlafaxine (150-375 mg par jour),35 la deuxième à la clomipramine 36 et la troisième à la fluoxétine (20 mg par jour) chez des sujets déprimés, souffrant de maladie de Parkinson.37 Ces études n’ont montré aucune différence entre les deux groupes en termes d’efficacité et de taux de répondeurs.34
Neuf études ont comparé l’ECT (unilatéral, bilatéral) à la rTMS HF ou BF sur deux à six semaines et ont, pour la plupart, conclu à une supériorité de l’ECT comparée à la rTMS dans le traitement de la DRT et plus particulièrement la dépression psychotique.38,39 Quatre études ont néanmoins conclu à une efficacité similaire de la rTMS et de l’ECT chez les sujets dépressifs non psychotiques, bien que dans ces mêmes études, l’ECT ait été légèrement supérieure à court terme quant au taux de rémission.39 L’ECT a occasionné plus d’effets secondaires cognitifs (amnésie rétrograde) que la rTMS.40 En conclusion, l’ECT demeure plus efficace que la rTMS dans le traitement des dépressions résistantes y compris la dépression avec caractéristiques psychotiques, la rTMS étant inefficace dans cette forme clinique.
Les effets antidépresseurs de la rTMS peuvent durer dans le temps et cette technique peut être utilisée comme traitement de maintenance à moyen et long termes bien que très peu d’études se soient penchées sur cet aspect de l’application de la technique. Dans une étude ouverte, réalisée chez des sujets DRT ayant répondu soit à l’ECT, soit à la rTMS dans une première étude contrôlée, il n’y avait pas de différences dans les deux groupes en termes de taux de rechute à six mois (20%).41 Une étude récente a montré que sur 99 sujets qui avaient répondu à la rTMS et avaient ensuite reçu des AD dans le but d’éviter des rechutes, 10% avaient rechuté dans un intervalle de temps de six mois et près de la moitié avaient répondu de nouveau à la rTMS.42 Deux autres études ont également montré que 10-20% des sujets DRT qui avaient répondu à des séances de rTMS rechutaient en moyenne deux à cinq mois après la fin du traitement alors que 58% des sujets avaient maintenu une rémission sans adjonction d’AD.43,44 Un nombre très limité d’études à long terme a montré une efficacité de la rTMS de maintenance de l’ordre de 50-70% (maintien de la rémission sans adjonction nécessaire d’AD) sur six mois à six ans (1-2 séances/semaine).45
Ces vingt dernières années, un grand nombre d’études cliniques sur la rTMS a été réalisé chez des milliers de sujets sains ainsi que chez des sujets atteints de pathologies neurologiques et psychiatriques. Dans un premier temps, les études ouvertes et contrôlées étaient hétérogènes en termes de qualité méthodologique, de paramètres de stimulation, de choix des populations cibles, de définition de la pharmaco-résistance, et de l’inclusion d’un traitement placebo dont la qualité était souvent contestable.46–53 De plus, les études n’incluaient que peu de sujets et le traitement durait deux semaines tout au plus avec des paramètres de stimulation (intensité de stimulation, nombre d’impulsions par séance) assez faibles en partie pour des raisons de sécurité.22 Selon les résultats des premières méta-analyses, tous ces éléments ainsi que la faible puissance statistique de ces études ne permettaient pas d’émettre de recommandations au niveau des preuves d’efficacité de cette technique même avec des études jugées positives.46–53
Plus récemment, des études à plus grands effectifs et avec des paramètres de stimulation plus intenses et moins hétérogènes ont été réalisées dans le respect des consignes de sécurité.21,22 Ces études ont permis la mise en place de recommandations au niveau des preuves de sécurité et d’efficacité de cette technique avec des études contrôlées positives démontrant que la technique rTMS constitue une alternative thérapeutive efficiente pour le trouble dépressif et surtout pour la DRT non psychotique.21,22,53 En effet, une supériorité statistiquement significative de la rTMS HF ou BF active, comparée au placebo avec des taux de réponses de l’ordre de 50 à 60% et de rémissions de 20 à 40% a été démontrée dans les études multicentriques à grands effectifs, chez des sujets DRT n’ayant pas répondu à au moins deux AD prescrits de manière adéquate.54–56 Il est intéressant de noter à ce sujet que, selon les résultats de l’étude STAR*D, il a été montré que le taux de rémissions moyen chez des sujets qui n’avaient pas répondu à deux AD était de 13,7% au bout de dix à douze semaines de traitement avec un troisième AD.3,57
