Tabagisme et système digestif : une relation complexe. Partie 1 : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et consommation de tabac
Résumé
Les effets du tabagisme sur les maladies inflammatoires intestinales sont peu connus. Pourtant, cette problématique peut se rencontrer facilement en ambulatoire. Les fumeurs ont un risque doublé de développer une maladie de Crohn qui est chez eux plus active. Ce surrisque diminue significativement déjà après une année de sevrage. On trouve un effet opposé dans la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH), où le tabagisme joue un rôle protecteur sur le développement et l’activité de la maladie. L’arrêt du tabac provoque une augmentation transitoire du risque de développer une RCUH. La poursuite du tabagisme ne se justifie cependant pas chez ces patients au vu des risques d’atteintes extradigestives à long terme. Il est donc important de conseiller à tous les fumeurs atteints de maladies inflammatoires intestinales d’arrêter de fumer.
Introduction
Le tabagisme est la première cause de décès évitables dans le monde et reste une question majeure de santé publique.1 Outre les atteintes d’organes les plus fréquentes et les mieux connues (cardiovasculaire, cancer, pulmonaire), le tabac provoque également des modifications au niveau digestif. Il influence l’évolution des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), curieusement et de manière non expliquée, de façon opposée. En effet, on observe un effet défavorable dans la maladie de Crohn (MC), mais paradoxalement «bénéfique» dans la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH).
Dans le canton de Vaud, la prévalence des MICI est de 206 cas/100 000 habitants (51% MC, 49% RCUH), et environ 12 000 personnes sont touchées en Suisse.2 Dans le monde, la prévalence s’élève jusqu’à presque 400/100 000 habitants.3 L’impact sur la qualité de vie et le caractère chronique de ces maladies les rendent très invalidantes. La prise en charge est loin d’être simple, associant thérapies médicamenteuses et chirurgicales.
Épidémiologie et pathogenèse
La MC et la RCUH sont des maladies chroniques intestinales évoluant par poussées et phases de rémission. Elles touchent les deux sexes (rapport hommes : femmes 0,8 pour la MC et 1,5 pour la RCUH), avec un pic d’incidence entre 20 et 40 ans, la MC survenant en moyenne dix ans plus tôt que la RCUH.4
En Europe, l’incidence de la MC est estimée entre 3-7/100 000 habitants, et 6/100 000 habitants pour la RCUH.5,6 La prévalence en Europe varie de 27 à 106/100 000 habitants pour la MC et de 80-157/100 000 pour la RCUH.7 On note un gradient Nord-Sud avec une prévalence augmentée dans les pays industrialisés.7 A noter que dans les pays d’Asie et d’Amérique du Sud, l’incidence augmente en parallèle avec le niveau socio-économique.3,8
La pathogenèse de ces maladies est encore mal comprise. Elle implique des facteurs génétiques et environnementaux, ainsi que le système immunitaire et le microbiome intestinal (population bactérienne de l’intestin). On observe notamment une activation inadaptée du système immunitaire par des bactéries intestinales, et un déséquilibre de ce microbiote (dysbiose).9
Tabac et MICI, pathogenèse
Il existe actuellement plusieurs hypothèses concernant l’effet du tabac sur la pathogenèse des MICI, ne s’excluant pas entre elles et pouvant coexister.10 Ces effets sont schématisés dans la figure 1.
Mécanismes du tabagisme sur les maladies inflammatoires intestinales
Tout d’abord, il existe une action immuno-modulatrice locale par le tabac, avec modification des réponses immunes de la muqueuse intestinale. La production de cytokines, notamment les interleukines IL-8, IL-1β et TNFα pour les plus importantes, va donc être influencée.5 Ces dernières vont contribuer à l’orientation vers un profil pro-inflammatoire Th1 ou Th2, déterminant l’expression lésionnelle prédominante, Crohn ou RCUH.11 En effet, la MC est caractérisée par un profil Th1 (réponse cellulaire) et la RCUH par Th2 (humorale).
Deuxièmement, la nicotine augmente la production de mucine par l’épithélium colique,12 production qui est justement diminuée par la muqueuse malade dans la RCUH, mais pas dans la MC.13 Ceci pourrait expliquer en partie l’effet différencié du tabac sur ces deux maladies. De plus, la nicotine provoque aussi une action anti-inflammatoire en inhibant la synthèse locale colique d’eicosanoïdes (prostaglandines et leucotriènes), ce qui diminuerait le risque de poussées dans la RCUH.14
Une troisième hypothèse est que l’effet procoagulant du tabac, associé à l’augmentation sanguine de la concentration de monoxyde de carbone, favorise la survenue de microthromboses des vaisseaux mésentériques de la sousmuqueuse. Dans le contexte d’une MC avec présence de lésions vasculaires chroniques de la microcirculation intestinale, le tabagisme accroît le phénomène ischémique et donc aggrave les lésions muqueuses ainsi que les risques de complications perforantes/fistulisantes.15 Inversement dans la RCUH, où une augmentation anormale du flux sanguin rectal a été observée, un ralentissement du flux par le tabagisme pourrait participer à l’effet bénéfique de la cigarette dans cette maladie.16
Le tabac augmente la peroxydation des lipides et génère des radicaux libres.17 Ce phénomène entretient les lésions inflammatoires muqueuses dans le cadre de la MC qui se caractérise déjà par une diminution du potentiel antioxydant.
Finalement, la consommation de tabac provoque une diminution de la motilité intestinale, ainsi qu’une altération de la perméabilité intestinale et un défaut de clairance bactérienne lié à une déficience fonctionnelle des macrophages.18 Ceci pourrait également jouer un rôle délétère dans la MC.
Malgré ces effets notables, le rôle du tabac dans les MICI reste inférieur à celui de la prédisposition génétique. Le tabac n’a par exemple quasi pas d’influence sur les MICI chez les Juifs d’Israël, où l’on retrouve une forte incidence de MICI. Cependant, la consommation de tabac peut orienter l’expression phénotypique chez des patients prédisposés à une MICI. En effet, des études ont montré une concordance élevée entre les habitudes tabagiques et le phénotype de MICI chez les membres d’une même famille, une MC se développant chez les fumeurs et une RCUH chez les non-fumeurs.19 Le même phénomène peut être observé dans les fratries de jumeaux.20
Maladie de crohn et tabagisme
Cas clinique
Monsieur M. C. est un jeune patient de 35 ans connu pour des antécédents de dépendance à l’alcool et au cannabis. Il a arrêté sa consommation d’alcool mais poursuit une consommation régulière de cannabis (4-5 joints par jour) et de cigarettes (environ 20 par jour). Le patient présente des troubles digestifs avec des douleurs abdominales crampiformes, des diarrhées et une perte de poids qui motivent une colonoscopie. Cette dernière met en évidence une inflammation chronique, focalement transmurale au niveau de l’estomac, du duodénum et de l’iléon compatible avec une maladie de Crohn. Un traitement immunomodulateur et immunosuppresseur d’azathioprine et de prednisone est débuté. Question : quels bénéfices le patient peut-il avoir à arrêter de fumer et comment le motiver ?