Il a été retrouvé un effet potentialisateur de la rTMS en adjonction avec des AD introduits simultanément en termes de taux de réponse et de rémission et de rapidité d’action antidépressive.34
Par ailleurs, malgré la supériorité de l’ECT comparée à la rTMS dans le traitement de la DRT et plus particulièrement la dépression psychotique, il est probable qu’avec l’utilisation de paramètres de stimulation plus intenses et une durée de traitement plus longue, la rTMS pourrait être aussi efficace que l’ECT dans le traitement de la DRT.38
Bien que la médecine basée sur les preuves soit principalement fondée sur des études contrôlées randomisées de bonne qualité, les sujets inclus dans ces essais cliniques sont rarement représentatifs de la population générale en raison de l’application de critères d’exclusion stricts. Par conséquent, la généralisation de ces résultats dans la pratique clinique de tous les jours demeure quelque peu limitée. Dans ce contexte, une étude naturalistique récente, à grands effectifs (N = 307) a été menée dans des cliniques privées chez des sujets DRT avec des taux de réponse de 58% et de rémission de 37,1%, parallèlement à une amélioration statistiquement significative du niveau de fonctionnement global (physique, psychique) chez les sujets qui ont bénéficié de ce traitement.56
Au niveau des paramètres de stimulation, il ressort de l’analyse de plusieurs études que la rTMS est significativement plus efficace dans le traitement de la DRT lorsque le nombre de séances est bien supérieur à 10 (en moyenne 26 séances pour obtenir une rémission complète),58 le nombre de stimulations délivrées par séance est supérieur à 2000 (3000-4000 stimuli par séance en HF et ≥ 1200 stimuli par séance en BF continue seulement et non pas intermittente).59 Quant à l’intensité de stimulation, celle-ci devrait être supérieure à 100% MT (par exemple 120% MT à 10 Hz).54,60,61 Il est important de préciser, que plus l’intensité de stimulation est élevée, plus il est possible de stimuler des zones plus larges et plus profondes.21,22,62
Concernant la fréquence de stimulation, c’est le côté hémisphérique qui prime puisque les quelques études comparatives qui se sont penchées sur l’utilisation de différentes fréquences (1 Hz, 5, 10, 15 ou 20 Hz) n’ont pas démontré de différences significatives entre ces différentes fréquences à condition que ce soit le cortex préfrontal gauche qui soit stimulé avec de la HF (≥ 5Hz) 63,64 et le cortex préfrontal droit avec de la BF (1 Hz).65 Il est parfois concevable de stimuler le CPFDLG avec de basses fréquences.33,61 Il a également été rapporté que les sujets n’ayant pas répondu à plusieurs séances de rTMS HF du CPFDLG répondent significativement à la rTMS BF du CPFDLD.33
Quant à la cible à stimuler, la plupart des études contrôlées de rTMS dans la dépression ont appliqué un ciblage du CPFDLG ou droit selon une procédure topographique «standard» (point localisé 5 cm en avant de la représentation cortico-motrice de la main ou «hot spot moteur»). Toutefois, même si elle aboutit à des effets antidépresseurs, cette méthode de ciblage ne tient pas compte des variations interindividuelles de la morphologie du cerveau. Seuls, Fitzgerald et coll. (2009) (N = 51 sujets DRT) 66 ont utilisé un système de neuronavigation pour cibler la stimulation précisément sur le CPFDLG (jonction des aires de Brodmann 46 et 9) et ont comparé cette méthode à la procédure «standard» des 5 centimètres. Les sujets randomisés dans le bras neuronavigation ont mieux répondu à la rTMS dans l’ensemble.
Cette revue de la littérature nous a permis de constater que la stimulation magnétique transcrânienne répétée à visée antidépressive s’est considérablement développée ces dernières années et il est important de mentionner que cette technique associe la sécurité et l’efficacité ainsi que la rapidité d’action pour le traitement de la dépression unipolaire et bipolaire résistante. En effet, si nous tenons compte des résultats des méta-analyses les plus récentes, l’utilisation de la rTMS en monothérapie ou en adjonction avec des AD dans le traitement de la DRT non psychotique devrait figurer dans l’arsenal thérapeutique de la DRT à michemin entre les antidépresseurs et les stratégies de potentialisation d’un côté et de l’ECT de l’autre.