Maladie de Crohn
La MC est une atteinte inflammatoire pouvant toucher l’ensemble du tractus digestif (de la bouche à l’anus), de manière segmentaire et transmurale (toutes les couches de la paroi intestinale sont atteintes). Son évolution naturelle est ponctuée de phases de poussées inflammatoires et de rémissions. Son caractère inflammatoire transmural induit des complications de types sténosantes ou perforantes (fistules, abcès). Chez les personnes atteintes de MC, on observe une tendance vers un risque augmenté de développer un cancer colorectal sans qu’il soit statistiquement significatif.21 En revanche, le risque de mortalité (toutes causes confondues) est plus élevé par rapport à la population générale.22
Crohn et tabagisme
Parmi les facteurs environnementaux, le tabac est le seul facteur reconnu favorisant la MC.23 En effet, il a été observé pour la première fois dans les années 1980 que la proportion de fumeurs dans une population de sujets avec MC était supérieure à celle d’une population témoin appariée pour le sexe et l’âge.24 Il a ainsi été suggéré que les fumeurs ont un risque doublé de développer une MC par rapport aux non-fumeurs. Ce risque est retrouvé plus tard dans d’autres études, notamment prospectives, et une méta-analyse a confirmé l’augmentation de développer une MC chez les fumeurs comparé aux non-fumeurs (Odds ratio (OR) : 1,76 ; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) : 1,40-2,22) (tableau 1).25 Ce surrisque n’apparaît pas clairement dépendant de la dose de cigarettes quotidienne ou cumulée.
Influence du tabagisme sur les maladies inflammatoires intestinales
Chez les fumeurs atteints de MC, l’évolution de la maladie est aggravée à plusieurs niveaux par rapport aux non-fumeurs (tableau 1).23 Il existe un risque augmenté de poussées (RR : 1,35 ; IC 95% : 1,03-1,76),26 ainsi qu’un risque augmenté de développer des complications perforantes (abcès, fistules).27 On note un recours à une corticothérapie systémique et aux immunosuppresseurs plus fréquent.28 On observe également une augmentation du risque de récidives postchirurgicales à la fois sur le plan clinique (taux de récidives à cinq ans 75 vs 40%) et endoscopique (à un an 70 vs 35%).29,30 cependant, cette augmentation n’est pas observée chez les patients traités par immunosuppresseurs.29 Chez les personnes souffrant de MC, une relation dose-effet a pu être mise en évidence, les gros fumeurs présentant une maladie plus active et un important risque de rechute.29,30 Cependant, un tabagisme à moins de dix cigarettes/jour représente aussi un risque augmenté par rapport aux non-fumeurs en termes d’activité de la maladie et de besoins thérapeutiques.31
Les femmes jeunes semblent être plus sensibles à l’effet délétère du tabac avec une maladie plus sévère (pancolite significativement plus fréquente) et survenant à un âge plus précoce.32 Le tabac semble également avoir un effet sur la localisation des lésions, avec une prévalence plus forte de la maladie iléale, et moindre de l’atteinte colique, chez les fumeurs.33 Dans l’ensemble, la consommation de tabac est associée à une moins bonne qualité de vie des patients atteints de MC.34
Arrêt du tabagisme
Une étude prospective, sur 59 patients atteints de MC ayant cessé de fumer, a démontré que les bénéfices du sevrage tabagique s’observent déjà après une année d’abstinence, tant au niveau des poussées aiguës que des besoins thérapeutiques.35 En effet, après un an d’arrêt du tabagisme, il a été observé que les sujets sevrés avaient un risque de poussées diminué de 65% par rapport aux patients qui continuaient à fumer et avaient moins recours aux traitements par corticoïdes ou immunosuppresseurs.35 Il n’y avait cependant pas d’effet sur le taux d’interventions chirurgicales, possiblement dû au suivi court (moyenne de 29 mois). Concernant le taux de récidives postchirurgicales (clinique et endoscopique) chez les anciens fumeurs, il rejoint celui des non-fumeurs après une année de sevrage.29,36
Chez les anciens fumeurs, le risque de développer une MC redevient similaire à celui de quelqu’un qui n’a jamais fumé après quatre années de sevrage en passant par un risque transitoirement augmenté (OR : 1,5-1,8 ; IC 95% : 1,33-2,51).25,37
Recommandations pratiques
Le tabagisme étant un facteur important et réversible de complications dans la MC, encourager les patients fumeurs, même «légers», à arrêter de fumer constitue un des premiers pas dans le contrôle de la maladie.23,38 L’efficacité à douze mois d’interventions combinant un soutien psychologique et un traitement substitutif de nicotine chez les patients atteints de MC est de l’ordre de 10% dans une population de sujets volontaires et de 15% s’il est instauré dans une période périopératoire.39 A noter encore que la substitution nicotinique ne majore pas les symptômes de la MC,39 ce qui suggère que l’effet du tabagisme n’est pas dû à la nicotine, mais à d’autres substances du tabac. Cela ouvre une porte intéressante pour la cigarette électronique !
Rectocolite ulcéro-hémorragique et tabagisme
Cas clinique
Monsieur R. S., 41 ans, fumeur chronique, est connu pour une RCUH diagnostiquée en 2007 lors d’une poussée initiale étendue (pancolite). Cinq ans après, il est hospitalisé pour une nouvelle poussée aiguë sévère, alors qu’il se trouve sans traitement au long cours. Après une bonne réponse aux stéroïdes intraveineux, puis oraux, ce traitement est diminué progressivement et le relai est pris avec un traitement d’azathioprine. Prétextant une intolérance peu spécifique au traitement (troubles urinaires), le patient interrompt spontanément son traitement. Revu à la consultation sur une période de six mois, il se trouve en rémission clinique, biologique et endoscopique. De surcroît, il refuse d’entrer en matière concernant l’arrêt du tabac.
Questions : cette évolution bénigne de sa maladie est-elle de nature intrinsèque ? La consommation de tabac chronique a-t-elle un rôle protecteur ?
Rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH)
La RCUH est une maladie inflammatoire intestinale qui se différencie de la MC par une atteinte exclusivement colique, continue et superficielle (uniquement au niveau mucosal). Les complications sont des lésions ulcéreuses profondes et sévères, voire le développement d’un mégacôlon dans le cadre d’une colite aiguë fulminante, et un risque augmenté de cancer colorectal à long terme. La RCUH est associée à la cholangite sclérosante primitive dans 5% des cas, cette association augmentant le risque de cancer colorectal chez ces patients.40
RCUH et tabagisme
Lors d’une étude populationnelle en 1981, il a été remarqué que la proportion de fumeurs était très faible (8%) chez les personnes souffrant de RCUH par rapport à une population adulte appariée pour l’âge et le sexe (44%).41 Une méta-analyse relativement récente a confirmé l’effet protecteur du tabac (OR : 0,58 ; IC 95% : 0,45-0,75).25 Cependant, cet effet semble suspensif, c’est-à-dire qu’il disparaît à l’arrêt de la consommation du tabac. L’effet protecteur du tabagisme sur la RCUH est augmenté chez les hommes par rapport aux femmes et en cas de consommation quotidienne élevée, indépendamment de la consommation cumulée.37
Chez des patients fumeurs atteints de RCUH, la fréquence de poussées et d’hospitalisations,42 l’utilisation de corticoïdes (52 vs 63%, p = 0,05) et le taux de colectomies (32 vs 42%, p = 0,04) sont abaissés par rapport aux non-fumeurs.43 Une méta-analyse incluant un total de 1489 sujets atteints de RCUH a conclu à un effet protecteur du tabagisme sur le risque de colectomie (OR : 0,57 ; IC 95% : 0,38-0,85).44 Le risque de développer un cancer colorectal chez les fumeurs avec RCUH semble également diminué comparé aux non-fumeurs sans toutefois être statistiquement significatif (RR : 0,15 ; IC 95% : 0,02-1,25).45 Après chirurgie avec anastomose iléo-anale, le développement d’une pouchite (inflammation du réservoir iléal) est beaucoup plus fréquent chez les non-fumeurs.46
Arrêt du tabagisme
De façon cohérente avec l’effet suspensif mentionné cidessus, l’arrêt du tabac augmente transitoirement le risque de développer une RCUH par rapport à la population de non-fumeurs (OR : 1,64 ; IC 95% : 1,36-1,98) ;37 cette augmentation du risque persiste durant les deux à trois ans qui suivent l’arrêt, de façon légèrement plus marquée chez les hommes.32,47
Chez les fumeurs atteints de RCUH qui arrêtent de fumer, la maladie devient significativement plus active. Une étude prospective a suivi 32 patients atteints de RCUH arrêtant de fumer.48 Après l’arrêt du tabac, on a pu observer des poussées plus fréquentes (54 vs 35%, p < 0,01) et des hospitalisations plus nombreuses (9 vs 4% personnes/année, p < 0,05), de même qu’un recours plus fréquent à une corticothérapie (3 vs 13% personnes/année, p < 0,01) chez les fumeurs qui ont arrêté comparés à ceux qui poursuivent leur habitude tabagique.
Une grande proportion des poussées de RCUH observées chez les femmes enceintes pourrait être expliquée par l’arrêt du tabac.49
Lors de rechute, la reprise du tabagisme permet d’améliorer la clinique chez un tiers à la moitié des patients, les gros fumeurs (> 20 cigarettes/jour) étant ceux qui bénéficient le plus de la reprise du tabagisme.48 Chez des patients non fumeurs avec RCUH se mettant à fumer au cours de leur maladie, on observe une diminution du nombre de poussées annuelles.50
Recommandations pratiques
Etant donné que le tabagisme semble avoir une influence positive sur l’évolution de la RCUH, motiver les patients fumeurs à arrêter est plus difficile. Néanmoins, il faut garder à l’esprit que l’effet protecteur apporté par le tabac dans la RCUH ne contrebalance pas les conséquences extradigestives du tabagisme à long terme.
Le soutien au sevrage sera similaire à celui de la population générale. Le patient devra être informé du risque d’augmentation de l’activité de sa maladie, le cas échéant le traitement médical devra être intensifié. A noter encore que l’aggravation de la maladie suite à l’arrêt du tabac étant progressive et ne survenant pas de façon «aiguë» (rebond), il n’y a pas lieu d’organiser une surveillance particulière au moment du sevrage.39
Un traitement par substitution de nicotine transdermique à dose maximale lors de poussées modérées de RCUH a montré un effet favorable sur le plan clinique (induction de rémission) par rapport au placebo (OR : 2,56 ; IC 95% : 1,02-6,45).51 Il n’y a pas de bénéfices significatifs des substituts nicotiniques sur le plan endoscopique10,52 ni lors de l’administration rectale.53 En traitement d’entretien (15 mg/j), la nicotine ne permet pas de prévenir la survenue des poussées.54 Ses indications thérapeutiques restent donc marginales.
Un intérêt suggéré pour ce traitement pourrait être chez les patients récemment sevrés qui envisagent de reprendre le tabagisme dans le but de contrôler leur maladie.
Conflit d’intérêts
Le Dr Juillerat déclare avoir fait des présentations ou des activités de consultant auprès des firmes Vifor, AbbVie, Merck Sharp and Dohme, UCB et Takeda. Ces activités n’ont aucunement influencé la rédaction et le contenu de ce manuscrit.
Implications pratiques
> Dans la maladie de Crohn (MC), le tabagisme aggrave la maladie en termes de poussées, de complications et de récidives postchirurgicales
> Dans la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH), le tabagisme a un effet protecteur suspensif, avec une maladie plus active à l’arrêt du tabac, nécessitant une certaine prudence
> Dans la RCUH, un traitement d’entretien par substitution nicotinique ne permet pas de prévenir les poussées. A doses plus élevées lors d’épisodes aigus, l’effet est favorable mais avec des réactions d’intolérance fréquentes
> La poursuite du tabagisme dans la RCUH ne se justifie pas, les effets bénéfiques ne contrebalançant pas les atteintes extradigestives à long terme
Bibliographie
-
Prevalence of inflammatory bowel disease in the Canton of Vaud (Switzerland) : A population-based cohort study. J Crohns Colitis 2008 (2) [Medline]
-
Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease : Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology 2004 (126) [Medline]
-
Smokers with active Crohn’s disease have a clinically relevant dysbiosis of the gastrointestinal microbiota. Inflamm Bowel Dis 2012 (18) [Medline]
-
Inflammatory bowel disease and smoking : A review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis 2004 (10) [Medline]
-
The influence of cigarette smoking on cytokine levels in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 1999 (5) [Medline]
-
Stimulation of colonic mucin synthesis by corticosteroids and nicotine. Clin Sci (Lond) 1996 (91) [Medline]
-
Increased production of oxygen free radicals in cigarette smokers. Int J Exp Pathol 1991 (72) [Medline]
-
Phagocytosis and killing of Listeria monocytogenes by alveolar macrophages : Smokers versus nonsmokers. J Infect Dis 1988 (158) [Medline]
-
In siblings with similar genetic susceptibility for inflammatory bowel disease, smokers tend to develop Crohn’s disease and non-smokers develop ulcerative colitis. Gut 2002 (51) [Medline]
-
Mortality and causes of death in Crohn’s disease : Follow-up of a population-based cohort in Copenhagen County, Denmark. Gastroenterology 2002 (122) [Medline]
-
Crohn’s disease and ulcerative colitis are associated with elevated standardized mortality ratios : A meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2013 (19) [Medline]
-
Effects of current and former cigarette smoking on the clinical course of Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1999 (13) [Medline]
-
Tobacco consumption and disease duration are associated with fistulizing and stricturing behaviors in the first 8 years of Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2003 (98) [Medline]
-
Effects of cigarette smoking on the long-term course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1996 (110) [Medline]
-
The association of cigarette smoking with a high risk of recurrence after ileocolonic resection for ileocecal Crohn’s disease. Surg Today 1999 (29) [Medline]
-
Effects of light smoking consumption on the clinical course of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009 (15) [Medline]
-
Gender differences in the response of colitis to smoking. Clin Gastroenterol Hepatol 2004 (2) [Medline]
-
Defining complex contributions of NOD2/CARD15 gene mutations, age at onset, and tobacco use on Crohn’s disease phenotypes. Inflamm Bowel Dis 2003 (9) [Medline]
-
Smoking cessation and the course of Crohn’s disease : An intervention study. Gastroenterology 2001 (120) [Medline]
-
Crohn’s disease patients who quit smoking have a reduced risk of reoperation for recurrence. Am J Surg 2004 (187) [Medline]
-
A meta-analysis of the role of smoking in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1989 (34) [Medline]
-
Review article : Smoking cessation as primary therapy to modify the course of Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005 (21) [Medline]
-
Effects of cigarette smoking on the clinical course of ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1988 (23) [Medline]
-
Tobacco and IBD : Relevance in the understanding of disease mechanisms and clinical practice. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004 (18) [Medline]
-
Smoking may prevent pouchitis in patients with restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Gut 1996 (38) [Medline]
-
Time relationships between cessation of smoking and onset of ulcerative colitis. Digestion 1987 (37) [Medline]
-
Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis. . Am J Gastroenterol 2001 (96) [Medline]
-
Effects of smoking on the presentation and clinical course of inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997 (9) [Medline]
-
Transdermal nicotine for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2004 [Medline]
-
A randomized trial of nicotine enemas for active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2005 (3) [Medline]
-
Transdermal nicotine as maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 1995 (332) [Medline]
Abstract
Les effets du tabagisme sur les maladies inflammatoires intestinales sont peu connus. Pourtant, cette problématique peut se rencontrer facilement en ambulatoire. Les fumeurs ont un risque doublé de développer une maladie de Crohn qui est chez eux plus active. Ce surrisque diminue significativement déjà après une année de sevrage. On trouve un effet opposé dans la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH), où le tabagisme joue un rôle protecteur sur le développement et l’activité de la maladie. L’arrêt du tabac provoque une augmentation transitoire du risque de développer une RCUH. La poursuite du tabagisme ne se justifie cependant pas chez ces patients au vu des risques d’atteintes extradigestives à long terme. Il est donc important de conseiller à tous les fumeurs atteints de maladies inflammatoires intestinales d’arrêter de fumer.
